提早乳房發育、睪丸變大，兒童中樞性早熟症狀及治療

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「醫師，我突然發現妹妹的胸部有硬塊，這是腫瘤嗎？」林媽媽幫忙掀起小女孩的衣服讓醫師檢查。

「妹妹現在幾歲？」醫師問。

「我 7 歲。」小女孩答。

「這不是腫瘤，而是乳房開始發育的現象，」仔細檢查後，醫師解釋，「如果在 8 歲前乳房就開始發育，就算是性早熟喔。」

所謂「性早熟」指的是女生在 8 歲前，男生在 9 歲之前，開始出現第二性徵。臺中榮民總醫院兒童醫學中心許嘉琪醫師指出，女性的第二性徵包括乳房出現硬塊、長陰毛、長腋毛、甚至來月經；男生的第二性徵包括生殖器（陰莖、睪丸）變大、變聲、長陰毛、長腋毛、長鬍鬚、長青春痘等。

小孩提早發育，一定要帶到醫院的專科門診評估。許嘉琪醫師表示，除了做身體檢查，還會安排骨齡、超音波、抽血等相關檢查，再決定是否需要進一步處置。

希望改善小孩的成長，得從小養成良好生活型態，睡眠、飲食和運動，三方面都要兼顧。許嘉琪醫師提醒，晚上十點之前一定要上床睡覺，而且要留意是否有好的睡眠品質，早睡、睡得好，生長激素才會正常分泌。

飲食的部分，鈣質食物不能少，例如奶類、小魚乾、黑芝麻都是富含鈣質的食物，請不要用鈣片取代鈣質食物。許嘉琪醫師說，蛋白質攝取量要足夠，例如奶類、蛋類、瘦肉、魚類、和豆類都是優質蛋白質來源。請避免油炸食物和甜食，以及含糖飲料及碳酸飲料，這些都是抑制生長激素的殺手食物。

運動部分，可多做跳躍的運動，每天跳繩至少 5 百下，有空出去打打球、曬曬太陽，對長高一定有幫助。許嘉琪醫師說，疫情期間，在家遠距教學影響小孩的飲食和生活習慣，因為吃得多、動得少，衍生肥胖導致性早熟個案也有增加。

揪出性早熟的原因

臨床上較常見到女生有性早熟的現象，許嘉琪醫師說，因為女生乳房的變化比較容易被察覺，9 歲的男生多半都自己洗澡，家長較沒有機會發現生殖器變大、長出陰毛，有的男生在變聲前的聲音就比較粗，變聲現象不明顯，而容易被忽略。

父母、照顧者應該多關心小孩的轉變，如果女生在 8 歲前，男生在 9 歲之前，就提早發育，千萬不要輕忽，以免錯過治療的黃金期。

性早熟可區分為「中樞型性早熟」和「周邊型性早熟」。許嘉琪醫師解釋，「中樞型性早熟」是因為下視丘—腦下垂體—性腺軸提前啟動，促性腺激素分泌亢進。而「周邊型性早熟」就不是經由下視丘—腦下垂體－性腺軸發生，是因周邊荷爾蒙腺體分泌出現問題所導致，如腎上腺增生症、腎上腺腫瘤、卵巢腫瘤、睪丸腫瘤等病因。

女生性早熟的發生率為男生的 5 至 10 倍，超過 90% 原因不明，也就是經過所有檢查都找不出病因。男生的中樞型性早熟，約 25 至 75% 是有病理性原因，如腦瘤、腦外傷、腦部感染所造成。

中樞型性早熟怎麼辦？

「並非每個中樞型性早熟的小孩都要治療！」許嘉琪醫師說，性早熟治療與否還是需要臨床醫師根據骨齡並參考未來身高預估值，做出綜合性的評估與建議，例如小孩骨齡並沒有超前實際年齡兩年，或雖有骨齡超前但不影響未來成人身高的小孩，可先在門診定期追蹤。

若追蹤期間，發現骨齡相較實際年齡有異常速度進展的情況，可在專科醫師的建議下，考慮接受性釋素類似物的注射治療。許嘉琪醫師說，台灣目前有四週一次的劑型和三個月一次的長效劑型，只要定時注射都可達到長期控制的目標。

根據臨床經驗，施打三個月一次的長效針劑的小孩，可減少到院次數，對療程有較佳的順從性，提升治療的便利性。

貼心小提醒

性早熟可能使骨骼加速成熟，在生長板閉合之後，孩童便無法繼續長高。父母親或照顧者要留意小朋友的變化，如果女生在 8 歲前，男生在 9 歲之前，開始出現第二性徵，例如乳房發育、變聲、長出陰毛等，便要盡快至兒童內分泌科就診，把握治療黃金期！

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國小高年級科普文，素養閱讀就從今天就開始!!

繁衍後代是生物的大事。動物在兩性生殖行為中，耗費資源比較少的那邊（通常是男方），一般沒那麼在意對象，更重視多多嘗試，啊嘶～；耗費資源更多的那邊付出較多（通常是女方），會更加謹慎擇偶。

然而，謹慎過頭也有風險，等呀等呀等呀，萬一一直等不到夠好的對象怎麼辦！？

一項新發表的研究報告指出，女果蠅有一套巧妙的調節方式，會在交配以後改變行為，從來者不挑變得挑剔，藉此平衡兩種擇偶策略的風險，甚至調和兩性利益的衝突。

交配不一定受精，「精液求精」的果蠅

果蠅有好幾千種，這兒說的是最常見，會在垃圾桶出沒的「黃果蠅（Drosophila melanogaster）」，也是研究眾多，廣泛使用的模式動物。

打字的時候，「精益求精」很容易打錯成「精液求精」，不過這用在果蠅身上卻是正確的。果蠅在情慾交流時，由男生求偶，女生同意才能進行。交配後女生不需要馬上受精，可以將精子先存起來，再找對象交配，追求更精英的精液。

理論上，由於不用立刻受精，可以精液求精，所以女果蠅能透過切換擇偶策略，解決「求有又要求好」的矛盾。當果蠅還是處女的時候，她們不挑對象，碰到男生就接受，先搜集精子；之後再提高標準，遇見更優質的男生才答應再度交配，獲得更棒棒的精子。

理論未必符合現實，不過新論文透過一系列實驗證實，理論的預測是正確的。

有性經驗之後，擇偶變得更挑

黃果蠅有好幾款品系，這項研究用的女生是 Canto-S，男生選用來自非洲西部的 Tai，以及荷蘭的 Netherland（簡稱 NL）。實驗發現，處女果蠅選擇兩者的機率差不多，但是再度交配時，她們卻幾乎只會選 Tai。

也就是說，沒有性經驗的女果蠅比較不挑對象，有性經驗後變得更挑。這有兩個可能原因，第一個是：沒有性經驗的處女果蠅還不懂男生優劣，要在交配過有經驗以後，才懂得挑選好對象❤️

果蠅交配時，隨著精液進入體內的除了精子，還有一些其他物質，如「性胜肽」（sex peptide，簡稱 SP）；而女生的性胜肽受器（SP receptor，簡稱 SPR）接收後，會改變某些生理狀態。

比較發現，「沒有性胜肽受器的女果蠅」，再度交配時不會變得更挑剔；而處女果蠅和「缺乏性胜肽的男生」交配後，再度情慾交流時的擇偶標準，仍然跟處女時一樣。

所以，由這些實驗看來，女果蠅交配後擇偶變嚴格這回事，和性經驗無關，光有性經驗不足以改變行為。因此另一個可能才對：女生變得更挑，是神經化學反應所致。

公式化，不浪漫 QQ 💔

處女果蠅更容易被性刺激，交配後不那麼敏感

女果蠅交配以後，受到性胜肽影響，體內的賀爾蒙「青春激素」（juvenile hormone ，簡稱 JH，也翻譯作保幼激素）會增加，有促進卵細胞生成等效果。

擇偶行為的改變，跟青春激素有關係嗎？有種叫做 methoprene 的化合物，化學結構和青春激素很像，可以模擬青春激素的作用。研究發現，餵食 methoprene 給沒有性經驗的果蠅，結果她們也變得更挑，證實青春激素會影響擇偶標準。

女生挑男生，必需懂得分辨，女果蠅怎麼分辨男男間的不同？果蠅用體外的訊號分子——費洛蒙來溝通。實驗指出，缺乏嗅覺受器神經元 Orco 的突變果蠅，不會在有性經驗後變得更挑，表示訊息是透過嗅覺相關的神經訊號傳達。

果蠅有很多個嗅覺神經元，分別接受不同外在刺激，接通不同線路。之前知道黃果蠅女生，有 3 個嗅覺受器（olfactory receptor）對男生的費洛蒙會起反應：Or47b、Or67d、Or88a，而實驗得知，其中只有 Or47b 突變後會改變擇偶行為，可見它應為關鍵。

實測不同的化合物後發現，神經元 Or47b 會對棕櫚油酸（palmitoleic acid）起反應，因此棕櫚油酸可以作為費洛蒙的角色。有趣的是，女生情慾交流過後，Or47b 再被棕櫚油酸刺激時，敏感度會下降一半。

也就是說，棕櫚油酸是男生激發女生性慾的一種訊號；而女生交配過後，對棕櫚油酸的敏感度會降低，有力地解釋了為何她們不再那麼容易接受男生。

而 NL 男生不受歡迎的原因也找到惹：他們的棕櫚油酸含量只有 Tai 男生一半；若是人為替 NL 男生外掛棕櫚油酸，他們被非處女果蠅青睞的機率也會上升。

相對來說，如果弱化青春激素的受器功能，交配後的女果蠅也會傾向在處女時不挑的狀態。

先交配再精液求精，兼顧求有以及求好

綜合上述實驗推論，處女果蠅的嗅覺神經元 Or47b 較為敏感，只要男生有棕櫚油酸就會接受。交配以後，青春激素的增加使得 Or47b 不再那麼容易被刺激；所以只有棕櫚油酸較高，性吸引力夠強的男生才會被接受。

演化上，這對女生有利，有效解決「求有或是求好」的矛盾。

求偶時女果蠅掌握主動，又可以儲存精子。比起一開始就精挑細選，更穩當的擇偶策略是，見到男生就先交配，蒐集一批精子，之後再「精液求精」挑選更好的對象，有更好的就用更好的；沒有的話，反正已經確保有精子可用。

擇偶行為的切換，對果蠅整體也有幫助。族群密度高，個體很密集的時候，男孩紙們競爭激烈，可供選擇的對象較多，女生可以慢慢挑，「一定有，就求好」，維持族群品質。

相對地，假如族群蠅口稀疏，沒什麼對象可以選，女孩紙至少先交配一次的設定，也能增加族群延續的機率。

倘若果蠅進入新的地盤，沒什麼同類可以情慾交流，「先求有」也有助於在新環境建立基礎，不容易滅團。

女男調控不同，解決兩性矛盾

論文這番推論聽起來非常合理，但是還有個需要解釋的環節。求有和求好的平衡，既然靠青春激素驅動，那麼我們也不能忽略，其實黃果蠅男生也有青春激素，而且作用和女生相反。

女生青春激素增加的效果是降低性慾，擇偶更謹慎；但男生的青春激素變多之後（一般會隨著年齡上升），效果反而是增強性慾。

由於生殖時付出的成本不同，女生和男生的利益有別。顯而易見，如果青春激素在兩性都促進性慾，對女生是傷害；可若是都抑制性慾，便換成男生不利。

實際觀察到青春激素「促進男生，抑制女生」的作用方式，確實是調和性別衝突（sexual conflict）的辦法。

果蠅有個調控基因表現、造成性別差異的轉錄因子 Fruitless，主要在神經系統作用。其蛋白質在兩性間會形成不同款式，男生版為 FruM，女生版則是 FruF。

男果蠅的青春激素增加後，男生版的 FruM 表現上升，刺激下游的離子通道 pickpocket25 表現（簡稱 ppk25），繼而增加嗅覺受器 Or47b 的敏感度，增加性欲。啊嘶～啊嘶～啊嘶～

女生不同。女果蠅的青春激素增加後，女生版的 FruF 表現同樣會上升，但是離子通道 ppk25 不為所動。這就使得 Or47b 的敏感度下降，達到抑制性慾的效果。啊～嘶～

目前仍不清楚，女生如何控制 Or47b 的敏感度，只能確定與男生的調控方式不一樣。同一個基因、訊號、刺激，在女生與男生的角色有別，便有可能造成兩性衝突，必需被紓解；而常見方式是，生物會透過兩性有別的機制調控。

值得一提的是，不少昆蟲其實都有青春激素，我們也已經知道它在不同情境扮演眾多角色，而這回又新得知一種；同一種化學物質，可以衍生出不同的用法，不侷限於一項功能，正是生命千變萬化的原因之一。

女果蠅擇偶行為的改變，和交配後不需要立刻受精密不可分；那麼，不能延遲受精的動物，又採取什麼手段，兼顧求有與求好的目標呢？這將是有趣的探討方向。

延伸閱讀

• 促進情慾流動的果蠅費洛蒙，竟然也能讓人類有反應!?──2018搞笑諾貝爾生物學獎
• 鄉民的30公分哪夠看！二裂果蠅5.8公分等級的超大型精子
• 果蠅基因兩性互相傷害？一個基因不夠，那就複製一個！
• 大腦如何操控渴與餓的行動？小小果蠅來解密！
• 綠色，藍色，紅色，果蠅的選擇是？
• 昆蟲蛻皮與變態的內分泌控制

參考資料

1. Kohlmeier, P., Zhang, Y., Gorter, J. A., Su, C. Y., & Billeter, J. C. (2021). Mating increases Drosophila melanogaster females’ choosiness by reducing olfactory sensitivity to a male pheromone. Nature ecology & evolution, 1-9.
2. Escaping the choosiness trap
3. Fruit flies lose their virginity lightly – and then become choosy

本文亦刊載於作者部落格《盲眼的尼安德塔石匠》暨其 facebook 同名專頁。

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性腺激素釋放素促進劑（Gonadotropin-releasing hormone agonist, GnRH agonist，簡稱 GnRH 促進劑），自 1980 年至今已 41 年，一直是治療兒童中樞性早熟的黃金治療標準。

林口長庚醫院 / 新北市立土城醫院 / 新竹東元綜合醫院兒童內分泌科邱巧凡醫師表示，GnRH 促進劑用來治療中樞性早熟的作用原理是，藉 GnRH 促進劑與腦垂體前葉之 GnRH 受器相結合，經由去敏感化的機轉，達到抑制下游黃體化刺激素與濾泡刺激素的分泌，進而阻斷性荷爾蒙的製造，讓孩童過早開啟的青春期之路暫緩前行。

邱巧凡醫師說明，GnRH 促進劑在兒童中樞性早熟治療的長期觀察研究，效果與安全性皆有良好成績。但在成年後「生育能力的影響」因牽涉到需要較長時間的追蹤與嚴謹臨床試驗設計，對照組的收案與長期追蹤也相對不易，故這方面的研究相對少很多。

然而，中樞性早熟治療是否會影響未來的生育能力？一直是家長們面臨治療抉擇時所顧慮的問題之一。深怕這暫時的青春期抑制，恐讓孩子走向不孕症一途。邱巧凡醫師提到，有鑑於家長們甚至第一線處方醫師的擔憂與疑惑，恰好近幾年陸續有些國家針對此議題發表研究成果，特別針對中樞性早熟與未來生育能力議題進行深入的文獻探討，並以簡單扼要的方式整理呈現，希望讓大家能有更清楚的了解。

停止治療後，生理期報到的狀況研究

邱巧凡醫師說，據 2016 年義大利研究團隊的一篇回顧性文章，28 篇相關研究中，追蹤這些中樞性早熟治療的兒童至成年（年紀最大者為 56 歲），所有特發性中樞性早熟兒童接受GnRH促進劑治療，停藥後 100% 會出現月經。

「月經報到時間平均介於停藥後的 0.6-1.5 年之間。整體而言，開始治療時的發育愈成熟，停藥後月經報到的時間愈早。規則正常的月經週期在停藥後的七年內有 96% 是正常的。停藥後第一年有 41% 達到正常規律的月經週期，停藥三年後約有65% 達到正常規律的月經週期。」

對女孩生殖功能影響的研究

整體而言，中樞性早熟接受 GnRH 促進劑治療的女孩，成年後的生殖能力與一般正常女孩族群無明顯差異。反而未接受治療的中樞性早熟女孩，其生殖功能障礙機率明顯高於接受治療者與一般正常族群。

邱巧凡醫師分享，懷孕成功後的生產狀態，據歐洲內分泌學雜誌的多篇研究統整，中樞性早熟接受治療的女孩長大後的 113 次懷孕紀錄中，有 97 次懷孕是正常順產的，有 5 例為選擇性墮胎，11 例流產。以上比例皆與正常人族群無異。 

邱巧凡醫師說，據以色列學者 Lazar 的著名研究，追蹤一群中樞性早熟女孩至 30~50 多歲，統計自然成功受孕率，中樞性早熟接受 GnRH 促進劑治療族群與一般正常女孩族群相同；反倒是中樞性早熟未治療的族群，其需要排卵治療與人工生殖輔助受孕的機率（33%）明顯高於一般正常族群（12.6%）與已治療族群（11.1%）。

「發生懷孕的併發症機率，在自發性流產與子癇前症的機率與正常族群的發生機率也相同。」2020 年法國的PREFER study（Precocious puberty, Fertility）研究團隊發表在兒童荷爾蒙研究雜誌（Hormone research in Pediatrics）的文章也提到：「579 位中樞性早熟女孩的長期追蹤研究顯示，從計畫懷孕到成功受孕的機率在一年內約為84.4%，只有 1.7% 面臨不孕的困擾，此與法國當地一般族群自然受孕率相仿。」

對男孩生殖功能影響的研究

邱巧凡醫師解釋，男孩性早熟因發生率明顯低於女孩，相關的長期研究較稀少。三個小型研究追蹤在兒時曾因中樞性早熟接受 GnRH 促進劑的男孩至青少年與青壯年時期，發現停藥後的青春期發育、第二性徵、睪丸大小、性腺功能、荷爾蒙數值、精液品質、精蟲數量等皆與正常男孩無異。

性早熟治療並不影響未來生育能力

邱巧凡醫師分析，綜合以上結論，孩童中樞性早熟接受 GnRH 促進劑治療，從目前研究了解，對於未來成年後生殖能力並無影響，反而在性早熟未治療的族群可觀察到較高不孕率！

邱巧凡醫師提醒，若孩子在兒童內分泌科醫師嚴謹診斷下確定為中樞性早熟且建議治療，請爸媽安心配合醫師的個別化治療計畫，醫師會定期幫孩子審視治療過程與治療終止後應留意的細節，陪伴孩子依正常的步調健康成長！

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