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連黃帝都想知道的問題:1902年第二屆諾貝爾生理學醫學奬得主Ronald Ross的文獻回顧(上)

文 / Hemmings Wu(比利時魯汶大學博士生,醫學背景,專攻功能神經外科/神經科學)

第二屆諾貝爾生理學/醫學獎,於1902年頒給了英國醫師/醫學家Ronald Ross。Ross和他的指導老師Patrick Manson在1890年代發表的一系列關於瘧疾傳播途徑的研究成果,為日後瘧疾的臨床診斷治療過程及在公共衛生上防治瘧疾傳播工作立下了重要的里程碑。

在1890年代以前人們對瘧疾傳播方式的認識相當有限。雖然早在古文明時代的古埃及、古希臘和中國就已經記載了該病的症狀,18世紀歐洲的醫學家就對瘧疾的週期性發熱及脾腫大等典型症狀進行了詳細描述,也提出了有效的治療方案,而隨著細菌學的進步,19世紀中期醫學家也在瘧疾患者血液裡找到了致病的瘧原蟲,但醫師和醫學家們始終不了解瘧原蟲是如何在人群之間傳播的。若無法釐清傳播途徑,即使已經找到了有效的治療方法,也只能被動地對被感染的患者進行治療,無法主動防治該病在人群間擴散。

代表國際聯盟(League of Nations)瘧疾調查團的英國醫師與伴發脾腫大瘧疾患兒合照(印度,攝於1929-1930年間)。 來源

 

Ross在1897年在《英國醫學期刊》(The British Medical Journal)上發表了一篇題為〈關於在兩隻吸了瘧疾血液的蚊上發現的某些特殊色素細胞〉的文章。

Ross, Ronald. “On some peculiar pigmented cells found in two mosquitos fed on malarial blood." British Medical Journal 2, no. 1929 (1897): 1786-1788.

在文章第一段,Ross就明白指出實驗面臨的重重挑戰:

「既不知道瘧原蟲的形態為何,也不知道在哪個品種的蚊身上才能找到瘧原蟲,同時必須對蚊細微解剖結構有完整的知識。」

“The study is a difficult one, as there is no a priori indication of what the derived parasite will be like precisely, nor in what particular species of insect the experiment will be successful, while the investigation requires a thorough knowledge of the minute anatomy of the mosquito."

在瘧疾傳播途徑尚未闡述明白以前,「瘧原蟲是通過蚊子傳播」只是一個假設,如同同時代其他諸如「瘧原蟲是通過空氣傳播」或「瘧原蟲是通過水傳播」的假設一樣,都有待醫學家去證明其真偽。在相關知識有限的情況下,這就好比「在宇宙中尋找一顆不知道外觀為何並且只是可能存在的一顆星球」一樣困難,而且到頭來極有可能只是白忙一場。但這並沒有阻止Ross和他的醫學研究。

經過兩年實驗但均以失敗告終後,Ross決定使用另一不同品種的蚊。他讓同屬這新品種的八隻蚊都吸了含有一定數量瘧原蟲半月體(瘧原蟲生命週期裡其中一個形態)的患者的血。其中4隻立刻被用作形態學研究,2隻分別在吸血後2天及4天進行解剖檢驗,但並未發現任何異常。剩下兩隻的其中一隻蚊也是在吸血後4天進行解剖檢驗,不過Ross在其胃部發現了12個與三日瘧瘧原蟲(瘧原蟲其中一種品種)球形半月體含有近似色素(黑色或深褐色)的細胞。

Ross在隔天(吸血後5天)對最後一隻蚊進行解剖檢驗,也同樣在胃部近食道部位發現了21個前述的色素細胞,而且體積更大、輪廓更深。在過去使用其他品種蚊(同樣吸過瘧疾血)的實驗中他都未曾見過這樣的細胞。結論如下:

這些細胞非常特別:同樣都吸過瘧疾血,但目前只在這一種品種的蚊裡發現這類細胞;在吸血後四天和五天時間之間這些細胞似乎會成長;而且這些細胞含有瘧原蟲特有的色素。

“To sum up: The cells appear to be very exceptional; they have as yet been found only in a single species of mostuito fed on maliaral blood; they seem to grow between the fourth and fifth day; and they contain the charactristic pigment of the parasite of malaria”

謹慎起見,他將標本寄給人在英國的老師Manson和其他同事。Manson認同Ross的觀點,認為這是十分重要的發現,並根據Ross的標本做了以下手繪紀錄:

Manson根據Ross的標本繪製的特殊色素細胞形態。細胞中可見大量液泡,同時含有黑色或深褐色的色素。 來源

但這還不足以證明蚊就是傳播瘧原蟲的罪魁禍首。Ross在文章結尾也指出這一切發現可能都只是個美麗的誤會;特殊色素可能只是血紅蛋白的衍化物,而只在該品種蚊體內發現這些細胞可能也只是個巧合。

當然,Ross的研究工作並沒有因為這些看似悲觀的自我懷疑而停頓下來。

隔年(1898年)Ross在柳葉刀(The Lancet)上緊接著發表了進一步研究的成果。

Ross, Ronald. “The Role of the Mosquito in the Evolution of the Malarial Parasite." The Lancet 152, no. 3912 (1898): 488-490.

有別於前一篇報告的實驗方式,這次Ross決定以存在於鳥類間的瘧原蟲作為主要研究對象,並證明某品種蚊(grey mosquito,「灰蚊」)是該寄生蟲在鳥類間傳播的重要媒介。

Ross在吸過感染了瘧原蟲的鳥類的血的灰蚊胃部發現的特殊球形細胞。 來源

和之前的發現類似,Ross首先在吸過含有瘧原蟲的血的灰蚊胃部發現了含有特殊色素的細胞。但同時Ross還發現這些細胞不但會長大,還會往小腸方向移動,色素會逐漸變淡消失,變為顆粒狀外觀。最終Ross發現有幼蟲(germinal vermicules)從這些細胞中破繭而出,隨血液擴散到蚊體內組織,而且最關鍵的發現是:在蚊毒涎腺(venemo-salivary glands)裡也發現了這些幼蟲的蹤跡。

Ross於是讓灰蚊先去吸帶有瘧原蟲的鳥類的血,經過幾天後再讓這些灰蚊去叮不帶有瘧原蟲的鳥,結果發現原本健康的鳥也感染了瘧原蟲。

實驗進行至此大眾可能認為這已經證明「蚊是瘧原蟲的重要傳播媒介」的假設了,但對嚴謹如Ross或Manson的科學家而言,這還遠遠不夠。首先「蚊是瘧原蟲在鳥類之間的重要傳播媒介」並不等同於「蚊是瘧原蟲在人類之間的重要傳播媒介」。此外,還有許多問題有待解釋:蚊是瘧原蟲唯一的傳播媒介嗎?抑或有其他宿主或傳播媒介?瘧原蟲又是如何在不同蚊之間傳播?

Ross的文章發表時間是西元1898年八月。早在西元前八世紀成書的《黃帝內經-瘧論篇》裡都有黃帝問大臣岐伯關於瘧疾症狀的記載:「瘧之始發也,先起於毫毛,伸欠乃作,寒慄鼓頷,腰脊俱痛,寒去則內外皆熱,頭疼如破,渴欲冷飲。」經過數千年的文明進展,人們終於看到了解開瘧疾傳播途徑之謎的希望曙光。

(上篇 完)

下篇

原刊載於 Journal of Nobel Prize Winners

關於作者

Hemmings

認為科學必須從基礎紮根,相信經典必有其價值和意義。 通過介紹諾貝爾大師們的研究工作和嚴謹態度,在大眾科學的汪洋中推廣經典科學理論以及科學精神的重要性,並冀望藉此能讓讀者以一個更寬廣的角度來欣賞現代社會之包羅萬象。