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為什麼會有兩種性別-《能量、性、自殺:粒線體與我們的生命》

貓頭鷹出版社_96
・2013/06/17 ・2159字 ・閱讀時間約 4 分鐘 ・SR值 535 ・七年級

所以為什麼會有兩種性別呢?想想粒線體。它們不是獨立的存在,而是細胞這個更大系統的一部分。粒線體包含了兩種不同基因體所表現的蛋白質。其中大部分是細胞核的基因所編寫的,約有八百個;只有剩下的十三個是由粒線體基因表現,它們全都是呼吸鏈的大型蛋白質複合體上的重要次單元。粒線體所編寫的蛋白質對呼吸作用相當重要。粒線體和細胞核這兩個基因體之間必要的交互作用,正說明了為什麼要有兩種性別。我們來看看原因為何。

粒線體的功能,極度仰賴細胞核與粒線體兩者所表現的蛋白質之間的交互作用。這個雙重控制系統可不只是個碰巧固定下來的偶然:它是演化成為現在這個樣子的,而且還在持續地優化,因為這是滿足細胞需求最有效率的方式。如同我們在第三單元所見,粒線體保留一小部分的基因是為了正向的原因:粒線體需要一個反應快速的單位來維持有效的呼吸作用。相形之下,可以被成功轉移到細胞核內的基因,多半都已經送進去了;它們待在那裡有很多好處,其中一項是可以壓制粒線體這個麻煩房客的獨立性。

只要細胞核和粒線體表現的蛋白質之間有一丁點的不匹配,都可能會造成毀滅性的後果。粒線體功能的精微控制不只影響能量的供應,也會影響其他和生命及死亡有關的議題,像是細胞凋亡、生育能力、性、恆溫性、疾病,以及老化。不過,雙重基因體控制的成果怎麼樣呢?嬰兒是大自然的瑰寶,他們證明了大自然所能達成的奇妙和諧,近乎奇蹟,但完美是要付出代價的。不孕症相當普遍,許多夫妻努力多年只為能擁有小孩。就算是具有生育能力的夫妻,早產(通常沒有臨床症狀)也是規則而非例外:約有百分之七十到八十的胚胎在妊娠第一周便自發性流產了,準父母本身可能毫不知情。許多這類的早產事件發生的原因至今依舊不明。

通常問題可能和兩個基因體之間的交互作用有關──核基因的產物需要和粒線體基因的產物通力合作。在哺乳類,粒線體的突變率很高,平均比核基因高上二十倍,有幾處甚至高達五十倍,這是因為粒線體DNA臨近呼吸鏈所產生的自由基,而自由基容易致癌。不只是這樣。有性生殖每一代都會讓細胞核基因重新洗牌。表現粒線體蛋白質的基因分別坐落在不同的染色體上,因此每過一代它們就會拿到一手不同的牌。這樣的結果造成了嚴重的混和搭配問題。呼吸鏈上的蛋白質是以奈米等級的精確度彼此銜接的。試舉一個例子,細胞色素c(由核表現)必須結合在細胞色素氧化酶的一個重要次單元上(由粒線體表現),才能傳遞它們的電子。如果沒有精確結合,電子就無法傳遞,呼吸作用就會陷入停頓。當電子沒有在呼吸鏈上流動,它們就會形成自由基。這些自由基會氧化膜上的脂質,釋放細胞色素c,引發細胞凋亡。從這個角度來看,細胞色素c在細胞凋亡時那意料之外的角色,就顯得沒有那麼奇怪,反而是理所當然了。如果細胞因為核基因和粒線體基因不相配而無法進行呼吸作用,這便會快速地將它們終結。

由於兩者必須配合得天衣無縫,因此粒線體和細胞核的基因彼此同步地共同適應是很重要的,否則呼吸作用便無法進行。原則上,共同適應的失敗會直接導致細胞凋亡造成的早夭。共同適應的直接證據正逐漸在增加當中。如果用一段大鼠的粒線體DNA置換小鼠的粒線體DNA,蛋白質會正常進行轉錄,但呼吸作用會停止,因為,大鼠的粒線體蛋白質,無法和小鼠細胞核表現的蛋白質適切地互動。換句話說,呼吸作用的調控非常嚴苛,不只是控制DNA轉錄和蛋白質轉譯而已。同物種內的差異比較細微,但粒線體和細胞核基因之間只要稍有不合,就會影響呼吸作用的速度和效率。有一點很重要的是,在演化的整個過程中,細胞色素c和細胞色素氧化酶的演化速率完全同步,儘管兩者應有的變異速率相差超過二十倍。想必,會使呼吸作用效率降低的新變種都被天擇淘汰了。天擇篩選過必留下痕跡;粒線體的序列上所保留的變化多半是所謂的中性置換(不會改變蛋白質的序列),從這件事上我們就可以看出端倪。在粒線體基因上,中性置換相對於「有意義」置換的比例遠遠高出一般,這暗示改變序列意義的突變都被天擇淘汰了。還有其它跡象顯示,這些基因的意義是生命體不惜一切代價也要保存下來的。有些原生動物如錐蟲,竟然會枉顧DNA序列的改變,修改其RNA序列,只求保留原始的意義。而且粒線體有一些不符合通用基因密碼的例外,這同樣可以解釋為:儘管其DNA序列出現了變化,它們仍企圖維持基因的原始意義。

考慮這一切,我們可以說,之所以要有兩種性別,是因為雙基因體系統需要粒線體和細胞核基因的密切配合。如果配合得不好,就會妨害呼吸作用,而且細胞凋亡和發育異常的風險也會大幅增加。有兩項因素持續地在扯著配對精確度的後腿:一是粒線體DNA遠高過一般的突變率,二是細胞核基因每一代都會被性打散重組。為了確保每一代的配對盡可能的完美,讓一組粒線體基因和一組細胞核基因進行配合測試是必要的。這說明了為什麼粒線體基因必須只來自親代中的一方。如果它們來自雙親,那就會有兩組粒線體基因和一組細胞核基因配對。這就像是讓兩個體格不同的女人搭配同一個男人,三個人一起跳交際舞。不管他們的個人表現多有水準,這亂舞的三人組很容易就會摔得十二腳朝天。要跳出真正的代謝華爾滋只需要兩個舞伴──一種粒線體,以及一套核基因。

(全文未完)

摘自PanSci 2013 六月選書《能量、性、自殺:粒線體與我們的生命》,貓頭鷹出版。

文章難易度
貓頭鷹出版社_96
59 篇文章 ・ 23 位粉絲
貓頭鷹自 1992 年創立,初期以單卷式主題工具書為出版重心,逐步成為各類知識的展演舞台,尤其著力於科學科技、歷史人文與整理台灣物種等非虛構主題。以下分四項簡介:一、引介國際知名經典作品如西蒙.德.波娃《第二性》(法文譯家邱瑞鑾全文翻譯)、達爾文傳世經典《物種源始》、國際科技趨勢大師KK凱文.凱利《科技想要什麼》《必然》與《釋控》、法國史學大師巴森《從黎明到衰頹》、瑞典漢學家林西莉《漢字的故事》等。二、開發優秀中文創作品如腦科學家謝伯讓《大腦簡史》、羅一鈞《心之谷》、張隆志組織新生代未來史家撰寫《跨越世紀的信號》大系、婦運先驅顧燕翎《女性主義經典選讀》、翁佳音暨曹銘宗合著《吃的台灣史》等。三、也售出版權及翻譯稿至全世界。四、同時長期投入資源整理台灣物種,並以圖鑑形式陸續出版,如《台灣原生植物全圖鑑》計八卷九巨冊、《台灣蛇類圖鑑》、《台灣行道樹圖鑑》等,叫好又叫座。冀望讀者在愉悅中閱讀並感受知識的美好是貓頭鷹永續經營的宗旨。

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揭開雙性的面紗:從雌雄嵌合體看待多元性別的世界
水鯨球_96
・2023/05/31 ・3092字 ・閱讀時間約 6 分鐘

國小高年級科普文,素養閱讀就從今天就開始!!

你知道嗎?世界上的另一個族群
在這個世界上存在一種族群,叫雙性人,俗稱間性人,或陰陽人。他們的性器官或是性染色體異常,所造成性徵上不符合典型的男生或女生。根據聯合國統計,雙性人約佔全球人口 0.05% 到 1.7%。而我國監察院依照上限估算,台灣人約有 40 萬名雙性人。在許多生物中,也有因突變所形成的雙性特徵。讓我們透過自然界的案例,從其他生物面對雙性所造成的影響,檢視社會上面對雙性人的問題。

大自然中的「雌雄嵌合體」

一研究團隊在北美進行蝴蝶物種調查中,採集到很特別的一隻蝴蝶,經鑑定後為卡納藍蝴蝶(Plebejus samuelis。奇特的地方在於,這是一隻帶有雄性特徵和雌性特徵的蝴蝶,一側為藍色,但另一側為棕色邊緣還帶點橘色斑紋。

一側雌性,一側雄性的卡納藍蝴蝶。圖/Joshua P Jahner, 2015

這種生物現象叫做「雌雄嵌合體」,一半雄性、一半雌性。雌雄嵌合體不同於「雌雄同體」,雌雄同體指的是卵巢和精巢共存於同一個體上,身上所有體細胞都具同一基因型,但雌雄嵌合體是在同一個體上具有不同的基因型,而且不同基因型分布在不同的區域。

北美紅雀(也就是「憤怒鳥」的原型),也同樣存在「雌雄嵌合體」的現象。北美紅雀的雄鳥毛色鮮紅,雌鳥毛色呈淡褐色。雌雄嵌合體的北美紅雀則是一面紅色、一面白色。

雌雄嵌合體的北美紅雀。

對於雌雄嵌合體的北美紅雀來說,雙重的性別特徵大大影響了牠們的生活。牠們求偶時唱著雄性的求偶歌,但身體卻跳著雌性舞蹈,而奇特的體色也讓牠們無法融入族群。

在求偶上遇到困難的除了北美紅雀,還有雌雄嵌合體的蚊子。科學家在加州聖華金谷(san joaquin valley)採集到多種雌雄嵌合體的蚊子,比較特別的是,牠們雌雄的區域分佈不是左、右兩邊,而是上、下兩部分。科學家們採集到的其中一隻是紅胸庫蚊(Culex rubithoracis),牠的雌性部分在頭部,雄性區域則是在胸腹部。

實驗採集到的紅胸庫蚊。其頭部呈現雌性,具有羽狀觸角和短鬚;腹部則為雄性。圖/De La Vega et al., 2020

這樣的蚊子在繁殖上有著極大的阻礙,原因有兩個。第一個是牠們的翅膀。雌性蚊子的翅膀發出的聲音頻率,可以吸引雄蚊進行交配,然而雌雄嵌合體的蚊子,其翅膀卻可能是雄性的,因此無法和雄蚊互相吸引。第二個原因則和進食有關。雌蚊之所以會有吸血的行為,是因為牠們在產卵時需要血中的營養素,但對於雌雄嵌合體的蚊子來說,「頭部雌性、腹部雄性」的特徵,會導致吸進去的血沒有對應的消化酶可以被消化、吸收,進而導致死亡,牠們在開心吸血的同時可能連自己怎麼死的都不知道。

如果頭部剛好是雄性區域,也可能因爲刺吸式口器中的上下顎退化,導致根本不能刺穿動物皮膚來獲取血液;此外,雄性頭部也沒有感知宿主的受器,根本找不到可以吸血的對象。種種特徵和功能缺陷對於雌雄嵌合體的蚊子來說簡直厄運連連。

雌雄嵌合體」的現象是如何產生的?

到底為什麼會產生雌雄嵌合體或雙性人這種生物現象呢?可能的原因有部分受精重複受精染色體分離異常性染色體異常缺失染色體連鎖互換異常等等,許多基因上的突變都很有可能造成雌雄嵌合體產生。

在鳥類的基因中,是由 Z 染色體和 W 染色體決定性別特徵,雄性的鳥類具有同型染色體(ZZ)雌性具有異型染色體(ZW),類似人類 XY 染色體的性別決定系統。

鳥類的 ZW 性別決定系統。雄鳥生殖細胞中的兩個 Z 染色體(黑色字母);雌鳥的生殖細胞中則有一個 Z 染色體和一個 W 染色體。這些染色體會被隨機分配到子代的身上(雄鳥、雌鳥各貢獻其中一個)。子代身上的染色體組合,就決定了子代的性別。圖/作者繪

正常狀態下,卵母細胞會分裂成分別具有 Z 染色體的卵子和 W 染色體的卵子。如果分裂的時候出現問題,原本各帶一條染色體的兩顆卵子,會變成一顆卵子同時攜帶 Z 和 W 兩種性染色體,而另一顆則完全沒有性染色體。這顆同時具有兩種性染色體的卵子可能被兩條精子同時受精,如此一來,生出的後代就會同時具有 ZZ 和 ZW 的細胞;也就是說,這個後代的身體內會同時具有雄性特徵和雌性特徵。

一般來說,一條精子進入卵子時會觸發卵膜「極化」,以快速阻斷其他精子進入卵內,因此要有兩條精子同時儘速卵內、形成雌雄嵌合體的條件機率極低,除了要在細胞分裂時出問題,還要意外地讓兩隻精子進入卵內才能達成。

位於蘇格蘭愛丁堡的「羅斯林研究所」研究了一隻雌雄嵌合體的雞。這隻雞的左側是雄性,具有白色羽毛和大胸肌,腳上也具有骨刺(是雄性的最大特徵);而右側則是雌性,具深色羽毛,體型相對比雄性小,腳上也無骨刺。研究發現,脊索動物中「鳥類」的性發育機制,是來自於染色體而不是激素。

雌雄嵌合體的雞。圖/Clinton et al., 2012

在人類身上,性別是由 XY 性染色體決定,一般男性為 XY 異型性染色體,女性則是 XX 同型性染色體。性染色體的缺失或多餘都會造成雙性人的出現。在醫學上常見的雙性人分類有克林伊斯菲特症、透納氏症、腎上腺素增生症(CAH)、雄性激素不敏症(AIS)、尿道下裂症等等,這些人雖然身體構造和其他人略顯差異,但多數都是健康的狀態。

Y 染色體缺失所引發透納氏症。圖/wikimedia

目前各國已開始努力維護雙性人的人權及權益,而台灣對雙性人人權的重視也才剛起步。監察院在 2018年發布首次對雙性人人權進行調查的報告。同年 10 月,衛生福利部頒布〈未成年雙性人之醫療矯正手術共同性建議原則〉,其中最重要的是一項原則為「訂定雙性人性別手術的年齡規範」,成為亞洲先驅。

不管是人類還是自然界,都可能出現雌雄嵌合體的現象,生活在這樣性別多元的世界,大眾應以正面的態度認識雙性人。願大家都能保持多元開放的心態看待每一個人。

參考文獻

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水鯨球_96
1 篇文章 ・ 2 位粉絲
東海大學生命科學系學生,腦袋可以裝下一整個生物圈。對於進那個實驗室猶豫不決,透過寫作廣泛吸收各種科普資訊。

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用數學看見微觀的生物演變!深研分子演化學 50 年的巴仁獎得主——李文雄專訪
研之有物│中央研究院_96
・2023/04/20 ・7970字 ・閱讀時間約 16 分鐘

本文轉載自中央研究院「研之有物」,為「中研院廣告」

  • 採訪撰文/寒波
  • 責任編輯/簡克志
  • 美術設計/蔡宛潔

80 歲高壽的分子演化學家

您知道中央研究院有位相當低調的遺傳演化學大師嗎?此人開創了許多分子演化的數學分析方法,他就是生物多樣性研究中心的特聘研究員李文雄院士!數學是李文雄用來描述生物演化的工具,用 DNA 序列計算分子時鐘是他的重要貢獻。至今 80 歲高壽的李院士,是國內唯一獲得巴仁獎榮譽的得主,不僅培育眾多學生,並且依然在最前線探索未知。中研院「研之有物」專訪李文雄,邀請他分享在美國與臺灣的學研經歷及主要研究成果。

李文雄院士開創了許多分子演化領域的數學分析方法,對遺傳及演化學的發展影響甚遠。圖/研之有物

用數學在演化生物學領域開疆拓土

李文雄身為世界首屈一指的分子演化學家,也是經典教科書的作者,學分子演化的人肯定讀過他的書或論文。不過讓年輕學子們驚訝的是他大學就讀的科系,其實和生物及數學沒有直接關係,而是中原理工學院(中原大學前身)土木系。

李文雄表示,當年資訊閉塞,他像同學一樣照著聯考分數填志願,就這麼進了土木系。讀到大二接觸專業科目後,確認土木不是想要念的學門,便考慮投入數學或物理領域,又以數學比較得心應手。可惜他沒有考上數學碩士班,倒是考進了中央大學地球物理研究所。拿到碩士之後,李文雄更加確定比起物理,自己更適合念數學。

早年臺灣的進修資源很有限,李文雄選擇赴美深造,就讀布朗大學的應用數學博士班。當構思論文題目時,他想要找一個還沒有人用數學深入探討的領域,以便發揮所長。那時日本出身的遺傳學家根井正利(Masatoshi Nei)正好轉到布朗大學生物系授業,李文雄與他討論後,決定帶著數學專長投入尚待開拓的生物學,就此開啟 50 年輝煌的研究生涯。

李文雄在博士班前的求學之路,可以說比其他人多走了好幾步,但也練就了深思熟慮的精準眼光,「Make right choice!」是他學到最重要的能力。用數學來探討生物學,即為他一生最好的抉擇之一。

轉換跑道到生物學,李文雄幾乎沒有遇到太多困難,即使他是在博二暑假才開始學遺傳學,但數學好的人在群體遺傳學領域有些優勢,他受到師長賞識,只花費兩年就完成博士論文,再經歷一年威斯康辛大學麥迪遜分校的博士後研究,1973 年李文雄便前往德州大學休斯頓分校擔任助理教授,因為恩師根井正利在一年前已搬去那裏。

李文雄的恩師根井正利,國際知名分子演化學家,2013 年獲得日本京都獎。圖片為日本京都獎專訪片段。(Photo courtesy of The Inamori Foundation)資料來源/Kyoto Prize

「分子演化」探討微觀的生物演變

分子演化(molecular evolution)和我們一般認知的演化有什麼不同?生物以 DNA 承載遺傳訊息,基因又會產生蛋白質。分子演化學簡單說來,是以 DNA、蛋白質這類遺傳資訊探討生物隨時間演變的學問。

分子演化學在 1960、1970 年代,木村資生(Kimura Motoo)、威爾森(Allan Wilson)等前輩主要是以蛋白質序列作材料,由於蛋白質定序很慢成本也高,李文雄並沒有跟風投入研究。直到後來桑格(Sanger)的 DNA 定序方法 1977 年問世後,陸續有 DNA 資料發表,李文雄認為時機已到,便全心擁抱分子演化學的新天地,大獲成功,成為引領潮流的先驅者。

李文雄開始研究分子演化時已經有電腦,但當時還是卡片打孔的時代,計算過程相當繁複,不像現在有各種套裝軟體可以做數學統計分析。值得一提的是,今日相當受歡迎的分析軟體「MEGA」(Molecular Evolutionary Genetics Analysis),便是恩師根井正利與弟子們一起開發而成的。

在詳細講分子演化之前,我們還是先來複習一下遺傳學吧!

DNA、DNA 密碼子與氨基酸的對應案例。圖/研之有物(資料來源/Wikipedia

基因編碼以三個核苷酸為一組密碼子,並對應一個氨基酸(蛋白質的基本單位)。DNA 有 A、T、C、G 四種核苷酸,可以形成 64 種組合,而氨基酸只有 20 種,所以有些氨基酸對應兩種以上密碼子。

因此改變 DNA 的核苷酸,有時候不會改變氨基酸,此時稱為同義突變(synonymous mutation);有時候會改變氨基酸,此時稱為非同義突變(nonsynonymous mutation)。比較 DNA 序列和胺基酸序列變與不變之比例,就能大約估計天擇力量的影響,推測天擇是傾向去除突變還是選擇突變。這是分子演化常見的分析之一,李文雄的實驗室開發了數個被廣泛應用的分析方法。

在分子演化興起前,不同生物間的親疏關係,可以透過生物形態的相似程度建構演化樹,但形態資料很有限。比較生物 DNA 或蛋白質的資料,可以細緻地釐清物種間的親緣關係,對分類學的貢獻很大。

比方說早期演化學家會比較一群鳥類的嘴喙特徵,兩種鳥喙的形態差異較小,便代表其親緣關係較近;而分子演化學家則是比較這群鳥類的 DNA 或蛋白質序列的差異,更能釐清彼此的親緣關係。

形態是巨觀的,分子是微觀的。但我們也可以說每一處 DNA 或氨基酸位置都相當於一種形態。分子資料通常更容易取得,可提供比較的特徵數量也比形態還多很多,更容易計算。

現今探討親緣關係,最好能考慮不同材料,有多重證據的支持,因此分子演化的分析方法就相當重要。李文雄在親緣樹建構及統計評估的方法上有重要貢獻。

李文雄回憶,他的好朋友古德曼(Morris Goodman)當初便靠著分子生物學的方法,釐清人類和黑猩猩(chimpanzee)的遺傳親緣關係,要比和大猩猩(gorilla)更近,解決了爭議了數十年的「大猩猩—黑猩猩—人類的三角問題」,是一大貢獻。

大師傳承的軌跡:中性演化和分子時鐘

今日分子演化之所以和 50 年前有很大差別,其中就有來自李文雄的重要貢獻。李文雄建立了數學方法讓「分子時鐘」(molecular clock)理論得以實際應用至生物演化的分析。

分子時鐘的概念是:DNA(或蛋白質)序列的演化以等速進行。如果這個假設成立,則透過兩個物種之間 DNA 序列的差異,就可以估計分化的時間。也就是以分子的變化量為時鐘來計算這兩個物種分離後時間的流逝。

之所以可以這樣假設的基礎,是生物在一代代傳承下,由於突變之故,遺傳序列不斷累積新的變化,稱為「取代」(substitution);而取代的數量正比於世代數,例如每一代新增 5 處取代,差異 50 處便可回推經過 10 代。

分子時鐘的示意圖,DNA 序列的變化量正比於世代數。假設每條 DNA 序列花費 2500 年取代一個鹼基,圖中兩個現代物種的 DNA 相差四個鹼基,我們可以估計這兩個物種的演化時間相差一萬年,而共同祖先至少生活於 5000 年前。圖/研之有物(資料來源/University of California Museum of Paleontology

然而,這假設與傳統達爾文的天擇概念有很大的出入;因為分子時鐘這樣假設的意思就是說:大部分突變不會影響天擇,對生存競爭的影響可謂中性(neutral)。上述觀點也就是根井正利和李文雄的前輩:木村資生提出的「中性演化理論」。

木村資生認為,大多數遺傳分子的改變未必和天擇有關,個體間的遺傳多樣性往往是隨機變化的結果。當初這個論點引發很大爭議,後來又經過許多改版與補充,如今中性演化的觀點已被許多學者接受,分子層次的遺傳變異,常常不影響其天擇;新突變取代舊的遺傳訊息,未必是因為其有利於生存競爭,也常常只是運氣好而已。

中性演化理論提供了分子時鐘的理論基礎,帶來許多突破。例如受到注目的智人(Homo sapiens)起源問題,於 1980 年代根據各地人群間的遺傳差異程度,判斷歐亞人與非洲人分家只有數萬年,而非多地智人起源論主張的上百萬年,這便是「單地起源,智人出非洲說」的有力證據。

李文雄自己在 2000 年代初期也指導博士生陳豐奇(現職為臺灣國家衛生研究院的研究員),比較人類與人猿非編碼區的 DNA 序列,便估計出人類與黑猩猩分家約 600-700 萬年。

李文雄院士證明分子時鐘的運行速度和世代長短有關,世代愈短,演化速度愈快。圖/研之有物

李文雄在 1980 年代的一關鍵貢獻就是,率先用 DNA 序列評估分子時鐘的正確性,發現取代的速度並非等速。他證明分子時鐘運行的速度和世代長短有關:世代愈短,時鐘愈快。例如大鼠、小鼠的世代比人類的世代短得多,而牠們之間演化的速度,也是人類與人猿間的大約 5 倍。此一發現有助於更準確地估計兩個物種間的分家時間。

李文雄另一重大發現是,同一物種的兩性之間,生殖細胞的突變速度可能不一樣,男比女快。這在生物學上的理由是:生殖細胞的複製及分裂次數不同。女生的卵在出生前便已儲備好了,而男生的精子則是一輩子持續複製,所以男生生殖細胞的突變速率比女生快。

關於同一物種的性別演化差異,李文雄表示這是前輩霍爾丹(J. B. S. Haldane)提出的觀點。李文雄設計好 DNA 定序區間及物種,產生適合材料,於是就驗證了此假說。雖然講起來雲淡風輕,但若讀者了解遺傳學發展史應該會深受震撼,因為霍爾丹正是奠定族群遺傳學的三大名家之一,從霍爾丹到李文雄,我們可以看見大師傳承的軌跡。

遺傳與演化學最高榮譽:巴仁獎

靠著數學和分子生物學的分析,李文雄解決了許多演化生物學的難題。比如,他在 1991 年就以很有限的人類 DNA 序列資料,預估人類的 DNA 多樣性低於 0.1%,比果蠅的低不少,十年後大量的資料證明他的預估是正確的!還有,在 2001 年當黑猩猩的基因體資料還很有限時,他就預估出人類與黑猩猩的基因體相差只有 1.2%,這個預估引起很大的震撼,因為人類與黑猩猩看起來很不一樣,但當黑猩猩的基因體於 2005 年發表時,得到的答案與李文雄的預估完全一樣!

承上,李文雄陸續受到各界肯定,他於 1998 年被挖角到芝加哥大學擔任 George Beadle 講座教授(Beadle 為一位諾貝爾獎得主),並當選中研院院士。2003 年更獲得兩項重大榮譽:美國國家科學院院士和巴仁獎(Balzan Prize for Genetics and Evolution)。

要成為美國國家科學院的院士並不容易,對學者而言是極大的榮譽。例如:以中研院為例,最近的三任院長廖俊智、翁啟惠、李遠哲;以及超導物理學家吳茂昆、公衛學家陳建仁、經濟學家朱敬一、植物學家蔡宜芳等,每一位都是該領域世界級科學家。

獲頒巴仁獎則更為難得,李文雄是史上第三位得獎的遺傳與演化學家,也是第一位亞洲出身的巴仁獎得主。巴仁獎從 1978 年以來獎勵人文、哲學、物理科學、生物科學,或促進和平的傑出人士或組織。對演化學家來說,巴仁獎就是遺傳與演化學的最高榮譽。

李文雄在 2003 年獲得遺傳與演化學最高榮譽:巴仁獎。(Courtesy of The Balzan Prize)圖/李文雄

李文雄獲得巴仁獎時的引文如下:

「李文雄對分子演化做出了許多基礎性的貢獻。他開發並應用了數學技術來解決非常廣泛的問題,他的方法是屬於該領域最常用的方法。

隨著 1980 年代以來 DNA 序列數據的爆炸式增長,李文雄一直是通過比較 DNA 序列來推斷演化關係的方法的設計師。他在建立估計演化樹的準確程度和可以放在其中的統計置信度的方法方面特別有影響力。

以往解釋 DNA 數據的一個關鍵假設是 DNA序列的變化在演化時間上以恆定速率進行(所謂的分子時鐘)。該假設常被用於估算譜系分歧的時間。1980 年代,李文雄第一個證明分子時鐘的運行速度取決於世代的長短:世代越短,時鐘越快。因此,時鐘在大鼠和小鼠之間的演化速度是猴子和人類之間的演化速度的五倍。這一發現有助於更好地估計兩物種的分歧時間。

李文雄在證明 DNA的突變率在男性生殖細胞高於女性生殖細胞的工作也很有影響力。他已經在包括人類在內的高等靈長類動物以及囓齒動物證明了這一點。

除了開創性研究外,李文雄還在分子演化領域的教育上 扮演一核心人物。他的書被認為是該領域的權威。」

在獲得巴仁獎的遺傳及演化學家之中,第一位為 1984 年得獎的萊特(Sewall Wright,美國人),與前述提及的霍爾丹,同為族群遺傳學三大開創者之一;第二位則是 1991 年英國的梅納德史密斯(John Maynard Smith),再來就是 2003 年的李文雄。生物科學包含那麼多領域,遺傳及演化大約十年才得獎一次,讓李文雄覺得這項肯定十分難得。

李文雄的成就受到芝加哥大學的肯定,在 2004 年為他設立 James Watson 講座教授(Watson 以雙螺旋 DNA 模型得諾貝爾獎,是一家喻戶曉的名字),並提供研究資源。然而,過了四年之後,李文雄決定回到臺灣,提攜後進。

回歸臺灣,培育後進

2008 年,李文雄終於回到這塊多年成長的土地,擔任中研院生物多樣性研究中心的主任。除了自己的研究外,他特別重視兩件事:首先是和臺灣師範大學合辦「生物多樣性國際研究生博士學位學程」,在臺灣本土培育新生代的研究人員。

再來他號召成立「臺灣演化與計算生物學會」,成立的初衷是因為李文雄覺得臺灣研究演化的人不多,希望讓演化、生物資訊領域的人集中起來交流,尤其是讓年輕的研究者有練習發表的舞台,增加被認識的機會。擔任兩屆理事長後,李文雄交棒給臺灣大學的丁照棣教授,以及陽明交通大學的黃宣誠教授。

學會在李文雄奠定的基礎上持續前進,2012 年開始年年舉辦國際研討會,除了邀請外國學者參加,也會特別安排新進學者演講的場次,至於博士生、博士後,則設有專屬的口說與壁報比賽。另外為了兼善臺灣各地,年會舉辦的地點一年在臺北,另一年在臺北以外輪流,包括高雄、臺南、臺中、苗栗等地,展現兼顧不同區域的用心。

李文雄也鼓勵大家,多參加不同的研討會與加入學會。獲取新知對做研究的人相當重要,參加活動多看多聽多交流,都是寶貴的機會,不只能增加知識,有時候也能獲得他人幫助,有助於自己的研究。

回到臺灣以後,李文雄除了指導學生,本人依然站在研究的第一線,而且兼顧學術與應用的方向,合作對象眾多,議題包括鳥類羽毛的發育演化、微生物固氮作用的起源與演化,還有開發 C4 水稻(水稻是 C3 植物,希望能改造為光合效率更好的 C4 型態)等等。

近期值得一提的是,李文雄與合作團隊發表在分子演化頂級期刊《Molecular Biology and Evolution》的研究。他們探討新冠病毒棘蛋白(spike protein)的受體蛋白 ACE2 的演化,發現一些非人類的靈長類動物,有大量降低親和力的 ACE2 突變,讓這些猴子的 ACE2 不容易和病毒的棘蛋白結合,因此對病毒有很強的抵抗力。又發現有少數人的 ACE2 也帶有會抵抗病毒的突變。李文雄也說,如果人類與舊世界猴子的共同祖先的 ACE2 沒有突變成與棘蛋白更容易結合的話,也許新冠病毒就不會造成全球大流行,或是病毒的危害不至於那麼廣、那麼深!

李文雄與合作團隊分析了靈長類動物的 ACE2 的演化,ACE2 是新冠病毒感染宿主的結合受器。研究顯示,左側的舊世界猴子(獼猴、大猩猩、長尾猴)和人類一樣容易感染新冠病毒,右側的眼鏡猴與兩種新世界猴子(松鼠猴、金絨猴)則對新冠病毒具有很強的抵抗力。圖/研之有物(資料來源/中研院生多中心)

勇於追求「跨領域」研究,尋找新鮮的問題

李文雄入行 50 餘年一直活躍在第一線,作為參與者和見證人,最有資格回答「分子演化學在過去和現在有什麼不同?」。他表示,以前容易找到重要的題目,但是取得資料的速度很慢。現在隨著分子生物學及資訊科學技術的進步,比較容易取得大量資料,資料多就容易找到題目,寫論文不難,內容也會比較豐富。可是期刊的要求也變高,而且比較不容易找到新鮮的議題,如今剩下的題目,多半是舊題目的延伸,或是難度很高。還好,現在科技發展迅速,目前的難題也許在不久的將來,就可以解決!

李文雄還是如年輕時一般,善於尋覓突破機會。像是微生物的固氮作用,無疑是重要的問題,氮是所有生物的必要元素,但只有非常少數的微生物可以固氮!可是從前卻少有演化學者研究這個問題,這就會成為好的題材。

另一方面隨著技術進步,以前難如登天的問題,現在也可能有機會解答。上面提到人類與黑猩猩的 DNA 分歧只有 1.2%,但兩者間的差異除了非編碼區外,也有很多來自基因調控不同的區域,尤其是腦部發育。過去這幾乎是不可能探索的議題,如今難度雖大,卻是有希望解決的難題。總之,在李文雄的視角中,一直都有新鮮的問題。

科學隨著歲月累積,現在入行的新人,必須先具備的知識遠超過李文雄當年,必須勇於追求「跨領域」研究。李文雄建議大家,不論時代如何改變,都要確認自己的喜好與專長,才能有計劃地學習和投入。李文雄以自己為例,他不會做實驗,但為了解決他很感興趣的生物問題,他設立一分子生物學實驗室,拿到了很多實驗資料,進而解決了不少演化難題!

讓李文雄院士印象最深刻的研究是⋯⋯

演化生物學時常有驚奇的新發現。身為世界級的演化大師,李文雄漫長的研究生涯中,對哪件科學發現的印象最深刻呢?

答案十分有趣,竟然是「河馬是鯨魚和海豚最親近的親戚」!

鯨魚、海豚是由陸地回到海洋生活的哺乳類,很難想像牠們在演化樹上的位置很相近。然而,透過 DNA 分子的比對,演化學者發現在現存動物中,鯨豚最接近偶蹄目的河馬。

鯨豚與偶蹄類的親緣關係,偶蹄類動物中的河馬和鯨豚最為相近。圖/研之有物(資料來源/Systematic BiologyWikipedia

此外,李文雄認為黑猩猩與人類的差異也相當有趣!威爾森(Allan Wilson)在 1970 年代發現黑猩猩與人類的蛋白序列幾乎相同,雖然它們在外觀與行為上有很大的不同,所以威爾森認為基因調控的演化是造成黑猩猩與人類有不同外觀和行為的主要原因,但到底是哪些基因調控上的不同,至今還是個謎!

最後,李文雄對非洲維多利亞湖(Lake Victoria)慈鯛魚(cichlids)的大量種化現象,也感到非常的奧妙,為什麼在同一個湖泊裡可以演化出這麼多慈鯛魚物種呢?!

投身科學研究 50 多年,取得一項又一項重大成果,李文雄依然由衷保持對新知識的好奇與樂趣。

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研之有物│中央研究院_96
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演化作祟的痛覺機制:由大腦「下行」傳遞的過程,製造出人體天然的止痛劑——《超級感官》
天下文化_96
・2023/04/19 ・1816字 ・閱讀時間約 3 分鐘

  • 艾瑪.楊恩(Emma Young)/著
  • 鄧子衿/譯

從痛覺受器傳出的損傷訊息「往上」傳遞到腦中痛覺相關部位的途徑,稱為「上行途徑」。但是光由這個途徑傳來的訊息,還不足以決定受到拍打、膝蓋紅腫或甚至子彈擊傷會有多痛。從腦部「往下」傳遞的訊息,能夠影響我們感覺到的疼痛有多深,以及疼痛是否會造成困擾。

感受不到的痛覺

著名的探險家兼反奴隸倡議家李文斯頓(David Livingstone)於 1843 年,在南非馬柏薩的美麗谷地設置了傳教所。他在《南非傳教之旅與探究》中寫道:「這裡發生了一件我在英國經常被問到的事情,如果不是朋友的懇求,我本來打算在老的時候才告訴我的孩子 ⋯⋯」

有群獅子一直攻擊牛隻,李文斯頓答應幫助當地人殺一兩頭獅子,希望其他獅子會嚇跑。他成功的射中一頭公獅,「我好好瞄準了牠的身體,開了兩槍。」但是那頭獅子沒有死。李文斯頓在填裝子彈要再次射擊時,聽到有人大叫,

我朝四周看了看,發現那頭獅子正朝我撲過來⋯⋯壓制住我的肩膀,我們同時都跌到了地上。牠就像是梗犬搖著老鼠,靠近我的耳朵,非常恐怖。這個衝擊讓我產生恍惚感⋯⋯像是在夢中,我感覺不到疼痛或是恐懼,不過我能清楚感覺當下發生的一切。那就像是受到氯仿影響的病人所描述的:看到了整個動手術的過程,但是沒有感覺到手術刀。

雖然李文斯頓的骨頭被「壓成碎片」,而且獅子在他的上臂留下了多達十一個齒痕,但是李文斯頓沒有感覺到疼痛,他接著描述說:「仁善的造物主,很慈悲的做好了準備,讓致死的疼痛減輕。」

如何才能幫助生存?

不只李文斯頓有這樣的經驗,一些戰場上發生的故事也能夠證明:身體受到傷害的部位中,傷害感測器瘋狂傳遞出訊息,但是人卻沒有感覺到疼痛。

一些戰場上發生的故事也能夠證明:身體受到傷害的部位中,傷害感測器瘋狂傳遞出訊息,但是人卻沒有感覺到疼痛。圖/envatoelements

不論如何,李文斯頓的解釋是完全不可能的。比較可能的是,當他的性命在危急之時,擾人的疼痛可能會阻止他做出任何有助於生存的事情,因此痛覺遭到腦部忽視或壓抑。(後來,另一個人射了獅子,獅子就跑去咬那個人了。這毫無疑問是有可能的,因為獅子的痛覺也受到壓抑了,但後來還是傷重而死。)

疼痛演化出來的目的,是讓自己遠離危險,並且從事有助於痊癒的行為,例如休息並且忍住不去使用受傷的部位,還有因此學到教訓。

不過感覺到疼痛,不一定就是好事。所以,倫敦大學學院的感覺神經科學家伊奈提(Giandomenico Iannetti)指出:「我們需要減緩疼痛,而且我們有減緩疼痛的方法。」但是伊奈提也說,如果是急性疼痛,「通常你感覺到的是對你有幫助的感覺。」 

人體的天然止痛劑

許多人或許都有過受傷(比如車禍或跌倒)時,剛開始感覺不到疼痛的經驗。這是因為大腦的保護機制,確保擾人的疼痛不會阻止人體做出任何有助於生存的事情,因此痛覺遭到腦部忽視或壓抑。圖/envatoelements

有許多不同的方式能夠影響你的感覺。人類的身體能夠製造止痛劑。傷害感測器傳來的訊息,就會引發各種抑制疼痛的化合物釋放出來,包括腦內啡(endorphin)腦克啡(enkephalin),這些是體內生成的類鴉片成分,能夠與 μ 類鴉片受體結合,而減緩疼痛。同時,大麻素(cannabinoid)也會釋放出來。 

2019年,一位蘇格蘭女性席捲了媒體頭條,因為科學家發現她有一個基因突變了,使得內生性大麻素訊息增強了。除了幾乎感覺不到疼痛,她每天總是樂陶陶的,從來都不會感到焦慮,只不過會受到記憶不良所苦。看來,她的自然狀態就是幾乎所有使用大麻的人,所想要經歷的狀態。 

這種重要的「腦部傳下」而非「身體傳上」的「下行」止痛過程,抑制住了來自於脊隨的損傷訊息,有效抑制了痛覺。

——本文摘自《超級感官:人類的32種感覺和運用技巧》,2023 年 3 月,下文化出版,未經同意請勿轉載。

天下文化_96
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天下文化成立於1982年。一直堅持「傳播進步觀念,豐富閱讀世界」,已出版超過2,500種書籍,涵括財經企管、心理勵志、社會人文、科學文化、文學人生、健康生活、親子教養等領域。每一本書都帶給讀者知識、啟發、創意、以及實用的多重收穫,也持續引領台灣社會與國際重要管理潮流同步接軌。