能做好提琴的就是好木頭

本文與 TRPMA 台灣研發型生技新藥發展協會合作，泛科學企劃執行

如果把癌細胞比喻成身體裡的頭號通緝犯，那誰來負責逮捕？

許多人第一時間想到的，可能是化療、放療這些外來的「賞金獵人」。但其實，我們體內早就駐紮著一支最強的警察部隊「免疫系統」。

既然「免疫系統」的警力這麼堅強，為什麼癌症還是屢屢得逞？關鍵就在於：癌細胞是偽裝高手。有的會偽造「良民證」，騙過免疫系統的菁英部隊；更厲害的，甚至能直接掛上「免查通行證」，讓負責巡邏的免疫細胞直接視而不見，大搖大擺地溜過。

過去，免疫檢查點抑制劑的問世，為癌症治療帶來突破性的進展，成功撕下癌細胞的偽裝，也讓不少患者重燃希望。不過，目前在某些癌症中，反應率仍只有兩到三成，顯示這條路還有優化的空間。

今天，我們要來聊的，就是科學家如何另闢蹊徑，找出那些連「通緝令」都發不出去的癌細胞。這個全新的免疫策略，會是破解癌症偽裝的新關鍵嗎？

免疫療法登場：從殺敵一千到精準出擊

在回答問題之前，我們先從人類對抗癌症的「治療演變」說起。

最早的「傳統化療」，就像威力強大的「七傷拳」，殺傷力高，但不分敵我，往往是殺敵一千、自損八百，副作用極大。接著出現的「標靶藥物」，則像能精準出招的「一陽指」，能直接點中癌細胞的「穴位」，大幅減少對健康細胞的傷害，副作用也小多了。但麻煩的是，癌細胞很會突變，用藥一段時間就容易產生抗藥性，這套點穴功夫也就漸漸失靈。

直到這個世紀，人類才終於領悟到：最強的武功，是驅動體內的「原力」，也就是「重新喚醒免疫系統」來對付癌症。這場關鍵轉折，也開啟了「癌症免疫療法」的新時代。

你可能不知道，就算在健康狀態下，平均每天還是會產生數千個癌細胞。而我們之所以安然無恙，全靠體內那套日夜巡邏的「免疫監測 (immunosurveillance)」機制，看到癌細胞就立刻清除。但，癌細胞之所以難纏，就在於它會發展出各種「免疫逃脫」策略。

免疫系統中，有一批受過嚴格訓練的菁英，叫做「T細胞」，他們是執行最終擊殺任務的霹靂小組。狡猾的癌細胞為了躲過追殺，會在自己身上掛出一張「偽良民證」，這個偽裝的學名，「程序性細胞死亡蛋白配體-1 (programmed death-ligand 1, PD-L1) 」，縮寫PD-L1。

當T細胞來盤查時，T細胞身上帶有一個具備煞車功能的「讀卡機」，叫做「程序性細胞死亡蛋白受體-1 (programmed cell death protein 1, PD-1) 」，簡稱 PD-1。當癌細胞的 PD-L1 跟 T細胞的 PD-1 對上時，就等於是在說：「嘿，自己人啦！別查我」，也就是腫瘤癌細胞會表現很多可抑制免疫 T 細胞活性的分子，這些分子能通過免疫 T 細胞的檢查哨，等於是通知免疫系統無需攻擊的訊號，因此 T 細胞就真的會被唬住，轉身離開且放棄攻擊。

這種免疫系統控制的樞紐機制就稱為「免疫檢查點 （immune checkpoints）」。而我們熟知的「免疫檢查點抑制劑」，作用就像是把那張「偽良民證」直接撕掉的藥物。良民證一失效，T細胞就能識破騙局、發現這是大壞蛋，重新發動攻擊！

目前免疫療法已成為晚期癌症患者心目中最後一根救命稻草，理由是他們的體能可能無法負荷化療帶來的副作用；標靶藥物雖然有效，不過在用藥一段期間後，終究會出現抗藥性；而「免疫檢查點抑制劑」卻有機會讓癌症獲得長期的控制。

由於免疫檢查點抑制劑是借著免疫系統的刀來殺死腫瘤，所以有著毒性較低並且治療耐受性較佳的優勢。對免疫檢查點抑制劑有治療反應的患者，也能獲得比起化療更長的存活期，以及較好的生活品質。

不過，儘管免疫檢查點抑制劑改寫了治癌戰局，這些年下來，卻仍有些問題。

CD47來救？揭開癌細胞的「免死金牌」機制

「免疫檢查點抑制劑」雖然帶來治療突破，但還是有不少挑戰。

首先，是藥費昂貴。 雖然在台灣，健保於 2019 年後已有條件給付，但對多數人仍是沉重負擔。 第二，也是最關鍵的，單獨使用時，它的治療反應率並不高。在許多情況下，大約只有 2成到3成的患者有效。

換句話說，仍有七到八成的患者可能看不到預期的效果，而且治療反應又比較慢，必須等 2 至 3 個月才能看出端倪。對患者來說，這種「沒把握、又得等」的療程，心理壓力自然不小。

為什麼會這樣？很簡單，因為這個方法的前提是，癌細胞得用「偽良民證」這一招才有效。但如果癌細胞根本不屑玩這一套呢？

想像一下，整套免疫系統抓壞人的流程，其實是這樣運作的：當癌細胞自然死亡，或被初步攻擊後，會留下些許「屍塊渣渣」——也就是抗原。這時，體內負責巡邏兼清理的「巨噬細胞」就會出動，把這些渣渣撿起來、分析特徵。比方說，它發現犯人都戴著一頂「大草帽」。

接著，巨噬細胞會把這個特徵，發布成「通緝令」，交給其他免疫細胞，並進一步訓練剛剛提到的菁英霹靂小組─T細胞。T細胞學會辨認「大草帽」，就能出發去精準獵殺所有戴著草帽的癌細胞。

而PD-1/PD-L1 的偽裝術，是發生在最後一步：T 細胞正準備動手時，癌細胞突然高喊：「我是好人啊！」，來騙過 T 細胞。

但問題若出在第一步呢？如果第一關，巡邏的警察「巨噬細胞」就完全沒有察覺這些屍塊有問題，根本沒發通緝令呢？

這正是更高竿的癌細胞採用的策略：它們在細胞表面大量表現一種叫做「 CD47 」的蛋白質。這個 CD47 分子，就像一張寫著「自己人，別吃我！」的免死金牌，它會跟巨噬細胞上的接收器─訊號調節蛋白α (Signal regulatory protein α，SIRPα) 結合。當巨噬細胞一看到這訊號，大腦就會自動判斷：「喔，這是正常細胞，跳過。」

結果會怎樣？巨噬細胞從頭到尾毫無動作，癌細胞就大搖大擺地走過警察面前，連罪犯「戴草帽」的通緝令都沒被發布，T 細胞自然也就毫無頭緒要出動！

這就是為什麼只阻斷 PD-L1 的藥物反應率有限。因為在許多案例中，癌細胞連進到「被追殺」的階段都沒有！

為了解決這個問題，科學家把目標轉向了這面「免死金牌」，開始開發能阻斷 CD47 的生物藥。但開發 CD47 藥物的這條路，可說是一波三折。

不只精準殺敵，更不能誤傷友軍

研發抗癌新藥，就像打造一把神兵利器，太強、太弱都不行！

第一代 CD47 藥物，就是威力太強的例子。第一代藥物是強效的「單株抗體」，你可以想像是超強力膠帶，直接把癌細胞表面的「免死金牌」CD47 封死。同時，這個膠帶尾端還有一段蛋白質IgG-Fc，這段蛋白質可以和免疫細胞上的Fc受體結合。就像插上一面「快來吃我」的小旗子，吸引巨噬細胞前來吞噬。

問題來了！CD47 不只存在於癌細胞，全身上下的正常細胞，尤其是紅血球，也有 CD47 作為自我保護的訊號。結果，第一代藥物這種「見 CD47 就封」的策略，完全不分敵我，導致巨噬細胞連紅血球也一起攻擊，造成嚴重的貧血問題。

這問題影響可不小，導致一些備受矚目的藥物，例如美國製藥公司吉立亞醫藥（Gilead）的明星藥物 magrolimab，在2024年2月宣布停止開發。它原本是預期用來治療急性骨髓性白血病（AML）的單株抗體藥物。

太猛不行，那第二代藥物就改弱一點。科學家不再用強效抗體，而是改用「融合蛋白」，也就是巨噬細胞身上接收器 SIRPα 的一部分。它一樣會去佔住 CD47 的位置，但結合力比較弱，特別是跟紅血球的 CD47 結合力，只有 1% 左右，安全性明顯提升。

像是輝瑞在 2021 年就砸下 22.6 億美元，收購生技公司 Trillium Therapeutics 來開發這類藥物。Trillium 使用的是名為 TTI-621 和 TTI-622 的兩種融合蛋白，可以阻斷 CD47 的反應位置。但在輝瑞2025年4月29號公布最新的研發進度報告上，TTI-621 已經悄悄消失。已經進到二期研究的TTI-622，則是在6月29號，研究狀態被改為「已終止」。原因是「無法招募到計畫數量的受試者」。

但第二代也有個弱點：為了安全，它對癌細胞 CD47 的結合力，也跟著變弱了，導致藥效不如預期。

於是，第三代藥物的目標誕生了：能不能打造一個只對癌細胞有超強結合力，但對紅血球幾乎沒反應的「完美武器」？

為了找出這種神兵利器，科學家們搬出了超炫的篩選工具：噬菌體（Phage），一種專門感染細菌的病毒。別緊張，不是要把病毒打進體內！而是把它當成一個龐大的「鑰匙資料庫」。

科學家可以透過基因改造，再加上AI的協助，就可以快速製造出數億、數十億種表面蛋白質結構都略有不同的噬菌體模型。然後，就開始配對流程：

1. 先把這些長像各異的「鑰匙」全部拿去試開「紅血球」這把鎖，能打開的通通淘汰！
   
2. 剩下的再去試開「癌細胞」的鎖，從中挑出結合最強、最精準的那一把「神鑰」！

接著，就是把這把「神鑰」的結構複製下來，大量生產。可能會從噬菌體上切下來，或是定序入選噬菌體的基因，找出最佳序列。再將這段序列，放入其他表達載體中，例如細菌或是哺乳動物細胞中來生產蛋白質。最後再接上一段能號召免疫系統來攻擊的「標籤蛋白 IgG-Fc」，就大功告成了！

目前這領域的領頭羊之一，是美國的 ALX Oncology，他們的產品 Evorpacept 已完成二期臨床試驗。但他們的標籤蛋白使用的是 IgG1，對巨噬細胞的吸引力較弱，需要搭配其他藥物聯合使用。

而另一個值得關注的，是總部在台北的漢康生技。他們利用噬菌體平台，從上億個可能性中，篩選出了理想的融合蛋白 HCB101。同時，他們選擇的標籤蛋白 IgG4，是巨噬細胞比較「感興趣」的類型，理論上能更有效地觸發吞噬作用。在臨床一期試驗中，就展現了單獨用藥也能讓腫瘤顯著縮小的效果以及高劑量對腫瘤產生腫瘤顯著部分縮小效果。因為它結合了前幾代藥物的優點，有人稱之為「第 3.5 代」藥物。

除此之外，還有漢康生技的FBDB平台技術，這項技術可以將多個融合蛋白「串」在一起。例如，把能攻擊 CD47、PD-L1、甚至能調整腫瘤微環境、活化巨噬細胞與T細胞的融合蛋白接在一起。讓這些武器達成 1+1+1 遠大於 3 的超倍攻擊效果，多管齊下攻擊腫瘤細胞。

結語

從撕掉「偽良民證」的 PD-L1 抑制劑，到破解「免死金牌」的 CD47 藥物，再到利用 AI 和噬菌體平台，設計出越來越精準的千里追魂香。 

對我們來說，最棒的好消息，莫過於這些免疫療法，從沒有停下改進的腳步。科學家們正一步步克服反應率不足、副作用等等的缺點。這些努力，都為癌症的「長期控制」甚至「治癒」，帶來了更多的希望。

• 文／Heidi

平時，在學校和補習班時，如果朋友從背後呼喊你的名字，你通常不需要回頭，就可以知道是誰的聲音；而在聆聽音樂時，即使各種樂器的聲音混雜在一起，還是可以聽出如鋼琴、吉他、爵士鼓等不同樂器的音色。可是，為什麼我們能分辨出不同的人聲和樂器呢？想知道答案，就得先認識基音和泛音！

首先，讓我們看一段動畫。在這段動畫裡，主角阿棋出生在醫生世家，卻想成為一位厲害的電吉他手。他不斷練習、上台表演，也邀請家人一同前來欣賞搖滾樂演出。可是，阿棋的二哥聽完表演後，卻只覺得電吉他很吵。

基音與泛音

不管是鋼琴、吉他、爵士鼓，還是人聲，只要振動頻率相同，就能發出相同的音高，比如中央 DO 的頻率是 261.6Hz，也就是說，只要聲音每秒來回振動 261.6 次，就能準確發出中央 DO 的音高。但仔細想想，如果音高都一樣，所有聲音聽起來不就都一樣嗎？

沒錯！所以當我們聽見一個音，其實是聽見了很多不同頻率疊加而成的聲音，只是我們的大腦習慣將這些聲音理解成一個音。換句話說，當我們聽見樂器發出 DO 的音高，其實是同時聽見了代表音高的 「基音」261.6Hz，還有代表音色的「泛音」，也就是頻率 261.6Hz 以外的聲音。

想進一步瞭解基音和泛音，就得從一根弦的振動開始說起。

一根弦的振動

首先，讓我們來看看一根弦有幾種振動模式。當我們撥動琴弦彈奏一顆音，在最簡單的情況下產生的振動會呈現如圖一 1×f 的波形。假設這顆音是中央 DO，那麼這個波形就會每秒來回振動 261.6 次。

然而，一條弦並不會只有一種振動模式，有可能是圖中 2×f 的波形。在這種情況下，頻率就會變成兩倍，也就是每秒來回振動 2×261.6 次，變成高八度的中央 DO。除此之外，振動方式也有可能是圖中 3×f 或 4×f 的波形，變成高一個完全八度再加一個完全五度，或兩個八度的中央 DO。

按照相同的邏輯，一根弦可以有 n 種振動模式，產生 n×f 的波形和 n 種八度音高。

現在，我們知道了振動模式、波形和音高之間的關係，可是實際上，弦的振動模式非常複雜，是所有振動模式混合而成。因此，在彈奏中央 DO 時，琴弦除了產生 261.6Hz 的頻率，同時也會產生 2×261.6Hz、3×261.6Hz、4×261.6Hz，以及所有整數倍頻率的聲音，而最低頻率的聲音（261.6Hz）就是「基音」，也就是大腦所認知的音高，其餘頻率則統稱為「泛音」，主要影響聲音的音色。

以小提琴和鋼琴為例，即使彈奏同一顆音，波形仍然不同，就是因為不同樂器發出的泛音強弱不同，改變了我們聽見的音色。這就是我們能夠分辨不同樂器聲音的原因。

聲譜圖

現在，試試用一聲讀出注音「ㄚ、ㄝ、ㄧ、ㄛ、ㄨ、ㄩ」，你就會發現，即使音高一樣，卻還是能聽出差別，原因就在於它們的泛音（音色）不同。透過電腦軟體，我們可以將人聲轉換成「聲譜圖」，進一步解析泛音的區別，如圖三。

圖三的縱軸是頻率，橫軸是時間。水平線條是聲音能量的強度，顏色越深表示能量越強、聲音越大。每個音各有泛音較強以及較弱的頻率範圍，比如「ㄚ」在 500 至 700Hz 左右的泛音線顏色很深，表示聲音較強，但「ㄧ」和「ㄩ」就相對微弱，構成獨特的音色。

日常生活中的泛音

從上述說明，我們發現不只是樂器，就連人聲有不同的音色，也同樣是因為泛音不同。最後，讓我們回到文章開頭，看看阿棋的二哥為什麼覺得電吉他很吵。

影片提到，搖滾樂表演的電吉他音色，之所以聽起來很特別，正是因為電吉他手善用推弦技巧，增加泛音的「雜質」。假設基音頻率為 1，那麼除了整數倍頻率的泛音以外，推弦後可能會出現 1.9、2.1 等非整數倍頻率的雜質，讓搖滾樂聽起來雖吵，卻也更有靈魂、更有渲染力！

1. 音樂與泛音
2. 一次搞懂「泛音列」！
3. Harmonic series (music) – Wikipedia
4. 馬爺爺 23：漫談聲音

• 本文轉載自科技大觀園，原文為《為什麼義大利名琴的音色難以複製？》
• 作者 / 文詠萱｜科技大觀園特約編輯

戴桓青小時候學過幾年小提琴，但並不在行；在美國加州理工學院念博士班時，有位會拉小提琴的同學選擇以此為科普文章題目，發現很多名琴研究都是德州農工大學教授納吉瓦里 (Joseph Nagyvary) 所著，兩人決定利用耶誕假期前往拜訪，沒想到從此與小提琴研究締結不解之緣。戴桓青延續已退休的納吉瓦里針對小提琴木材的相關研究，分析名琴修復時留下的木屑，研判小提琴好聽的秘密，可能就存在小提琴的木材中。

名琴的音色秘密在木板？

戴桓青總共分析了八把史特拉底瓦里小提琴 (Stradivarius) 與二把耶穌．瓜奈里小提琴 (Guaneri del Gesù) 的木材，這兩類名琴在製琴界、演奏界皆以音色優美聞名。針對音色的定義，戴桓青表示：「聲音的屬性除了音高跟音量外，其他都叫做音色。音色很主觀，雖然科學家還不知道要怎麼去定義、分析音色，但演奏家對於音色上的共識認知是存在的，很少人會說其他琴比這兩種名琴好聽。」

世界上的木材上千萬種，而小提琴的木材萬中選一。前板得使用阿爾卑斯山南麓的雲杉，背板使用來自巴爾幹半島或是義大利平地的楓木。戴桓青針對木材解釋：「先前納吉瓦里教授分析這些名琴的光譜，發現這些製琴師應該不是直接使用天然木材，而是有經過處理，我們延續他的研究。過去針對這些名琴的研究，都是以研究幾何形狀為主，小提琴有很多曲線、細微的比例、木板不平均的厚度等，但大家模仿出來後，還是沒有辦法做到和這些名琴一樣的聲音，所以我們認為往材料的方向研究是正確的。」

製琴小鎮的配方對決

300 年前製琴師都在義大利北部的克里蒙納 (Cremona) 小鎮中製琴，「我們已經發表的論文，主要在分析這幾把名琴的背板楓木，發現木材確實有做過化學處理，但並不確定是由供應木材的供應商所處理，還是由製琴師處理。」

至於前板雲杉，戴桓青的研究尚未發表，但針對木材處理來源，交叉比對後發現，那些化學處理的痕跡，應為每位製琴師的秘密配方。「近期的研究發現，小提琴三大家族所做出來的琴，配方都很明顯不一樣，也都相當複雜，因此可以排除是由木材供應商處理的可能性。這也相當合理，因為克里蒙納人很少，製琴的人彼此會互相競爭，各自有各自的配方並不奇怪。」

外型幾何容易模仿，但木材的化學處理就很難用肉眼看出來。「配方我們尚未解出來，製琴是一項工藝，順序也是很關鍵的一件事，配方有可能很複雜地先泡再洗掉，還要考慮溫度、pH 值、處理時間等，沒有辦法從現在的化學分析回推工序與配方。」戴桓青用食物當做各家配方的例子：「就像炸雞排，每家店的原料都差不多，但炸出來味道都不一樣，你不可能買一塊雞排回來分析，就知道他的工序。」

影響琴聲音的可能性

也有許多研究是針對名琴的塗漆，想知道漆對聲音的影響，或是模仿名琴塗漆，看看是否能複製出名琴的聲音。對此，戴桓青認為，「塗漆是一定有影響的，上不同的漆會有不同的差別。但研究名琴塗漆這麼多年，漸漸發現裡面的成分都是我們已知的，但就是沒辦法只透過模仿塗漆和模型，複製出名琴的聲音。」

世界上有許多木製的樂器，很少會聽到樂器放越久越好聽。「我問過很多專家，只有兩種樂器會放久了聲音變好聽，一種是中國古琴，另一種就是義大利小提琴。至於為什麼會有這個現象，目前還有沒人理解，需要更多的研究。而有些樂器本來設計就不是可以用很久的，例如古箏。」

關於小提琴纖維素分子研究，戴桓青團隊利用「同步輻射」小角度 X 光散射探照，發現琴的木頭纖維素是會重新排列的，「我們針對小提琴的木頭分析，發現纖維素分子之間本來有半纖維素把它們區隔開來，但隨著時間過去，半纖維素會自然分解，纖維素會重新排列。至於這件事對聲音的確切影響，目前還不是很清楚，只知道老的琴會有這樣的現象。」

針對這樣的研究，難免有人會懷疑這些名琴是不是真的比較好聽，畢竟這不是隨隨便便就可以聆聽現場演奏的珍品。戴桓青表示：「事實上，確實要近距離地聽很多把名琴來演奏，才能感受到他們的差異。可是通常一位演奏家表演或比賽，只會帶一兩把琴出門。若真的要做相關研究，首先盲測畢竟有其限制，且『音色』是人類很不了解的領域，很難用科學的方法去解釋和比較。」