提早乳房發育、睪丸變大，兒童中樞性早熟症狀及治療

本文與 美商德州博藝社科技 HEART 合作，泛科學企劃執行。

提到台灣令人焦慮的交通，多數人會想到都市裡的壅塞車潮，但真正致命的「塞車」，其實正悄悄發生在我們體內的動脈之中。

這場無聲的危機，主角是被稱為「壞膽固醇」的低密度脂蛋白（ Low-Density Lipoprotein，簡稱 LDL ）。它原本是血液中運送膽固醇的貨車角色，但當 LDL 顆粒數量失控，卻會開始在血管壁上「違規堆積」，讓「生命幹道」的血管日益狹窄，進而引發心肌梗塞或腦中風等嚴重後果。

科學家們還發現一個令人困惑的現象：即使 LDL 數值「看起來很漂亮」，心血管疾病卻依然找上門來！這究竟是怎麼一回事？沿用數十年的健康標準是否早已不敷使用？

膽固醇的「好壞」之分：一場體內的攻防戰

膽固醇是否越少越好？答案是否定的。事實上，我們體內攜帶膽固醇的脂蛋白主要分為兩種：高密度脂蛋白（High-Density Lipoprotein，簡稱 HDL）和低密度脂蛋白（ LDL ）。

想像一下您的血管是一條高速公路。HDL 就像是「清潔車隊」，負責將壞膽固醇（ LDL ）運來的多餘油脂垃圾清走。而 LDL 則像是在血管裡亂丟垃圾的「破壞者」。如果您的 HDL 清潔車隊數量太少，清不過來，垃圾便會堆積如山，最終導致血管堵塞，甚至引發心臟病或中風。

因此，過去數十年來，醫生建議男性 HDL 數值至少應達到 40 mg/dL，女性則需更高，達到 50 mg/dL（ mg/dL 是健檢報告上的標準單位，代表每 100 毫升血液中膽固醇的毫克數）。女性的標準較嚴格，是因為更年期後]pacg心血管保護力會大幅下降，需要更多的「清道夫」來維持血管健康。

相對地，LDL 則建議控制在 130 mg/dL 以下，以減緩垃圾堆積的速度。總膽固醇的理想數值則應控制在 200 mg/dL 以內。這些看似枯燥的數字，實則反映了體內一場血管清潔隊與垃圾山之間的攻防戰。

那麼，為何同為脂蛋白，HDL 被稱為「好」的，而 LDL 卻是「壞」的呢？這並非簡單的貼標籤。我們吃下肚或肝臟製造的脂肪，會透過血液運送到全身，這些在血液中流動的脂肪即為「血脂」，主要成分包含三酸甘油酯和膽固醇。三酸甘油酯是身體儲存能量的重要形式，而膽固醇更是細胞膜、荷爾蒙、維生素D和膽汁不可或缺的原料。

這些血脂對身體運作至關重要，本身並非有害物質。然而，由於脂質是油溶性的，無法直接在血液裡自由流動。因此，在血管或淋巴管裡，脂質需要跟「載脂蛋白」這種特殊的蛋白質結合，變成可以親近水的「脂蛋白」，才能順利在全身循環運輸。

肝臟是生產這些「運輸用蛋白質」的主要工廠，製造出多種蛋白質來運載脂肪。其中，低密度脂蛋白載運大量膽固醇，將其精準送往各組織器官。這也是為什麼低密度脂蛋白膽固醇的縮寫是 LDL-C (全稱是 Low-Density Lipoprotein Cholesterol )。

當血液中 LDL-C 過高時，部分 LDL 可能會被「氧化」變質。這些變質或過量的 LDL 容易在血管壁上引發一連串發炎反應，最終形成粥狀硬化斑塊，導致血管阻塞。因此，LDL-C 被冠上「壞膽固醇」的稱號，因為它與心腦血管疾病的風險密切相關。

高密度脂蛋白（HDL） 則恰好相反。其組成近半為蛋白質，膽固醇比例較少，因此有許多「空位」可供載運。HDL-C 就像血管裡的「清道夫」，負責清除血管壁上多餘的膽固醇，並將其運回肝臟代謝處理。正因為如此，HDL-C 被視為「好膽固醇」。

過去數十年來，醫學界主流觀點認為 LDL-C 越低越好。許多降血脂藥物，如史他汀類（Statins）以及近年發展的 PCSK9 抑制劑，其主要目標皆是降低血液中的 LDL-C 濃度。

然而，科學家們在臨床上發現，儘管許多人的 LDL-C 數值控制得很好，甚至很低，卻仍舊發生中風或心肌梗塞！難道我們對膽固醇的認知，一開始就抓錯了重點？

傳統判讀失準？LDL-C 達標仍難逃心血管危機

早在 2009 年，美國心臟協會與加州大學洛杉磯分校（UCLA）進行了一項大型的回溯性研究。研究團隊分析了 2000 年至 2006 年間，全美超過 13 萬名心臟病住院患者的數據，並記錄了他們入院時的血脂數值。

結果發現，在那些沒有心血管疾病或糖尿病史的患者中，竟有高達 72.1% 的人，其入院時的 LDL-C 數值低於當時建議的 130 mg/dL「安全標準」！即使對於已有心臟病史的患者，也有半數人的 LDL-C 數值低於 100 mg/dL。

這項研究明確指出，依照當時的指引標準，絕大多數首次心臟病發作的患者，其 LDL-C 數值其實都在「可接受範圍」內。這意味著，單純依賴 LDL-C 數值，並無法有效預防心臟病發作。

科學家們為此感到相當棘手。傳統僅檢測 LDL-C 總量的方式，可能就像只計算路上有多少貨車，卻沒有注意到有些貨車的「駕駛行為」其實非常危險一樣，沒辦法完全揪出真正的問題根源！因此，科學家們決定進一步深入檢視這些「駕駛」，找出誰才是真正的麻煩製造者。

LDL 家族的「頭號戰犯」：L5 型低密度脂蛋白

為了精準揪出 LDL 裡，誰才是最危險的分子，科學家們投入大量心力。他們發現，LDL 這個「壞膽固醇」家族並非均質，其成員有大小、密度之分，甚至帶有不同的電荷，如同各式型號的貨車與脾性各異的「駕駛」。

早在 1979 年，已有科學家提出某些帶有較強「負電性」的 LDL 分子可能與動脈粥狀硬化有關。這些帶負電的 LDL 就像特別容易「黏」在血管壁上的頑固污漬。

台灣留美科學家陳珠璜教授、楊朝諭教授及其團隊在這方面取得突破性的貢獻。他們利用一種叫做「陰離子交換層析法」的精密技術，像是用一個特殊的「電荷篩子」，依照 LDL 粒子所帶負電荷的多寡，成功將 LDL 分離成 L1 到 L5 五個主要的亞群。其中 L1 帶負電荷最少，相對溫和；而 L5 則帶有最多負電荷，電負性最強，最容易在血管中暴衝的「路怒症駕駛」。

2003 年，陳教授團隊首次從心肌梗塞患者血液中，分離並確認了 L5 的存在。他們後續多年的研究進一步證實，在急性心肌梗塞或糖尿病等高風險族群的血液中，L5 的濃度會顯著升高。

L5 的蛋白質結構很不一樣，不僅天生帶有超強負電性，還可能與其他不同的蛋白質結合，或經過「醣基化」修飾，就像在自己外面額外裝上了一些醣類分子。這些特殊的結構和性質，使 L5 成為血管中的「頭號戰犯」。

當 L5 出現時，它並非僅僅路過，而是會直接「搞破壞」：首先，L5 會直接損傷內皮細胞，讓細胞凋亡，甚至讓血管壁的通透性增加，如同在血管壁上鑿洞。接著，L5 會刺激血管壁產生發炎反應。血管壁受傷、發炎後，血液中的免疫細胞便會前來「救災」。

然而，這些免疫細胞在吞噬過多包括 L5 在內的壞東西後，會堆積在血管壁上，逐漸形成硬化斑塊，使血管日益狹窄，這便是我們常聽到的「動脈粥狀硬化」。若這些不穩定的斑塊破裂，可能引發急性血栓，直接堵死血管！若發生在供應心臟血液的冠狀動脈，就會造成心肌梗塞；若發生在腦部血管，則會導致腦中風。

L5：心血管風險評估新指標

現在，我們已明確指出 L5 才是 LDL 家族中真正的「破壞之王」。因此，是時候調整我們對膽固醇數值的看法了。現在，除了關注 LDL-C 的「總量」，我們更應該留意血液中 L5 佔所有 LDL 的「百分比」，即 L5%。

陳珠璜教授也將這項 L5 檢測觀念，從世界知名的德州心臟中心帶回台灣，並創辦了美商德州博藝社科技（HEART）。HEART 在台灣研發出嶄新科技，並在美國、歐盟、英國、加拿大、台灣取得專利許可，日本也正在申請中，希望能讓更多台灣民眾受惠於這項更精準的檢測服務。

一般來說，如果您的 L5% 數值小於 2%，通常代表心血管風險較低。但若 L5% 大於 5%，您就屬於高風險族群，建議進一步進行影像學檢查。特別是當 L5% 大於 8% 時，務必提高警覺，這可能預示著心血管疾病即將發作，或已在悄悄進展中。

對於已有心肌梗塞或中風病史的患者，定期監測 L5% 更是評估疾病復發風險的重要指標。此外，糖尿病、高血壓、高血脂、代謝症候群，以及長期吸菸者，L5% 檢測也能提供額外且有價值的風險評估參考。

隨著醫療科技逐步邁向「精準醫療」的時代，無論是癌症還是心血管疾病的防治，都不再只是單純依賴傳統的身高、體重等指標，而是進一步透過更精密的生物標記，例如特定的蛋白質或代謝物，來更準確地捕捉疾病發生前的徵兆。

您是否曾檢測過 L5% 數值，或是對這項新興的健康指標感到好奇呢？

• 作者／照護線上編輯部
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「醫師，我的女兒才小學一年級，胸部已經開始發育，這樣OK嗎？」

發現小朋友開始發育時，家長常有許多疑問，究竟小朋友會在幾歲發育？怎樣才算性早熟？性早熟對小朋友有何影響？該如何治療？讓我們請專科醫師來解答。

性早熟的定義是女生在 8 歲之前出現胸部發育，男生在 9 歲之前出現睪丸變大等第二性徵。臺北榮民總醫院兒童遺傳內分泌科主任楊佳鳳醫師表示，臨床上還有許多不符合性早熟定義，但是較早發育的狀況，例如女生在 10 歲左右開始有分泌物增加，11 歲生理期來臨，稱為青春期過早。女生在月經來後，身高仍會成長大約一年半，之後便會達到最終成人身高。性早熟和青春期過早都會使骨骼生長板提早閉合，壓縮生長期，可能導致最終身高降低。

對於青春期過早或性早熟的治療，首先要確定是否有其他潛在疾病。楊佳鳳醫師說，性早熟或青春期過早臨床上分類有二，一是中樞型性早熟是因為下視丘－腦下垂體－性腺軸提早被活化，促使性腺激素變得異常亢進；二則為週邊型性早熟，則是週邊荷爾蒙腺體分泌出現問題所導致，通常是某些疾病的症狀，例如腦下垂體腫瘤、卵巢腫瘤、睪丸腫瘤、腎上腺腫瘤等。小女生發生青春期過早的風險約是小男生的十倍，因此小男孩更需要謹慎檢查是否有潛在問題。

因為某些疾病可能同時影響其他重要器官，所以必須全面檢查，如果發現導致病理性性早熟的原因，需優先治療原發性疾病，再處理性早熟或青春期過早對身高的影響。

導致性早熟的原因很多，基因突變是性早熟的原因之一，目前已有多種基因突變被發現。腦下垂體病灶、生殖系統腫瘤等也可能導致性早熟。楊佳鳳醫師說，環境因素包括空氣污染、水污染、環境荷爾蒙等。另外，研究顯示肥胖與性早熟有關，台灣兒童飲食中甜食、含糖飲料可能促進肥胖，進而導致青春期過早或性早熟的發生。

性早熟對兒童的身心都會造成影響，由於骨骼生長板提早閉合，成長時程縮短，可能使最終成人身高降低。楊佳鳳醫師說，性早熟兒童在學校可能因成熟度的差異，往往會承受較多心理壓力、適應不良。性早熟也會讓思想較早熟，提早對性產生興趣。

兒童性早熟該如何治療？

成大醫院小兒部蔡孟哲醫師說，懷疑小孩有青春期過早或性早熟的情況，建議儘快帶小孩到兒童內分泌科進行檢查，在經過完整評估後，醫師會根據結果提供追蹤計劃，必要時也會安排X光骨齡檢查、性釋素測驗（GnRH test）等檢查。

小兒性早熟的治療因成因而不同，針對週邊型性早熟，治療以處理性腺相關因素導致的腫瘤或囊腫為主；中樞型性早熟的主要治療方法則是使用性釋素類似物（GnRHa）來暫緩第二性徵發育，性釋素類似物是安全的，越接近天然性釋素療效較強，該治療技術已經非常成熟，歷史悠久，主要透過阻斷性荷爾蒙的製造，讓孩童體內的性荷爾蒙水平回到與其年齡相符的狀態，避免青春期過早導致骨齡過快發展，壓縮成長期。

性釋素類似物可通過皮下或肌肉注射，包含每月注射一次與每三個月注射一次。皮下注射藥品緩慢吸收，而肌肉注射因肌肉富含血管且具備彈性，療效持久性較佳，且能快速將疫苗的佐劑帶離注射部位，降低局部不良反應的風險並減輕疼痛感。

從成效上來說，一個月注射一次的療程與三個月注射一次的長效療程在治療性早熟上並無顯著差異。接受性釋素類似物治療期間，仍需要定期回診追蹤骨齡與生長狀態。楊佳鳳醫師說，以十歲以後為例，每半年應至少長高 2 公分。目標是符合父母遺傳的預期身高，並且希望患者不要落在三個百分位以下，多數孩童治療期程約莫為 2 年左右，三個月注射一次的長效型劑型能減少小孩的注射次數及回診頻率，提高治療的便利性，因此成為多數診間家長的首選。

性釋素類似物目前已納入健保給付，若開始發育年齡女生在七歲前、男生在八歲前，骨齡至少超前兩年且符合其他預估成人身高條件者，便可向健保申請使用。蔡孟哲醫師說，不過如果女生骨齡已經達到 14 歲，男生骨齡達到 15 歲，或者是每年成長速率不到 2 公分，健保便不再給付。

除了性早熟之外，還有許多因素會對身高造成影響。楊佳鳳醫師提醒，在成長過程中，請攝取均衡營養，少吃甜食、少喝糖飲、少吃加工食品，每天要在晚上十點前就寢，並維持適度運動。

若有任何疑問，建議至兒童內分泌科或兒童遺傳內分泌科就診，在骨骼生長板閉合後，任何藥物都無法再影響身高，所以一定要把握治療時機！

筆記重點整理

• 接受性釋素類似物治療期間，需要定期回診追蹤骨齡與生長狀態。以十歲以後為例，每半年應至少長高 2 公分。目標是符合父母的遺傳身高預期，並且希望患者不要落在人口三個百分位以下。
• 性早熟的定義是女生在 8 歲之前出現胸部發育，男生在 9 歲之前出現睪丸變大等第二性徵。性早熟會使生長板提早閉合，壓縮生長期，可能導致最終身高降低。
• 對於青春期過早或性早熟的治療，首先要確定是否有其他潛在疾病。性早熟或青春期過早可能是某些疾病的症狀，例如腦下垂體腫瘤、卵巢腫瘤、睪丸腫瘤、腎上腺腫瘤等。小女生發生性早熟或青春期過早的風險是小男生的十倍，因此更需要謹慎檢查是否有潛在問題。
• 如果排除病理性原因，中樞性性早熟的主要治療方法是使用安全且天然的性釋素類似物（GnRHa）阻斷性荷爾蒙的製造，讓孩童體內的性荷爾蒙水平回到與其年齡相符的狀態，避免青春期過早導致骨齡過快發展，壓縮成長期。
• 性釋素類似物採皮下注射或肌肉注射，皮下短效注射為有一個月一次、肌肉長效注射則為三個月一次的劑型。肌肉因富含血管且具備彈性，能快速將疫苗的佐劑帶離注射部位，降低局部不良反應的風險並減輕疼痛感。能減少小孩注射次數及回診頻率，提高治療的便利性，為多數診間家長的首選。

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「印象深刻一對姊妹，年紀差兩歲，但是妹妹突然快速成長，從原本的身高小姊姊半顆頭，短短兩年內大幅超越了姊姊。」收治案例的林口長庚醫院兒童內分泌科邱巧凡醫師指出，「檢查發現，妹妹有性早熟問題， 5 歲多便出現乳房、陰毛發育的狀況，骨齡檢查也已達 11 歲，呈現明顯超前的現象。」

因為骨齡超前許多，導致預估成年身高只有 139 公分，符合健保給付性早熟針劑治療條件，經申請審查通過，小女孩開始接受每三個月施打一次性早熟針劑的治療。邱巧凡醫師說，治療過程中，妹妹的第二性徵明顯消退，長高速度也回歸正常狀態，療程結束後身高達到 160 公分，讓家人鬆了一口氣。

性早熟是指小小年紀就出現第二性徵，邱巧凡醫師指出，性早熟定義為女孩 8 歲前出現乳房發育或長出陰毛，10 歲前初經來潮；男孩在 9 歲前出現睪丸長大、陰莖長大、長陰毛等，發生率女孩明顯高於男孩。邱巧凡醫師補充，家長較容易關注到的變聲、長喉結、長陰毛等性徵出現，通常已是男孩青春期發育中後期的階段，因此男孩的性早熟往往容易被忽略，或是延誤診斷與治療。

導致性早熟的原因很多，包括遺傳、飲食、女孩肥胖、環境荷爾蒙、其他疾病影響等。邱巧凡醫師說，有些孩童是因為罹患腦部疾病、腎上腺腫瘤、卵巢腫瘤、睪丸腫瘤等所致。由於性早熟的原因很多，所以需要仔細檢查、評估，並根據發病原因進行治療。

由於性荷爾蒙會促使骨骼加速成長所以性早熟孩童在一開始可能會長得較快，但是因為生長板的加速閉合，整體生長時間大幅減少，往往成年身高卻較為矮小。邱巧凡醫師提醒，在成長過程中，如果發現孩子的身高比同齡孩童異常高或矮，或是成長速度過快、過慢，都要提高警覺。

除了影響身高，性早熟還會對孩童造成長期的身心健康影響。邱巧凡醫師說，研究顯示，相較於沒有性早熟的孩童，性早熟孩童在成年後有較高的機會罹患肥胖症、代謝症候群、糖尿病、高血脂、高血壓、心血管疾病等疾病。女生也有較高機會罹患多囊性卵巢症候群，容易導致不孕。更值得留意的是，愈來愈多研究顯示性早熟還會增加罹癌風險，例如乳癌、子宮內膜癌、卵巢癌、睪丸癌及攝護腺癌等。

「研究發現，初經越早的女性，罹患乳癌的風險越高，而且惡性度較高。」邱巧凡醫師說，「根據 2012 年刊登在柳葉刀－腫瘤學雜誌（The Lancet Oncology）上面一個來自 117 個流行病學研究，分析近十二萬名乳癌患者與三十萬健康成人的資料，發現初經每提早一年，罹患乳癌的機率提高 5%；每晚一年停經，乳癌機率提高 2.9%。也就是說，雌激素暴露的時間越長，乳癌風險越高 ⁽¹⁾。」因此治療性早熟，除了讓孩童能正常長高，更重要的是希望減少未來的疾病風險。

心理層面方面，性早熟孩童因為過早出現第二性徵，外觀明顯與眾不同，較容易遭受同儕異樣眼光，相對承受較多心理壓力、容易社會適應不良，有研究發現性早熟孩童遭遇霸凌、騷擾、性侵等事件也高於一般正常發育的孩童，這些都是值得注意的問題。

中樞性早熟該怎麼辦？

懷疑孩童有性早熟的狀況時，務必盡快就醫檢查。邱巧凡醫師說，利用理學檢查、超音波、骨齡檢查、血液檢驗、荷爾蒙測驗等綜合評估，確立性早熟原因以及影響程度，才能決定合適的治療方式。

針對中樞性早熟，目前主要以「性早熟針劑」治療，邱巧凡醫師解釋，性早熟針劑內含性釋素類似物（GnRH analogue），能與腦下垂體的促性腺激素釋放荷爾蒙（GnRH）接受器結合，經由去敏感化的機轉，達到抑制下游黃體化刺激素與濾泡刺激素的分泌，進而阻斷性荷爾蒙的製造。

「如果把 GnRH 接受器比喻成鎖頭，GnRH 就像一把鑰匙可以發揮作用，促使黃體化刺激素與濾泡刺激素的分泌。」邱巧凡醫師說，「性釋素類似物類似另一把鑰匙，當性釋素類似物先佔據鎖頭時，GnRH 便無法進入。如此一來，便能抑制黃體化刺激素與濾泡刺激素的分泌，阻斷性荷爾蒙的製造，避免性早熟繼續進展。」

性早熟針劑治療能有效抑制性荷爾蒙的製造，且安全性高。邱巧凡醫師說，臨床上會根據個別孩童的狀況，決定療程時間，一般而言，女生多數會治療到國小高年級，男生多數會治療到國中階段。

因為給藥途徑是皮下注射，孩童在治療前難免會擔心害怕。邱巧凡醫師說，目前國內有兩種劑型（三個月注射一次的長效劑型以及一個月注射一次的短效劑型），長效劑型的優點是可以減少注射次數與回診次數，大幅提升治療的便利性。絕大多數孩童在開始治療後，都能接受此治療模式以及注射引起的短暫疼痛與不適。

貼心小提醒

邱巧凡醫師說，性早熟不只會影響身高，還會影響心理健康，且增加成年後罹患代謝症候群、糖尿病、高血脂、高血壓等問題，甚至提高乳癌、子宮內膜癌、卵巢癌等風險。在孩子的生長過程中，照顧者要持續留意生長狀況，長得太高、太矮、太快、太慢，或是不對的年齡出現第二性徵都要提高警覺。如果有任何疑問，請及早至「兒童內分泌科」就診諮詢與評估。

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• Lancet Oncol . 2012 Nov;13(11):1141-51. doi: 10.1016/S1470-2045(12)70425-4.