【2013美國微生物學會年會】丹佛的微生物大拜拜跟藍色大熊

無知的代價：產褥熱

故事說到這裡，此時此刻，人們依然只能透過顯微鏡、放大鏡等工具，追尋微生物的芳蹤。當然啦，發現微生物是一回事，要確認這些微生物與特定疾病的相關性，並且證實它們的致病性與致病機制，則完全又是另一回事。

然而，產業救星巴斯德先生在拔了一根草、測了測風向以後，敏銳的發現，風向是會改變的。在與微生物和疾病的永恆戰鬥中，人類也不會永遠的屈居下風。

巴斯德的重心，逐漸從化學轉移到微生物之上。他雖然不是醫生，也不是婦女，卻對婦女的生死大關特別有興趣。

在十八世紀到十九世紀之間，有多達百分之三十的婦女，會在生產後的「產褥期」，受到細菌感染而持續發燒，稱為「產褥熱」（puerperal fever）。

當時，產褥熱的致死率相當高，一旦受到感染，有百分之七十五的產婦可能會挺不過去，一手接生一手送死，悲傷的故事在醫院裡不斷上演。

被忽視的警告：「不要碰完屍體去接生！」

一八四三年，美國醫生霍姆斯（O. W. Holmes）在論文中提到，不少醫生會在解剖完屍體之後，再為產婦進行接生，這些產婦中，染上產褥熱的比例也偏高。

但是，當時的醫學界並不認同霍姆斯的觀點，將他的提醒當成了耳邊風。

與此同時，在著名的維也納大學醫學院中，匈牙利醫師塞麥爾維斯（Ignaz Philipp Semmelweis），正為了附屬醫院中，遲遲無法下降的產婦死亡率而苦惱著。

即使進行了詳細的大體解剖，塞麥爾維斯也無法找出產褥熱的原因，只能眼睜睜的看著產婦一邊期待著新生命的降臨，一害怕著死神將揮舞著鐮刀，收割她們的性命。

心痛的塞麥爾維斯，於是將目光轉向產房細節。他注意到，如果產婦居住在解剖室旁的產房，產褥熱的比例更居高不下；反觀助產士教學病房裡的產婦，死亡率就明顯較低。

塞麥爾維斯於是推測，或許在屍體中帶有某種毒素，經由負責解剖的醫生、實習生的雙手，在接生或產檢之際進入產房，造成了產婦的死亡。

只是洗個手，死亡率剩下原本的 1/4

一八四七年，塞麥爾維斯決定，要求產科裡所有醫生、實習生，特別是那些剛進行過大體解剖的小夥伴們，在為產婦接生或檢查之前，務必要用肥皂與漂白水浸泡、清洗雙手，並澈底刷洗指甲底下的汙垢。

果不其然，一個簡簡單單的洗手動作，就讓院內產婦的死亡率，從百分之十二下降到百分之三！可喜可賀！

按照常理思考，我們可以大膽推測，接下來的劇情發展應該是：「塞麥爾維斯被譽為英雄，他所推行的洗手習慣，立刻被全世界廣泛採用……」

NO～NO～NO，塞麥爾維斯拿到的，可不是這麼簡潔、老生常談的劇本，故事尚未劇終，本章節依然未完待續。

事實上，他的重要發現並沒有受到醫學界的認可，連病房主任也說，死亡率的下降，是醫護同仁們用心禱告的結果，跟洗不洗手什麼沒啥關係。

不僅論點違背主流風向，許多醫生甚至覺得，塞麥爾維斯的說法，根本就是在說「醫生手很髒」或「病從醫生來」，對此，他們表達強烈的不憤怒與不滿。

讀到這裡，我們或許會覺得，只是洗個手，有那麼痛苦那麼難嗎？殊不知，即便是疫情當前的今日，對於這個倡導手部衛生的建議，依然有人會感到不滿與抗拒。

如此一想，一百多年前的醫生們不想洗手，好像不是多麼不可思議的事情了。

──本文摘自《厲害了，我的生物》，2022 年 8 月，聚光文創，未經同意請勿轉載。

今年的美國微生物學會年會選擇在科羅拉多州的丹佛市舉行，時間是 5/18 到 5/21。這個會議一直是微生物學界最大的國際會議， 來自各國的微生物學家聚在同一個地方分享自己的研究成果。 今年真正參加的人數我不知道有多少，不過數千人是一定有的。

第一天下午的報到後緊接著就是開幕演講，所有參加會議的人齊聚一堂聽今年大會嚴選的主題演講。幾千人的會場需要四個大螢幕才能讓大家都看得到幻燈片，加上舞台，燈光，一整組攝影人員，搞得像是個電影頒獎典禮一樣。事實上主席開場後也宣讀了數十個獎項的得主名單，除了各子領域的研究獎項之外，每年也都有專門給微生物優秀教育者的獎項。

今年大會開場安排的三場演講都很精彩。第一位講者是來自耶魯(Yale)大學的 Christine Jacobs-Wagner 教授，帶來是細菌如何分裂的故事。真核細胞的分裂是高中生物就教過的機制，但是對於比真核細胞更簡單的細菌，卻連像分裂這麼基礎的機制，學術界都才剛剛開始瞭解而已。她用 Caulobacter cresentus 這種形狀長得像香蕉的細菌來當做研究材料。這種細菌的細胞一端會長出長柄，把自己固定在某處。細胞長大要分裂時，舊細胞依然用長柄固定在原處，而沒有長柄的一端變成新細胞，會長出鞭毛自己游走。演講中她就這種細菌怎麼把自己長成香蕉狀，怎麼知道分裂到什麼時候完成該長鞭毛這些重要步驟的分子機制做了詳細的說明。這場演講談的東西，未來應該都會進到微生物學課本裡吧。

第二位講者是 Nathan Wolfe 教授，目前在史丹佛(Stanford)大學任教， 也是 Metabiota 組織執行長。他提到自己最近演講時被一位中學女生問到在這個時代什麼事都有前人拓荒了，這一代還有什麼議題可以探索的？他用這個問題帶出自己過去數年在非洲的調查中持續找到很多種新的而且可以感染人的病原，個個有機會變成下一個愛滋病，但是我們連它們是什麼樣的敵人都不清楚。而在人類腸道或皮膚上有大量未知的微生物，有些微生物還有可能成為治療現在棘手疾病的工具。他預期這個世紀將是微生物研究掘起的世紀，鼓勵更多的年輕學子加入這場大探險。

第三位講者是來自加州理工學院(California Institute of Technology)的 Frances Arnold 教授，是位跨微生物界的工程師。科技已經進步到我們可以任意改變細菌的DNA，但是講到要創造出有功能的酵素，人類還是只能修改自然界原有的設計而不能像寫軟體一樣憑空創造出全新的產品。她以兩種模擬生物演化過程的策略來改進微生物酵素的設計。第一種策略是故意讓酵素DNA 藍圖出錯，讓細菌製造酵素，再從錯誤酵素裡找出性能反而變好的新設計，這樣循環幾輪後酵素會越來越好用。第二種方法是把相近酵素的基因拿來洗牌重組，就像從四個團裡把伍佰(吉他)，閃靈Doris(貝斯)，旺福肚皮(鼓)，宇宙人小玉(主唱)拉來組成個新團看看會是大成功還是大災難。拿微生物當材料，你可以試成千上萬種組合，或許有機會找出意想不到的絕配。演講中她拿自己運用這些策略解決問題的成功案例來說明，並且預期不久後人類將能找出次結構功能間的關係，可以自行設計酵素來達成產業界需要的功能。

聽完演講走出大廳，在建築外面一直站著的藍色大熊，好奇地透過玻璃窗往裡頭看。這些慢慢往外移動的人，腦子裡剛被種下了新想法，正開始要發酵呢。當然有不少人一開始就被種下瞌睡蟲，他們至少也得到兩個半小時的睡眠，為接下來三天的會議儲備能量。

國安危機！為什麼葡萄酒變酸了？

在上一集中，我們聊到了十七世紀，荷蘭科學家 aka 手作達人雷文霍克，以他那充滿手工溫度的兩百五十臺顯微鏡，以及一百七十二塊鏡片，為世人展示了「微型動物」（微生物）的世界。

然而在雷文霍克之後，除了斯巴蘭札尼神父曾經投以關愛的眼神，做了一些相關的實驗與研究，微生物似乎逐漸被眾人遺忘。

一直到微生物學的奠基者，巴斯德（Louis Pasteur）的出現，微生物的存在終於開始閃閃發光。一開始，巴斯德是打算進行「自然發生說」的相關實驗，沒想到，一個可能動搖國本的問題卻找上了他。

在浪漫優雅的法國，飲酒文化與釀酒事業同樣歷史悠久，然而，當時的酒商與釀酒廠負責人卻天天急得跳腳，一點也浪漫不起來。

原來，釀酒這門手藝太過精細，只要一不小心，酒廠生產的酒很可能就會酸化變質，不僅造成商譽與營運的巨大損失，也會影響市場供應的穩定性。

生活不能缺少微醺的感覺，釀酒業的危機，簡直就是國安危機，巴斯德義無反顧的決定伸出援手。

於是，巴斯德拿出科學家的精神，仔細研究了整個釀酒過程，收集、觀察製程中，不同時間的發酵液，並且分析、比較這些酒液的不同。

經過一次一次的培養與試驗，巴斯德終於發現，在顯微鏡下，正常的發酵液中，有一種形狀圓圓的球體小生物（也就是酵母菌）；而那些發酵失敗、變酸的酒液中，則可以看見一種又細又長的桿狀小生物（乳酸菌是也）。

抓出讓酒精變質的小小兇手

一八五七年八月，巴斯德發表了他的研究成果，這篇論文，可以說是現代微生物學的開山之作。論文中指出，發酵，是涉及某些特定的細菌、黴菌、酵母菌等微生物的活動。

這些研究不僅拯救了釀酒業，也影響著食品業與醫藥產業。當時的科學界一度認為，發酵與食物腐敗、傷口發炎等現象，是可以畫上等號的，因此啟發了一名外科醫師的抗菌革命之路（這段故事我們後面再聊，先賣個關子）。

回到釀酒業的危機處理之上，雖然揪出了讓酒變酸的凶手，但巴斯德的工作還沒有完成，還得找出一勞永逸的方法，才算是功德圓滿。

經過一番苦思冥想，巴斯德最後採用的是加熱滅菌法，這種方法，如今也被稱為「巴斯德消毒法」（pasteurization）。

我們都知道，加熱是個有效的滅菌方式，巴斯德將釀好的酒，短暫、而且小心翼翼的加熱，直到攝氏五十至六十度，藉此殺死那些可能讓酒變質的細菌。如此一來，不僅能讓酒長斯保存，也不會犧牲酒的口感，是不是很讚！

陷入絕境的養蠶業：蠶寶寶為什麼會生病？

感謝飛天小女警，啊不，是巴斯德的努力，一天又平安的過去了，釀酒業終於恢復了平靜。然而，一八六五年，法國農村再次遭遇危機。

雍容華貴的絲綢，是廣受貴族喜愛的高級布料，養蠶、攪絲、織布，也是當時法國農村的一大主力產業。沒想到，一種傳播快速、並且容易致死的疾病，卻在蠶寶寶界蔓延開來，蠶農們對此束手無策，養蠶業因此陷入絕境。

在昔日師長的建議之下，巴斯德決定投身於蠶病研究，為蠶寶寶尋得一線生機。

在此之前，他並沒有養過蠶，也缺乏相關知識。於是他動身前往法國南部，花了五年的時間，在第一線的蠶病疫區進行研究。

透過顯微鏡，巴斯德在病蠶的身體裡，發現了一些微小的病原體。

同樣的，溯源之後還得找出根治方法，巴斯德除了研究鑑定方法，以幫助蠶農辨認染病的蠶寶寶之外，也建議蠶農對病蠶進行隔離。

篩檢與隔離，加上選擇性育種與提高蠶群的清潔度，巴斯德提出的「蠶界防疫新生活」，不但拯救了無數蠶寶寶的性命，也讓瀕臨崩潰的法國絲綢獲得喘息。

在釀酒業與養蠶業分別取得成功之後，巴斯德於是將目光從經濟產業轉向醫療產業。

這些肉眼看不見的微生物，既然可能讓酒變酸，也可能讓蠶生病，是不是也可能引發人類的疾病？如果真是如此，只要知道如何躲避生物的攻擊，或許就能增加戰勝疾病的可能性。

──本文摘自《厲害了，我的生物》，2022 年 9 月，聚光文創，未經同意請勿轉載。

國小高年級科普文，素養閱讀就從今天就開始!!

最近在《科學》（Science）期刊中刊出了一篇震驚微生物界的新發現！科學家們發現肉眼可見的超大細菌！

從國中的生物課我們就學過，細菌是肉眼看不到的，必須透過顯微鏡才能觀察。細菌的大小，一般而言的認知是微米級（micrometer, μm），多數細菌的單一細胞直徑約為 2 微米左右。

然而，科學家們從美國紅樹（Rhizophora mangle）腐爛的葉子表面發現了一種很特殊的細菌 Candidatus Thiomargarita magnifica，它的細胞直徑平均大於 9000 微米（ 0.9 公分）那麼這個「公分級（centimeter, cm）」的超巨大細菌究竟是何方神聖？

為什麼這個細菌可以這麼大？這麼大的細菌還算是微生物嗎？讓我們來一探究竟！

巨大細菌家族

其實早在 20 世紀中期就有許多巨大細菌的紀錄，例如芽孢桿菌綱 （Bacilli）中的幾種細菌、Sporospirillum屬和梭孢菌屬（Fusosporus）的細菌。然而，許多菌株在保存中遭到污染或是遺失，導致許多菌株沒辦法再取得，使得先前對於巨大細菌的研究資料非常有限。

目前已知的巨大細菌家族，包含：

• 螺旋菌門（Spirochaetes），最長菌株紀錄為 300 微米。
• 厚壁菌門（Firmicutes）中 Epulopiscium 屬的細菌，最長菌株紀錄為 600 微米左右。
• 藍菌門（Cyanobacteria），最長菌株紀錄為 100 微米。

除此之外，許多硫化菌也常為巨超大細菌，例如變形菌門（Proteobacteria）中的 Beggiatoa 屬與 Thiomargarita 屬，也分別有超過 200 微米與、300 微米的紀錄。

到此，你應該清楚地發現，在 Candidatus Thiomargarita magnifica 被發現以前，在已知的細菌中，幾乎沒有長度超過 1000 微米，甚至接近 10000 微米的紀錄。

為什麼巨大細菌可以這麼大？

許多巨大細菌都有一個共通點：在細胞中央有一個超大的液胞 （vacuole），這個液胞內儲存的物質目前學界推測主要是硝酸鹽（nitrate）。

細菌的細胞生長往往高度依賴化學滲透作用，所以距離越遠，滲透作用越受限，因此細菌細胞沒辦法長得太大；然而，超大的液胞擋在細胞中央的話，這樣一來，化學滲透的傳導媒介的空間變小，細菌生長的限制就變小了！

既然這個新發現的超巨大細菌有辦法長得這麼大，細胞大小比一般的真核生物細胞（真核生物的細胞大小一般為 10-20 微米左右）還大，甚至還具有類似真核生物的液胞胞器（多數原核生物沒有液胞）。

那麼，這樣的細菌在演化上是否和真核生物具有某些相似之處呢？

超大液胞的巨大細菌：擁有真核生物特色的原核生物

從許多方面來看，巨大細菌確實具有許多類似真核生物的構造和特色。

除了細胞中央具有超大液胞之外，有趣的是，在許多巨大細菌中經常會發現，細胞之中具有特化獨立細胞膜的胞器（organelle），這個胞器內具有遺傳物質（如 DNA）和核醣體，科學家們推斷這疑似是原始的內共生構造（putative symbiont / intracytoplasmic structures）。

在此之前，基本上未曾在細菌或古菌的細胞中發現這種類似於真核細胞才具有的，可以同時獨立儲存遺傳物質和核醣體的有膜胞器。

註：細菌是原核生物，理論上不具有獨立細胞膜的胞器。

不僅是細胞內結構類似於真核生物，這個超巨大細菌 Candidatus Thiomargarita magnifica 的基因體非常的大，大小約為 1150 萬到 1220 萬個鹼基左右。其基因體大小幾乎和屬於真核生物的酵母菌（Saccharomyces cerevisiae，基因體大小約為 1210 萬個鹼基）所差無幾。

更甚者，在這株細菌上觀察到具有兩種不同的生長階段：生長期和傳播期（dispersive stage）。

生長期會慢慢長成細長類似於菌絲（filament）的形式，而傳播期間菌絲尖端（apical bud）的細胞會開始脫落以利散佈到環境之中，這樣的狀況和許多真菌傳播孢子（spore）的方式極為類似。

至於巨大細菌會不會是原核細胞演化成真核細胞過程中的過渡階段，可能還需要更多的研究進一步證實；但無庸置疑的是，巨大細菌確實擁有許多真核生物所具有的特色。

這麼大的細菌，還算是微生物嗎？

什麼是微生物（microorganisms / microbes）？

在很早以前的微生物定義一般而言是：需要透過顯微鏡才能觀察到的微小生物，稱之「微生物」。

隨著科學演進，定義持續在修正，廣義的微生物包含：細菌（bacteria）、古菌（archaea）、真菌（fungi）、原生生物（protists）、病毒（viruses）等的微小生物。

其中，尤其是原核生物，之所以會這麼小，有很大的原因和細胞內營養傳遞受限於化學擴散作用，如果細胞太大，那養分運送時間就相對會拖得很長，不太可能在短期內快速繁衍，因此多數原核生物的細胞都非常的小。

但是，讓科學家意想不到的是，細菌竟然演化出了克服化學擴散作用，並且在高硫化物環境下生存的方式，進而演化出超大的細菌細胞。

從親緣關係上來看，這樣的巨大細菌是這些身為「微生物」的一般細菌的近親，理論上也算是「微生物」；但如果是從最早的微生物定義來看，這樣的細菌已經不再是「小到需要透過顯微鏡才能觀察到的生物」。

除了巨大細菌以外，其實，像是我們常見的麵包上的黑黴菌（bread mold，一種真菌）、或是森林裡的黏菌（slime mold，一種原生生物） 我們也都可以直接看到，但是兩者也都是普遍被認為的「微生物」。

這麼大的細菌、真菌、和原生生物，「既可以是微生物，也不是微生物」，主要取決於定義的角度。

讀到這裡的你，也許會重新反思我們從小學習的細菌認知。

細菌依舊無所不在，但卻不一定是看不到的存在。

參考資料

1. Levin PA. (2022). A bacterium that is not a microbe. Science 376 (6600): 1379-1380, doi: 10.1126/science.adc9387
2. Ionescu, Danny and Bizic, Mina (July 2019). Giant Bacteria. In: eLS. John Wiley & Sons, Ltd: Chichester. doi: 10.1002/9780470015902.a0020371.pub2
3. Volland J-M, Gonzalez-Rizzo S, Gros O, Tyml T, Ivanova N, Schulz F, Goudeau D, Elisabeth NH, Nath N, Udwary D, Malmstrom RR, Guidi-Rontani, Bolte-Kluge S, Davies KM, Jean MR, Mansot J-L, Mouncey NJ, Angert ER, Woyke T & Date SV. (2022). A centimeter-long bacterium with DNA contained in metabolically active, membrane-bound organelles.  Science 376: 1453-1458, doi: 10.1126/science.abb2634
4. Willey, J., Sherwood, L. and Woolverton & C. (2013). Prescott’s Microbiology:9th Revised edition. London: MCGRAW HILL HIGHER EDUCATION.