四張海濱夕照，哪個是地球？

本文與 TRPMA 台灣研發型生技新藥發展協會合作，泛科學企劃執行

如果把癌細胞比喻成身體裡的頭號通緝犯，那誰來負責逮捕？

許多人第一時間想到的，可能是化療、放療這些外來的「賞金獵人」。但其實，我們體內早就駐紮著一支最強的警察部隊「免疫系統」。

既然「免疫系統」的警力這麼堅強，為什麼癌症還是屢屢得逞？關鍵就在於：癌細胞是偽裝高手。有的會偽造「良民證」，騙過免疫系統的菁英部隊；更厲害的，甚至能直接掛上「免查通行證」，讓負責巡邏的免疫細胞直接視而不見，大搖大擺地溜過。

過去，免疫檢查點抑制劑的問世，為癌症治療帶來突破性的進展，成功撕下癌細胞的偽裝，也讓不少患者重燃希望。不過，目前在某些癌症中，反應率仍只有兩到三成，顯示這條路還有優化的空間。

今天，我們要來聊的，就是科學家如何另闢蹊徑，找出那些連「通緝令」都發不出去的癌細胞。這個全新的免疫策略，會是破解癌症偽裝的新關鍵嗎？

免疫療法登場：從殺敵一千到精準出擊

在回答問題之前，我們先從人類對抗癌症的「治療演變」說起。

最早的「傳統化療」，就像威力強大的「七傷拳」，殺傷力高，但不分敵我，往往是殺敵一千、自損八百，副作用極大。接著出現的「標靶藥物」，則像能精準出招的「一陽指」，能直接點中癌細胞的「穴位」，大幅減少對健康細胞的傷害，副作用也小多了。但麻煩的是，癌細胞很會突變，用藥一段時間就容易產生抗藥性，這套點穴功夫也就漸漸失靈。

直到這個世紀，人類才終於領悟到：最強的武功，是驅動體內的「原力」，也就是「重新喚醒免疫系統」來對付癌症。這場關鍵轉折，也開啟了「癌症免疫療法」的新時代。

你可能不知道，就算在健康狀態下，平均每天還是會產生數千個癌細胞。而我們之所以安然無恙，全靠體內那套日夜巡邏的「免疫監測 (immunosurveillance)」機制，看到癌細胞就立刻清除。但，癌細胞之所以難纏，就在於它會發展出各種「免疫逃脫」策略。

免疫系統中，有一批受過嚴格訓練的菁英，叫做「T細胞」，他們是執行最終擊殺任務的霹靂小組。狡猾的癌細胞為了躲過追殺，會在自己身上掛出一張「偽良民證」，這個偽裝的學名，「程序性細胞死亡蛋白配體-1 (programmed death-ligand 1, PD-L1) 」，縮寫PD-L1。

當T細胞來盤查時，T細胞身上帶有一個具備煞車功能的「讀卡機」，叫做「程序性細胞死亡蛋白受體-1 (programmed cell death protein 1, PD-1) 」，簡稱 PD-1。當癌細胞的 PD-L1 跟 T細胞的 PD-1 對上時，就等於是在說：「嘿，自己人啦！別查我」，也就是腫瘤癌細胞會表現很多可抑制免疫 T 細胞活性的分子，這些分子能通過免疫 T 細胞的檢查哨，等於是通知免疫系統無需攻擊的訊號，因此 T 細胞就真的會被唬住，轉身離開且放棄攻擊。

這種免疫系統控制的樞紐機制就稱為「免疫檢查點 （immune checkpoints）」。而我們熟知的「免疫檢查點抑制劑」，作用就像是把那張「偽良民證」直接撕掉的藥物。良民證一失效，T細胞就能識破騙局、發現這是大壞蛋，重新發動攻擊！

目前免疫療法已成為晚期癌症患者心目中最後一根救命稻草，理由是他們的體能可能無法負荷化療帶來的副作用；標靶藥物雖然有效，不過在用藥一段期間後，終究會出現抗藥性；而「免疫檢查點抑制劑」卻有機會讓癌症獲得長期的控制。

由於免疫檢查點抑制劑是借著免疫系統的刀來殺死腫瘤，所以有著毒性較低並且治療耐受性較佳的優勢。對免疫檢查點抑制劑有治療反應的患者，也能獲得比起化療更長的存活期，以及較好的生活品質。

不過，儘管免疫檢查點抑制劑改寫了治癌戰局，這些年下來，卻仍有些問題。

CD47來救？揭開癌細胞的「免死金牌」機制

「免疫檢查點抑制劑」雖然帶來治療突破，但還是有不少挑戰。

首先，是藥費昂貴。 雖然在台灣，健保於 2019 年後已有條件給付，但對多數人仍是沉重負擔。 第二，也是最關鍵的，單獨使用時，它的治療反應率並不高。在許多情況下，大約只有 2成到3成的患者有效。

換句話說，仍有七到八成的患者可能看不到預期的效果，而且治療反應又比較慢，必須等 2 至 3 個月才能看出端倪。對患者來說，這種「沒把握、又得等」的療程，心理壓力自然不小。

為什麼會這樣？很簡單，因為這個方法的前提是，癌細胞得用「偽良民證」這一招才有效。但如果癌細胞根本不屑玩這一套呢？

想像一下，整套免疫系統抓壞人的流程，其實是這樣運作的：當癌細胞自然死亡，或被初步攻擊後，會留下些許「屍塊渣渣」——也就是抗原。這時，體內負責巡邏兼清理的「巨噬細胞」就會出動，把這些渣渣撿起來、分析特徵。比方說，它發現犯人都戴著一頂「大草帽」。

接著，巨噬細胞會把這個特徵，發布成「通緝令」，交給其他免疫細胞，並進一步訓練剛剛提到的菁英霹靂小組─T細胞。T細胞學會辨認「大草帽」，就能出發去精準獵殺所有戴著草帽的癌細胞。

而PD-1/PD-L1 的偽裝術，是發生在最後一步：T 細胞正準備動手時，癌細胞突然高喊：「我是好人啊！」，來騙過 T 細胞。

但問題若出在第一步呢？如果第一關，巡邏的警察「巨噬細胞」就完全沒有察覺這些屍塊有問題，根本沒發通緝令呢？

這正是更高竿的癌細胞採用的策略：它們在細胞表面大量表現一種叫做「 CD47 」的蛋白質。這個 CD47 分子，就像一張寫著「自己人，別吃我！」的免死金牌，它會跟巨噬細胞上的接收器─訊號調節蛋白α (Signal regulatory protein α，SIRPα) 結合。當巨噬細胞一看到這訊號，大腦就會自動判斷：「喔，這是正常細胞，跳過。」

結果會怎樣？巨噬細胞從頭到尾毫無動作，癌細胞就大搖大擺地走過警察面前，連罪犯「戴草帽」的通緝令都沒被發布，T 細胞自然也就毫無頭緒要出動！

這就是為什麼只阻斷 PD-L1 的藥物反應率有限。因為在許多案例中，癌細胞連進到「被追殺」的階段都沒有！

為了解決這個問題，科學家把目標轉向了這面「免死金牌」，開始開發能阻斷 CD47 的生物藥。但開發 CD47 藥物的這條路，可說是一波三折。

不只精準殺敵，更不能誤傷友軍

研發抗癌新藥，就像打造一把神兵利器，太強、太弱都不行！

第一代 CD47 藥物，就是威力太強的例子。第一代藥物是強效的「單株抗體」，你可以想像是超強力膠帶，直接把癌細胞表面的「免死金牌」CD47 封死。同時，這個膠帶尾端還有一段蛋白質IgG-Fc，這段蛋白質可以和免疫細胞上的Fc受體結合。就像插上一面「快來吃我」的小旗子，吸引巨噬細胞前來吞噬。

問題來了！CD47 不只存在於癌細胞，全身上下的正常細胞，尤其是紅血球，也有 CD47 作為自我保護的訊號。結果，第一代藥物這種「見 CD47 就封」的策略，完全不分敵我，導致巨噬細胞連紅血球也一起攻擊，造成嚴重的貧血問題。

這問題影響可不小，導致一些備受矚目的藥物，例如美國製藥公司吉立亞醫藥（Gilead）的明星藥物 magrolimab，在2024年2月宣布停止開發。它原本是預期用來治療急性骨髓性白血病（AML）的單株抗體藥物。

太猛不行，那第二代藥物就改弱一點。科學家不再用強效抗體，而是改用「融合蛋白」，也就是巨噬細胞身上接收器 SIRPα 的一部分。它一樣會去佔住 CD47 的位置，但結合力比較弱，特別是跟紅血球的 CD47 結合力，只有 1% 左右，安全性明顯提升。

像是輝瑞在 2021 年就砸下 22.6 億美元，收購生技公司 Trillium Therapeutics 來開發這類藥物。Trillium 使用的是名為 TTI-621 和 TTI-622 的兩種融合蛋白，可以阻斷 CD47 的反應位置。但在輝瑞2025年4月29號公布最新的研發進度報告上，TTI-621 已經悄悄消失。已經進到二期研究的TTI-622，則是在6月29號，研究狀態被改為「已終止」。原因是「無法招募到計畫數量的受試者」。

但第二代也有個弱點：為了安全，它對癌細胞 CD47 的結合力，也跟著變弱了，導致藥效不如預期。

於是，第三代藥物的目標誕生了：能不能打造一個只對癌細胞有超強結合力，但對紅血球幾乎沒反應的「完美武器」？

為了找出這種神兵利器，科學家們搬出了超炫的篩選工具：噬菌體（Phage），一種專門感染細菌的病毒。別緊張，不是要把病毒打進體內！而是把它當成一個龐大的「鑰匙資料庫」。

科學家可以透過基因改造，再加上AI的協助，就可以快速製造出數億、數十億種表面蛋白質結構都略有不同的噬菌體模型。然後，就開始配對流程：

1. 先把這些長像各異的「鑰匙」全部拿去試開「紅血球」這把鎖，能打開的通通淘汰！
   
2. 剩下的再去試開「癌細胞」的鎖，從中挑出結合最強、最精準的那一把「神鑰」！

接著，就是把這把「神鑰」的結構複製下來，大量生產。可能會從噬菌體上切下來，或是定序入選噬菌體的基因，找出最佳序列。再將這段序列，放入其他表達載體中，例如細菌或是哺乳動物細胞中來生產蛋白質。最後再接上一段能號召免疫系統來攻擊的「標籤蛋白 IgG-Fc」，就大功告成了！

目前這領域的領頭羊之一，是美國的 ALX Oncology，他們的產品 Evorpacept 已完成二期臨床試驗。但他們的標籤蛋白使用的是 IgG1，對巨噬細胞的吸引力較弱，需要搭配其他藥物聯合使用。

而另一個值得關注的，是總部在台北的漢康生技。他們利用噬菌體平台，從上億個可能性中，篩選出了理想的融合蛋白 HCB101。同時，他們選擇的標籤蛋白 IgG4，是巨噬細胞比較「感興趣」的類型，理論上能更有效地觸發吞噬作用。在臨床一期試驗中，就展現了單獨用藥也能讓腫瘤顯著縮小的效果以及高劑量對腫瘤產生腫瘤顯著部分縮小效果。因為它結合了前幾代藥物的優點，有人稱之為「第 3.5 代」藥物。

除此之外，還有漢康生技的FBDB平台技術，這項技術可以將多個融合蛋白「串」在一起。例如，把能攻擊 CD47、PD-L1、甚至能調整腫瘤微環境、活化巨噬細胞與T細胞的融合蛋白接在一起。讓這些武器達成 1+1+1 遠大於 3 的超倍攻擊效果，多管齊下攻擊腫瘤細胞。

結語

從撕掉「偽良民證」的 PD-L1 抑制劑，到破解「免死金牌」的 CD47 藥物，再到利用 AI 和噬菌體平台，設計出越來越精準的千里追魂香。 

對我們來說，最棒的好消息，莫過於這些免疫療法，從沒有停下改進的腳步。科學家們正一步步克服反應率不足、副作用等等的缺點。這些努力，都為癌症的「長期控制」甚至「治癒」，帶來了更多的希望。

美國航太總署（NASA）噴射推進實驗室（JPL）天文學家Lewis Roberts等人發現第2顆位在四合星系統內的系外行星。其實以前就已知這顆行星的存在，只是當時認為它是在一個三合星系統中，直到最近才確認這個系統中其實有4顆恆星。這項發現將有助於天文學家瞭解多重恆星系統會如何影響行星的發展和它未來的命運。

我們太陽系中只有太陽一顆恆星，行星們都只繞太陽公轉。但目前已知有些行星環繞的母恆星不只一顆，Roberts等人利用裝置Robo-AO和自適應光學系統（adaptive optics system）的帕洛瑪天文台（Palomar Observatory）進行觀測，每晚可監測數百顆恆星以便能探查它們是否有伴星。結果發現了一個位在四合星系統白羊座30（30 Ari）中的系外行星，及另一個在三合星系統HD 2638中的行星。之後再利用帕洛瑪天文台中解析度更高的PALM-3000儀器予以確認。

編號為KIC 4862625的行星是第一個在四合星系統中發現的系外行星，它是公民科學家於2013年時利用NASA釋出的克卜勒任務（Kepler mission）資料庫發現的。相隔這麼久，才又再度發現一個四合星系統中的系外行星，以目前系外行星發現速率而言，這樣的狀況顯示四合星系統的系外行星數量相當稀少，至少，比之前認為的還要少，反倒是環繞遠距雙星的系外行星數量比原本設想的還多，畢竟銀河系中雙星系統是相當普遍的。天文學家估計約有4％的類太陽恆星位在四合星系統中，比以前的估計數量還高一些，主要是因為觀測技術穩定改善的結果。

白羊30四合星系統，距離地球約136光年，位在白羊座方向。這個系統中發現的行星是顆氣體巨行星，質量約為木星的10倍，繞其母恆星白羊30B公轉一周約為335天，比地球繞太陽一圈稍短一些。Roberts等人新發現白羊30B附近有個很近的伴星，只有23AU遠，不過行星本身並沒有環繞這顆伴星公轉。而這對近距雙星和另一對近距雙星白羊30A又互相環繞公轉，兩組雙星相距約1670AU，所以整個白羊30是個4合星系統。（註：AU為astronomical unit的縮寫，1AU相當於1億5000萬公里，為地球到太陽的平均距離。）

如果可以站在這顆行星表面看天空，那麼看到的景象，應該是一顆小型的太陽，加上兩顆非常明亮、即使在白天也能看到的星星。而若利用夠大望遠鏡觀察其中一顆恆星，將發現這是一對會互相環繞的雙星。Roberts等人認為在這樣系統中的這顆行星，或任何可能環繞這顆行星公轉的衛星，都不太可能適合生命生存。

銀河系內有單星、雙星、三合星、四合星等各種不同的恆星系統，行星在不同的恆星系統中發展時，會受到不同的影響。觀測證據顯示伴星會影響行星的軌道，甚至讓某些行星可以長得更大更重，例如：熱木星（hot Jupiter），即那些木星等級質量且非常靠近母恆星的氣體巨行星，可能會受到伴星的重力擾動而被推得離母恆星更近一些。

而在HD 2638三合星系統中發現的行星，也是顆熱木星，距離母恆星非常近，公轉一周僅需3天左右。科學家已經知道這顆作為主星的母恆星和另一顆恆星間有重力束縛，兩者相距約0.7光年，相當於44000AU，以雙星觀點而言，這兩者的距離算是有點遠的。但近期觀測發現這個系統中還有第3顆恆星，離擁有行星的這顆主星只有28AU，約比太陽至海王星軌道小一些，近得足以影響這顆熱木星的軌道與未來的發展。

好玩的是，白羊30新發現的第4顆恆星和主星行星的距離，比HD 2638的第3顆恆星與主星行星的距離還近，但白羊30系統卻未見這第4顆恆星對主星行星的軌道有任何影響。這些天文學家無法解釋為何會出現這迥異的結局，只好期待未來持續的深度能讓他們解惑，進一步瞭解恆星的精確軌道，以及整個恆星系統複雜的動力狀態。

資料來源：

1. Planet ‘Reared’ by Four Parent Stars. [NASA, March 4, 2015 ]

本文轉載自網路天文館。

我們的太陽系中，分佈著大小不等、以幾近圓形軌道繞太陽公轉的行星，不過根據由波昂大學（University of Bonn）Pavel Kroupa領軍的德英天文學家的最新研究：在這個宇宙間，我們太陽系的狀況可能是非常特殊的，因為一般行星系統在形成過程中，若受到鄰近的物質團塊衝撞，很可能就會讓行星的軌道傾角變得很大，或是質量較小、甚至剛好位在適居區中的行星，會因此被踢出這個行星系統外，使得原本可能在此發展生命的機會就此滅失。

包括地球在內的太陽系行星，都以正轉方向繞太陽公轉—即公轉方向與太陽自轉方向相同，絕大部分公轉軌道幾乎接近圓形，且公轉面幾乎都在黃道面附近、離太陽赤道面不太遠。但其他恆星周圍的行星系統顯得與太陽系相當不同，有些系統中的行星公轉方向是逆轉，有些則遠離母恆星的赤道面。面對差異性如此之大的情況，Kroupa等人認為，他們已找出一個合理的解釋。

太陽系各行星的公轉形狀和方向，完全是太陽系在約46億多年前，從一大片氣體與塵埃組成的星雲，受到重力影響而逐漸向內收縮，形成一個轉動的扁盤的結果；在這個被稱為「原行星盤（protoplanetary disk）」的扁盤中，比較密集的物質逐漸積聚而形成行星。如果行星形成過程沒那麼平順，就可能形成比較奇怪的軌道形狀。Kroupa等人經研究後指出：若原行星盤隨母星運動，恰好衝進另一團星雲物質中，很可能會奪取這團雲氣中約30倍木星質量的氣體與塵埃物質；這多出來的物質加入原行星盤後，將使得盤面傾斜，最終就使得行星的軌道傾角變得很大。科學家認為：絕大多數的行星系統可能為星團中的恆星所擁有，這裡的恆星們距離相當近，所以這類衝撞事件應當相當頻繁。

研究小組成員之一的波昂大學Ingo Thies利用電腦模擬進行測試，發現原行星盤加入多出的物質後，不僅可能傾斜，甚至可能翻轉，讓原行星盤轉動方向相反，變成所謂的「逆轉」型態。在此同時，與另一星雲衝撞的結果也會造成原行星盤較內側的區域被擠壓，可能加速行星的形成過程。

在這些環境中，任何形成的行星軌道將變得高度傾斜或甚至成為逆向軌道。某些特殊案例中，行星軌道甚至相對於彼此都是傾斜的，整個行星系統相當不穩定，質量比較小的行星因而被一個個彈出系統外，只剩下少數質量較大的熱木星死守這個行星系統且軌道遷移至非常靠近母星的地方。

在沒那麼極端的案例中，原行星盤只從另一團星雲中搶到一點氣體和塵埃，盤面傾角改變不大。這可能是我們太陽系發生的狀況，平均軌道面相對於太陽赤道面只有傾斜7度而已。Thies相信：太陽和它的行星們應該是處在一個比較有秩序的系統環境中。如同絕大部分恆星一樣，太陽應該是在某個星團中形成，所以極可能經歷過和其他雲塊衝撞的過程。但好險，此番衝撞事件很溫和，因此太陽系盤面受到的影響不大。若非如此，太陽周圍的行星系統將非常不穩定，地球可能被彈出太陽系外，那我們這些地球上的生物可能就都不存在了。

如果Kroupa等人的論點正確，那麼我們太陽系之所以成為現今地球處在個穩定軌道、大型行星處在離太陽比較遠的地方的問題就有解了。這些研究成果甚至可以幫助科學家縮減尋找宇宙他處的生命的區域範圍。

資料來源：Interstellar crashes could throw out habitable planets [18 August 2011]

引用自臺北天文館之網路天文館網站

子曰「三人行必有我師」，「三」是代表「多數」的魔力數字。今天我們的太陽系中，只有一個適合人類居住的星球，古早以前，火星曾一度有水，如此說來，以適合人類居住的星球來講，也可把火星算在內．但即使這樣，太陽系裡的適居星球還是只有兩個。以已知情形來說，恆星要是擁有超過一個以上符合適居條件的行星，那算是非常罕見，較著名的有 Gliese 581，Kepler 62，動動兩根指頭就數完了。因此，能夠發現哪顆恆星擁有三個適居行星的話，那真是像中樂透一樣，很值得開心。因此本篇天文新聞的焦點就要報導一個 Göttingen 大學 Guillem Anglada 等人取得的最新結果 — 他們真找到了一個！

Gliese 667C 是這顆恆星的代號，接下來我們以編號來稱呼它。它距離地球僅 22 光年，相當近。據研究團隊最新的發現，Gliese 667C 恆星可能有至少六個以上的行星，且其中三個位在適居區，同時這三個位在適居區的星球，質量都並沒有比地球大太多，換句話說，環境條件和地球類似。Gliese 667C 一夕走紅，它所隸屬的整個恆星系統也成為人類科學家探索外星生命有沒有可能存在的重量級標的。

目前為止，偵測到的 898 顆「系外行星」（根據 EXOPLANET，直至2013/7/2，確認系外行星數量為 723 顆），有 100 顆位於母恆星附近「不遠不近、不冷不熱」的位置。你或許發現天文學家一向很注意強調某某系外行星有著在溫度範圍上「不多不少剛剛好」的特色，因為人類要找到和地球的條件一樣適合自己居住的星球，其實是非常挑剔的。

（譯註：多挑剔呢？就像20世紀的英國童話故事「歌蒂樂與三隻小熊」的歌蒂樂（Godilock）一樣，有一天闖入了森林裡一棟三隻小熊在住的房子，她先把爹地熊、媽咪熊和小小熊的燕麥粥一一吃光，後又一一評價說，「這碗太軟、那碗太硬，只有這碗剛剛好」，接著試坐三隻小熊個別專屬的三把椅子，照樣繼續發議論說：「這個太大、那個太小，只有這個剛剛好」，還把椅子給坐壞了，結果被三隻小熊趕出森林，再也不受歡迎。Goldilock Zone 因此在英語中，變成適居區的另外一個暱稱。）

溫度剛剛好，首先，意味著該行星距離母恆星不能太遠或太近；其次，溫度剛剛好，水才會以液體的形態存在。不過，即使適居區的條件符合了，地球人對質量大小，也還是很有意見！譬如：質量要是像木星的話，那就太大，並且星球表面不是固態，也不可能乘載液態的水，不合格。這麼一來，大小剛好像地球的岩質行星，數量屈指可數。

Habitable Exoplanets Laboratory 是評估系外行星適居條件如何的一個由天文學者組成的組織，在他們所公布的「適居系外行星表」中，列出的是最熱門的適居星球的排行榜，目前一共 12 個獲選。此外，再說到 Gliese 667C，它還因擁有眾多行星而著稱，是目前行星數量達 6 個以上的恆星系統之一。像這樣行星數量破 6 的恆星系統，目前一共只找到四個，另外三個是：Kepler-11、HD 10180、HD 40307。（Lauren譯）

相關資料：

• ESO天文台所發布的新聞稿：Three Planets in Habitable Zone of Nearby Star (Spanish Version)
• 正式論文：A dynamically-packed planetary system around GJ 667C with three super-Earths in its habitable zone
• 適居系外行星目錄：Habitable Exoplanets Catalog

資料來源：

• A Nearby Star with Three Potentially Habitable Worlds, 2013.07.01, Seline Hu

本文原刊載於中研院天文網，轉載於網路天文館