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連黃帝都想知道的問題:1902年第二屆諾貝爾生理學醫學奬得主Ronald Ross的文獻回顧(下)

hemmings
・2013/04/07 ・2200字 ・閱讀時間約 4 分鐘 ・SR值 602 ・九年級

文 / Hemmings Wu(比利時魯汶大學博士生,醫學背景,專攻功能神經外科/神經科學)

(為方便理解文章內容,建議尚未閱讀前篇的讀者從上篇開始讀起。)

接續先前的研究工作,Ross於1898年在《英國醫學期刊》上進一步發表了最新關於瘧原蟲與蚊的研究成果。

Ross, R. (1898). Pigmented Cells In Mosquitos. British Medical Journal,1(1939), 550.

首先,Ross再次確認只有某種翅上帶有斑點(dapple-winged)的蚊吸了帶有瘧原蟲的血之後,其胃內才會生出色素細胞(pigmented cell)。此外,他讓灰蚊(grey mosquito)吸了帶有大量間日瘧原蟲患者的血後,他在該蚊胃內除了發現大量色素細胞之外,還發現了某種游動孢子(swarm spore)。讓自願者喝下帶有這些孢子的水以後五天,該名自願者就出現了發熱症狀(瘧疾的主要症狀)。

文章結尾,Ross重申了蚊胃內色素細胞和瘧原蟲之間的聯繫,但仍然無法完整證明蚊就是傳播瘧疾的元凶。

瘧蚊(又稱按蚊)。翅膀上可見斑點,因此被Ross稱做dapple-winged。  Image courtesy of http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2411553/pdf/brmedj08618-0001.pdf
瘧蚊(又稱按蚊)。翅膀上可見斑點,因此被Ross稱做dapple-winged。

1900年,始終在幕後的高人終於出手了。Ross的老師、人稱「熱帶醫學之父」的Patrick Manson發表了題為《Experimental Proof of the Mosquito-Malaria Theory》的文章,在20世紀的黎明之際確定了蚊與瘧疾的關係。

Manson, P. (1900). Experimental proof of the mosquitomalaria theory. British Medical Journal, 2(2074), 949.

文章開頭首先表明了這篇文章的目的:

“Although the theory that the malaria parasite is transmitted from man to man by particular species of mosquito is now accepted by all biologists and medical men… it cannot be said that the general public unreservedly believe in, much less practically apply it… Impressed with this fear, and bing anxious to see some fruit from a theory which I knew to be true and for which I was in a measure responsible, I cast about for means by which the conversion and cooperation of the public might be secured.”

雖然『蚊是瘧疾傳播主要途徑』在醫學界已被廣為接受,但Manson感覺到這一與大眾健康息息相關的重要理論在一般民眾之間仍然難以推行。身為該理論的重要奠基人之一,Manson肩負起他身為科學家的責任,於是起草這篇面向大眾的科學文章。

文章中包含兩個實驗:讓來自羅馬的、帶有瘧原蟲的蚊去叮咬倫敦的自願者;讓從沒感染過瘧疾的英國人全副防蚊武裝地去當時正處在瘧疾發病高峰的意大利。

從實驗內容就不難看出:這真的是專門針對普羅大眾的科學論文。

其實在1898年,意大利醫學家Bignami和Grassi等人就已經證明了「人被帶有瘧原蟲的蚊叮咬後會感染瘧疾」,只是因為實驗是在羅馬進行,而羅馬是瘧疾發病區,「實驗對象極有可能是在實驗進行過程中接觸其他感染源而感染瘧疾」,因此該理論始終無法令大眾信服;同時他們心裡總認為要用「蚊是傳播瘧疾的主要途徑」這一理論解釋千年來未解之謎,也未免太天真了些。於是Manson才有「將羅馬的蚊送到倫敦」的想法,因為當時倫敦並不是瘧疾發病區。

用來將蚊從羅馬送到倫敦的特製運輸籠(左)和特製叮咬籠(右)  Image courtesy of  http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2588736/pdf/yjbm00006-0044.pdf
用來將蚊從羅馬送到倫敦的特製運輸籠(左)和特製叮咬籠(右) Image courtesy of http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2588736/pdf/yjbm00006-0044.pdf


實驗結果簡單明確:在倫敦(非疫區)的自願者被來自羅馬(疫區)的蚊叮咬後三天,瘧疾發作。

在第二個實驗中,來自英國的學者們在意大利瘧疾活動區域高峰季健康滴生活了三個月時間。他們並未服用任何抗瘧疾的藥物,只準備了防蚊裝備(蚊帳)。該實驗對大眾證明了再簡單不過的道理:防蚊就能防止瘧疾傳播。

瘧疾傳播之謎,在經過眾多優秀醫學家的不懈努力下,終於完全解開。

最後,還想提些有趣的軼事。

其實來自意大利的Bignami和Grassi是最早提出「蚊是瘧疾傳播媒介」理論的醫學家。Bignami、Grassi和Ross與Manson這兩組來自意大利和英國的醫學家們始終在瘧疾研究上是處在相互質疑、互不相讓的敵對狀態中。

1897年Ross在《英國醫學期刊》上發表了題為“Observations on a Condition Necessary to the Transformation of the Malaria Crescent”關於瘧原蟲生命週期的一篇論文。

Ross, R. (1897). Observations on a condition necessary to the transformation of the malaria crescent. British medical journal, 1(1883), 251.

開篇第一段就是:

“Bignami, in the Policlinico, July 15th, 1896, gives a lengthy critique of Dr. Patrick Manson’s views, expressed in the Goulstonian Lectures for 1896, as to the mosquito being the alternative host of the malaria parasite… Refusing to admit either water or air as the medium of malarial infection, he (Bignami) arrives at the conclusion that infection must be produced by inoculation, namely, by the mosquito; and assumes for these reasons that the mosquito is the alternative host of the parasite. “

針鋒相對的辨證基調從開頭貫徹到結尾,全文讀起來有如讀一篇精彩的法官判決書一樣的高潮跌宕、扣人心弦。在介紹自己實驗方法之前,Ross清楚地羅列出了正反兩方(Involution vs Evolution theories)的理論基礎,同時引述了各自證人的證詞(其他醫學家的理論),雙方人馬壁壘分明,關於瘧原蟲演化理論的大戰一觸即發。(事實上是,Bignami對Ross老師Manson的觀點提出了批評,Ross以這篇文章進行了回擊。可單純從文章開頭敘述來看,Bignami團隊的瘧疾傳播理論在當時似乎領先於Ross團隊。)

有趣的是,兩國老百姓(意大利農民 vs 英屬印度人民群眾)也加入了戰局:

“Bignami cites the general opinion of Italian peasants in favour of the view that water is not the medium; in India, however, an opposite opinion is frequently expressed, not only by natives, but by forest and survey officers, and sportsmen who are intelligent men, and who are continually in contact with malaria.”

該文章中對實驗步驟細節描述非常詳細,同時也直接指名道姓地指出其他醫學家之所以沒有得到相同結論是因為他們少做了哪些步驟等等,科學戰場上勝者的光榮與輝煌、敗者的羞辱與沒落,有如羅馬競技場上的血腥與殘酷一般真實呈現在這一百多年前的醫學文獻裡。

最終,Ross贏了1902年的諾貝爾獎的光榮,但後人認為Bignami與Grassi在瘧疾研究上的成就不小於Ross和Manson。Bignami也在其他領域上名留青史:Marchiafava–Bignami Disease就是以他的姓氏命名的神經系統疾病。

順帶一提,這兩位醫生在研究過程中都感染了瘧疾:一個是意外,一個是自願。他們對醫學研究的狂熱程度,真是令人羨慕得五體投地。

上篇

原文刊載於此

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hemmings
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認為科學必須從基礎紮根,相信經典必有其價值和意義。 通過介紹諾貝爾大師們的研究工作和嚴謹態度,在大眾科學的汪洋中推廣經典科學理論以及科學精神的重要性,並冀望藉此能讓讀者以一個更寬廣的角度來欣賞現代社會之包羅萬象。


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揭開人體的基因密碼!——「基因定序」是實現精準醫療的關鍵工具

科技魅癮_96
・2021/11/16 ・1998字 ・閱讀時間約 4 分鐘

為什麼有些人吃不胖,有些人沒抽菸卻得肺癌,有些人只是吃個感冒藥就全身皮膚紅腫發癢?這一切都跟我們的基因有關!無論是想探究生命的起源、物種間的差異,乃至於罹患疾病、用藥的風險,都必須從了解基因密碼著手,而揭開基因密碼的關鍵工具就是「基因定序」技術。

揭開基因密碼的關鍵工具就是「基因定序」技術。圖/科技魅癮提供

基因定序對人類生命健康的意義

在歷史上,DNA 解碼從 1953 年的華生(James Watson)與克里克(Francis Crick)兩位科學家確立 DNA 的雙螺旋結構,闡述 DNA 是以 4 個鹼基(A、T、C、G)的配對方式來傳遞遺傳訊息,並逐步發展出許多新的研究工具;1990 年,美國政府推動人類基因體計畫,接著英國、日本、法國、德國、中國、印度等陸續加入,到了 2003 年,人體基因體密碼全數解碼完成,不僅是人類探索生命的重大里程碑,也成為推動醫學、生命科學領域大躍進的關鍵。原本這項計畫預計在 2005 年才能完成,卻因為基因定序技術的突飛猛進,使得科學家得以提前完成這項壯舉。

提到基因定序技術的發展,早期科學家只能測量 DNA 跟 RNA 的結構單位,但無法排序;直到 1977 年,科學家桑格(Frederick Sanger)發明了第一代的基因定序技術,以生物化學的方式,讓 DNA 形成不同長度的片段,以判讀測量物的基因序列,成為日後定序技術的基礎。為了因應更快速、資料量更大的基因定序需求,出現了次世代定序技術(NGS),將 DNA 打成碎片,並擴增碎片到可偵測的濃度,再透過電腦大量讀取資料並拼裝序列。不僅更快速,且成本更低,讓科學家得以在短時間內讀取數百萬個鹼基對,解碼許多物種的基因序列、追蹤病毒的變化行蹤,也能用於疾病的檢測、預防及個人化醫療等等。

在疾病檢測方面,儘管目前 NGS 並不能找出全部遺傳性疾病的原因,但對於改善個體健康仍有積極的意義,例如:若透過基因檢測,得知將來罹患糖尿病機率比別人高,就可以透過健康諮詢,改變飲食習慣、生活型態等,降低發病機率。又如癌症基因檢測,可分為遺傳性的癌症檢測及癌症組織檢測:前者可偵測是否有單一基因的變異,導致罹癌風險增加;後者則針對是否有藥物易感性的基因變異,做為臨床用藥的參考,也是目前精準醫療的重要應用項目之一。再者,基因檢測後續的生物資訊分析,包含基因序列的註解、變異位點的篩選及人工智慧評估變異點與疾病之間的關聯性等,對臨床醫療工作都有極大的助益。

基因定序有助於精準醫療的實現。圖/科技魅癮提供

建立屬於臺灣華人的基因庫

每個人的基因背景都不同,而不同族群之間更存在著基因差異,使得歐美國家基因庫的資料,幾乎不能直接應用於亞洲人身上,這也是我國自 2012 年發起「臺灣人體生物資料庫」(Taiwan biobank),希望建立臺灣人乃至亞洲人的基因資料庫的主因。而 2018 年起,中央研究院與全臺各大醫院共同發起的「臺灣精準醫療計畫」(TPMI),希望建立臺灣華人專屬的基因數據庫,促進臺灣民眾常見疾病的研究,並開發專屬華人的基因型鑑定晶片,促進我國精準醫療及生醫產業的發展。

目前招募了 20 萬名臺灣人,這些民眾在入組時沒有被診斷為癌症患者,超過 99% 是來自中國不同省分的漢族移民人口,其中少數是臺灣原住民。這是東亞血統個體最大且可公開獲得的遺傳數據庫,其中,漢族的全部遺傳變異中,有 21.2% 的人攜帶遺傳疾病的隱性基因;3.1% 的人有癌症易感基因,比一般人罹癌風險更高;87.3% 的人有藥物過敏的基因標誌。這些訊息對臨床診斷與治療都相當具實用性,例如:若患者具有某些藥物不良反應的特殊基因型,醫生在開藥時就能使用替代藥物,避免病人服藥後產生嚴重的不良反應。

基因時代大挑戰:個資保護與遺傳諮詢

雖然高科技與大數據分析的應用在生醫領域相當熱門,但有醫師對於研究結果能否運用在臨床上,存在著道德倫理的考量,例如:研究用途的資料是否能放在病歷中?個人資料是否受到法規保護?而且技術上各醫院之間的資料如何串流?這些都需要資通訊科技(ICT)產業的協助,而醫師本身相關知識的訓練也需與時俱進。對醫院端而言,建議患者做基因檢測是因為出現症狀,希望找到原因,但是如何解釋以及病歷上如何註解,則是另一項重要議題。

從人性觀點來看,在技術更迭演進的同時,對於受測者及其家人的心理支持及社會資源是否相應產生?回到了解病因的初衷,在知道自己體內可能有遺傳疾病的基因變異時,家庭成員之間的情感衝擊如何解決、是否有對應的治療方式等,都是值得深思的議題,也是目前遺傳諮詢門診中會詳細解說的部分。科技的初衷是為了讓人類的生活變得更好,因此,基因檢測如何搭配專業的遺傳諮詢系統,以及法規如何在科學發展與個資保護之間取得平衡,將是下一個基因時代的挑戰。

更多內容,請見「科技魅癮」:https://charmingscitech.pse.is/3q66cw

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科技魅癮_96
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《科技魅癮》的前身為1973年初登場的《科學發展》月刊,每期都精選1個國際關注的科技議題,邀請1位國內資深學者擔任客座編輯,並訪談多位來自相關領域的科研菁英,探討該領域在臺灣及全球的研發現況及未來發展,盼可藉此增進國內研發能量。 擋不住的魅力,戒不了的讀癮,盡在《科技魅癮》