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中國科學家發現,什麼基因讓你容易滿臉痘痘

果殼網_96
・2014/02/24 ・1505字 ・閱讀時間約 3 分鐘 ・SR值 556 ・八年級

作者:Calo 

痤瘡是無論男女都深惡痛絕的皮膚疾病。由於這種病在青少年人群的發病率可高達90%以上,因而又被形象化地稱為青春痘。偶爾在臉上發現一顆小痘痘也許已讓你苦惱不已,更別說會形成囊腫乃至留下疤痕的重型痤瘡了。日前,中國科學家發現漢族人群中重型痤瘡的發生與2個易感基因的變異相互關聯。研究結果發表在《自然-通訊》上。

痤瘡是最常見的損容性皮膚病之一,重症痤瘡更令患者深受困擾。為了深入了解重型痤瘡的發病機轉,昆明醫科大學第一附屬醫院何黎主任、中國科學院張亞平教授的科研團隊對兩個獨立的中國漢族人群進行了全基因組關聯分析(GWAS),發現DDB2SELL兩個基因上的單核苷酸多態性(SNP)可能增加患重型痤瘡的風險。

SNP是指由單個核苷酸的改變而引起的DNA序列變化。這些變化可能導致不同人群在特定疾病上呈現出易感性差異。「GWAS研究可將患者全基因組範圍內檢測出的SNPs位點與對照組進行比較,找出所有的變異等位基因頻率。」何黎告訴果殼網,現階段孤立而零散的候選基因研究方法不能適應探究多基因疾病致病機制的需求,和GWAS研究可以避免舊有方法的弊端。

研究者最初對1,056位患有重型痤瘡的患者和1,056位對照受試者進行了GWAS初篩研究,隨後又對另外1,860位重型痤瘡漢族患者及3,660位對照受試者進行了一次獨立的驗證分析。「受試者主要來自以雲南、四川、湖南、湖北、安徽為代表的中國南方地區,及部分以內蒙古、陝西、山東為代表的中國北方地區。」何黎告訴果殼網:「志願者為散發病例,樣本間均沒有親緣關係。」與病例組性別、籍貫相匹配且無痤瘡病史的健康人群則被選為對照組。

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GWAS初篩分析結果。圖片來源:Li He, et al. (2014) Nature Communications.

針對初篩中差異顯著的位點及部分候選基因位點共計101個SNP分析,並將結果與初篩結果合併比較後,發現有3個SNP位點與重型痤瘡密切相關。分別位於基因座11p11.2和1q24.2,並發現其所在基因座中的2個基因DDB2和SELL可能是中國漢族重型痤瘡新的易感基因。何黎指出,與重型痤瘡相關的3種SNP類型在漢族人群中的分佈不存在顯著的性別差異。

這兩個易感基因分別與雄激素代謝、炎症過程和疤痕形成有關:DDB2基因的表達產物是一種DNA結合蛋白(DNA損傷特異結合蛋白2),能夠介導組蛋白H3、H4的泛素化(Ubiquitination),促使蛋白降解——而「H4在人皮脂腺細胞中是抗微生物反應的主要成分之一。」而皮脂腺中的痤瘡丙酸桿菌正是​青春痘的罪魁禍首。何黎告訴果殼網:「DDB2還是一個新發現的與雄激素受體有相互作用的蛋白,可能與雄激素受體的泛素化相關,從而導致雄激素受體蛋白的降解。」SELL基因則編碼L-選擇素(L-selectin),在皮膚炎症中起到重要介導作用。「選擇素蛋白在炎症和傷口癒合過程中發揮重要作用。」何黎指出:SELL基因序列的變化可能影響與重型痤瘡相關的炎症過程及疤痕形成。

這項研究率先以GWAS策略對中國漢族人群重型痤瘡開展了大樣本的易感基因研究,發現了2個新的易感基因,「這開創了中國皮膚學痤瘡研究領域的先河,標誌著中國皮膚學在痤瘡研究領域躋身國際學術前沿。」但何黎表示,他們團隊還將毫不懈怠地繼續開展重型痤瘡易感基因的功能研究。「系統深入開展中國漢族人群重型痤瘡易感基因SELLDDB2在患者和對照中的表達水平及其蛋白在疾病發生機制中的功能研究。」何黎透露。

根據這項研究結果,醫務人員在治療重型痤瘡時,需要平衡患者的雄激素濃度、保持皮膚水油平衡並進行抗炎治療。何黎表示,這兩個易感基因的發現,不但為重型痤瘡的早期診斷、早期干預供了理論依據,也為相關藥物及醫用護膚品的研發提供了目標。

 

消息來源:Nature
參考文獻:Li He, et al. Two new susceptibility loci 1q24.2 and 11p11.2 confer risk to severe acne. (2014)  Nature Communications.

轉載自果殼網

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果殼網_96
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隱翅蟲的毒液生化武器,演化上如何組裝而成?

寒波_96
・2022/01/17 ・3910字 ・閱讀時間約 8 分鐘

隱翅蟲是一群小型甲蟲的總稱;牠們以毒聞名,卻不見得都具有毒性。有些隱翅蟲會生產毒液儲存在身體裡,需要時噴射攻擊。毒液不只是嚇唬人的工具,像是跟螞蟻搶地盤這類場合,生化武器能發揮實在的優勢。

本文沒有真實隱翅蟲的圖像,閱讀時不用擔心。

隱翅蟲毒液的用途之一:攻擊螞蟻。圖/參考資料 1

隱翅蟲的毒液包含毒素和溶劑兩部分,有意思的是,兩者是獨立生產;溶劑本身沒有毒,毒素單獨存在也沒多少毒性。兩者極為依賴彼此,生產線卻是獨立運作,此一狀況是怎麼形成的?一項新研究投入大筆資源,便探討其演化過程。

「毒」加「液」才有毒液

這項研究探討的隱翅蟲叫作 Dalotia coriaria,為求簡化,本文之後稱之為「隱翅蟲」。它的毒素並非導致隱翅蟲皮膚炎的隱翅蟲素 (pederin) ,切莫混淆。

隱翅蟲的毒液發射器位於背上,體節的 A6、A7 之間,這兒有部分表皮細胞特化成儲存囊壁,並分泌脂肪酸衍生物作為溶劑。而毒素為配備苯環的化學物質 benzoquinone(苯醌),簡稱 BQ;另有一群細胞專門生產 BQ,再運送到儲存囊,和其中的脂肪酸衍生物混合後形成毒液。

生產毒素和溶劑的細胞,是兩類完全不一樣的細胞,各有不同的演化歷史。隱翅蟲的祖先,沒有毒素也沒有溶劑,兩者都可謂演化上的創新 (novelty) 。

一類細胞製毒,另一類細胞產液,兩者合作才有毒液。圖/參考資料 1

論文將生產溶劑的細胞稱為「溶劑細胞」;分析成分得知溶劑總共有 4 種,是碳數介於 10 到 12 的脂肪酸衍生物。合成脂肪酸,本來就是各種生物的必備技能,但是溶劑細胞製作的脂肪酸衍生物,原料並非一般常見的脂肪酸。

脂肪酸的合成,都是以 2 個碳的基礎材料開始,作為類似 PCR 中引子 (primer) 的角色,然後由 FAS(全名 fatty acid synthase)這類酵素一次加上 2 個碳,2、4、6、8 碳一直加上去。人類的 FAS 通常會製作長度為 16 碳的棕櫚酸,昆蟲則會造出 14、16、18 碳的最終產物。

隱翅蟲的溶劑細胞中,脂肪酸衍生物只有 10 到 12 個碳,比 FAS 一般的產物更短。奇妙的是,這兒的脂肪酸並非由 14 或 16 個碳縮短而來,而是溶劑細胞內 FAS 的最終產物直接就是 12 個碳。

隱翅蟲毒液的組成物,碳鏈長度介於 10 到 12 個碳,4 種脂肪酸加工而成的衍生物作為溶劑;3 種 BQ 作為毒素。圖/參考資料 1

改造脂肪酸合成線路,製作溶劑

要闡明其中奧妙,必需先稍微認識昆蟲的脂肪酸合成系統。昆蟲有一群特殊的脂肪酸衍生物,稱為「表皮碳氫化合物(cuticular hydrocarbon,簡稱 CHC)」,具有防止水分散失、費洛蒙等作用。

表皮碳氫化合物多半由 oenocyte 所製造(類似人類的肝細胞),在 FAS 酵素催化形成 14 到 18 個碳長的脂肪酸以後,繼續由延長酶 (elongase) 增加長度,去飽和酶 (desaturase) 加上雙鍵,最後經過兩道尾端的還原手續,分別由 FAR(全名 fatty acyl-CoA reductase)和 CYP4G(全名 cytochrome p450 family 4 subfamily G)兩類酵素執行,產生通常介於 20 到 40 個碳長的產物。

隱翅蟲溶劑細胞和 oenocyte 的脂肪酸生產線的比較,兩邊多數酵素種類是重複的,但是每一類酵素都有好幾個,兩邊各自使用的酵素不一樣。圖/參考資料 1

隱翅蟲和其他昆蟲一樣,oenocyte 細胞內有完整的表皮碳氫化合物生產線,每一步驟的酵素一應俱全。比對可知,溶劑細胞內也有一條脂肪酸衍生物的產線,顯然是由表皮碳氫化合物的生產線改版而成。

隱翅蟲至少有 4 個 FAS 基因,3 個負責製作一般的脂肪酸和表皮碳氫化合物,只有一個特定的 FAS 參與溶劑生產,專職在溶劑細胞中大量表現,製造 12 碳的脂肪酸,最後也由 FAR 和 CYP4G 收尾形成衍生物。值得一提,已知產物長度為 12 碳的 FAS 酵素相當罕見。

溶劑細胞和表皮碳氫化合物的生產線,兩者都有 FAS、FAR、CYP4G 三類酵素,但是在溶劑細胞作用的三種酵素,都不管其他細胞的脂肪酸合成。除此之外,有時候還有另一種酵素 α-esterase 的參與。依靠這些專門在溶劑細胞工作的酵素們,隱翅蟲能生成 4 種溶劑。

溶劑細胞內,4 種脂肪酸衍生物的合成過程。acetyl-CoA 作為引子,由 FAS 以 malonyl-CoA 為材料,一次加上 2 個碳,再分別經還原酶或 α-esterase 加工。圖/參考資料 1

演化上,隱翅蟲並沒有捨棄原本的脂肪酸生產線,整套都還存在;相對地,隱翅蟲在少數特定細胞新增一條產線,不影響原本的重要部門。這是隱翅蟲在遺傳和細胞層次的演化創新。

改造粒線體代謝線路,生產毒素

類似的狀況,也在毒素生產線觀察到。隱翅蟲的毒素,也是由原本有重要功能的古老生產線,調整再改版而成。

論文將生產毒素的細胞稱為「BQ 細胞」,這部分沒有溶劑細胞了解的那麼詳盡,不過經由碳的穩定同位素追蹤,還是得知毒素原料來自食物中的氨基酸:酪胺酸 (tyrosine) ,經過一系列加工後形成 BQ。

這條生產線上有個關鍵酵素叫作 laccase,它一般的功能是參與 Coenzyme Q10,也就是 ubiquinone 的合成。這是粒線體有氧代謝中的重要成分,對生存不可或缺。和其他甲蟲相比,隱翅蟲多出一個 laccase 酵素,專門在 BQ 細胞表現,將 HQ (hydroquinone) 催化成 BQ 作為毒素。

由此看來,隱翅蟲祖先演化出溶劑和毒素的道理是一樣的。

溶劑方面,以舊的表皮碳氫化合物生產線為基底,改用多個新酵素基因,形成新的生產線。毒素方面,源自古老的粒線體代謝線路,同樣加入新的酵素基因,改版後變成毒素產線。兩者各自皆為遺傳與細胞層次的新玩意,合在一起則衍生出功能上的演化創新。

由粒線體代謝線路改版而成的 BQ 毒素生產線,有一個專職生產毒素的 laccase(Dmd)酵素參與。圖/參考資料 1

組合新功能,一步一步累積有利變異

這項研究有許多潛在的討論方向,有興趣的讀者可以自行鑽研。像是生物學研究者能估計所有實驗耗資多少,感受自己的微渺(例如為了分辨不同細胞的作用,論文使用大量昂貴的「單細胞轉錄組 single cell transcriptome」進行分析)。這邊只提兩點。

第一點有趣的問題是:隱翅蟲的溶劑和毒素要同時存在才有效果,可是演化上是哪個先出現呢?論文推測是溶劑細胞先出現。

假如只有 BQ 這類毒素存在,殺傷效果非常差(論文用果蠅幼蟲做實驗),但是溶劑細胞的產物,即使不作為 BQ 的溶劑,脂肪酸衍生物也可以有其他用途,像是潤滑油之類的,或是扮演別種物質的溶劑。

想來新的脂肪酸生產線比較可能先出現,扮演某些不是太重要的角色,接著再加入 BQ;毒素加上溶劑,兩者合體產生新的強大功能,脂肪酸生產線又由於獲得新功能而調整優化,最終形成現在的樣貌。

替隱翅蟲帶來優勢的毒液,由兩個原本獨立的部門組合而成。圖/參考資料 1

第二點有趣的是,這回發現產物為 12 碳的 FAS 酵素。乍看沒什麼,影響卻很關鍵。

FAS 這類酵素的差異,在於催化生成的脂肪酸最終產物有幾個碳(或是說,可以加到幾個碳那麼長);已知幾乎皆為 14、16、18 個碳,隱翅蟲的溶劑細胞表現的 FAS 卻是 12 個碳。好像只差一點,然而實際測試發現,脂肪酸衍生物超過 13 個碳,作為 BQ 溶劑的效果便會差一大截。

也就是說,隱翅蟲倘若沒有脂肪酸產物僅 12 碳長的 FAS,儘管仍然可以生成溶劑,毒性將弱化不少。由此推想,隱翅蟲如今威力強大的毒液,並非透過少數變化一次到位,而是逐漸累積有利變異的結果。

想得更遠一點,由兩種細胞合作衍生而成的毒液,可以視為由多種細胞合夥,複雜器官的最簡單版本。原本不相關的各式細胞們,持續累積一個一個微小的改變,也有機會組合發展成複雜的組織或器官。

延伸閱讀

參考資料

  1. Evolutionary assembly of cooperating cell types in an animal chemical defense system.
  2. A beetle chemical defense gland offers clues about how complex organs evolve

本文亦刊載於作者部落格《盲眼的尼安德塔石匠》暨其 facebook 同名專頁

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寒波_96
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生命科學碩士、文學與電影愛好者、戳樂黨員,主要興趣為演化,希望把好東西介紹給大家。部落格《盲眼的尼安德塔石器匠》、同名粉絲團《盲眼的尼安德塔石器匠》。