從粒子變成波動？物理學界最偉大的統一理論！——《大話題：量子理論》

本文與 TRPMA 台灣研發型生技新藥發展協會合作，泛科學企劃執行

如果把癌細胞比喻成身體裡的頭號通緝犯，那誰來負責逮捕？

許多人第一時間想到的，可能是化療、放療這些外來的「賞金獵人」。但其實，我們體內早就駐紮著一支最強的警察部隊「免疫系統」。

既然「免疫系統」的警力這麼堅強，為什麼癌症還是屢屢得逞？關鍵就在於：癌細胞是偽裝高手。有的會偽造「良民證」，騙過免疫系統的菁英部隊；更厲害的，甚至能直接掛上「免查通行證」，讓負責巡邏的免疫細胞直接視而不見，大搖大擺地溜過。

過去，免疫檢查點抑制劑的問世，為癌症治療帶來突破性的進展，成功撕下癌細胞的偽裝，也讓不少患者重燃希望。不過，目前在某些癌症中，反應率仍只有兩到三成，顯示這條路還有優化的空間。

今天，我們要來聊的，就是科學家如何另闢蹊徑，找出那些連「通緝令」都發不出去的癌細胞。這個全新的免疫策略，會是破解癌症偽裝的新關鍵嗎？

免疫療法登場：從殺敵一千到精準出擊

在回答問題之前，我們先從人類對抗癌症的「治療演變」說起。

最早的「傳統化療」，就像威力強大的「七傷拳」，殺傷力高，但不分敵我，往往是殺敵一千、自損八百，副作用極大。接著出現的「標靶藥物」，則像能精準出招的「一陽指」，能直接點中癌細胞的「穴位」，大幅減少對健康細胞的傷害，副作用也小多了。但麻煩的是，癌細胞很會突變，用藥一段時間就容易產生抗藥性，這套點穴功夫也就漸漸失靈。

直到這個世紀，人類才終於領悟到：最強的武功，是驅動體內的「原力」，也就是「重新喚醒免疫系統」來對付癌症。這場關鍵轉折，也開啟了「癌症免疫療法」的新時代。

你可能不知道，就算在健康狀態下，平均每天還是會產生數千個癌細胞。而我們之所以安然無恙，全靠體內那套日夜巡邏的「免疫監測 (immunosurveillance)」機制，看到癌細胞就立刻清除。但，癌細胞之所以難纏，就在於它會發展出各種「免疫逃脫」策略。

免疫系統中，有一批受過嚴格訓練的菁英，叫做「T細胞」，他們是執行最終擊殺任務的霹靂小組。狡猾的癌細胞為了躲過追殺，會在自己身上掛出一張「偽良民證」，這個偽裝的學名，「程序性細胞死亡蛋白配體-1 (programmed death-ligand 1, PD-L1) 」，縮寫PD-L1。

當T細胞來盤查時，T細胞身上帶有一個具備煞車功能的「讀卡機」，叫做「程序性細胞死亡蛋白受體-1 (programmed cell death protein 1, PD-1) 」，簡稱 PD-1。當癌細胞的 PD-L1 跟 T細胞的 PD-1 對上時，就等於是在說：「嘿，自己人啦！別查我」，也就是腫瘤癌細胞會表現很多可抑制免疫 T 細胞活性的分子，這些分子能通過免疫 T 細胞的檢查哨，等於是通知免疫系統無需攻擊的訊號，因此 T 細胞就真的會被唬住，轉身離開且放棄攻擊。

這種免疫系統控制的樞紐機制就稱為「免疫檢查點 （immune checkpoints）」。而我們熟知的「免疫檢查點抑制劑」，作用就像是把那張「偽良民證」直接撕掉的藥物。良民證一失效，T細胞就能識破騙局、發現這是大壞蛋，重新發動攻擊！

目前免疫療法已成為晚期癌症患者心目中最後一根救命稻草，理由是他們的體能可能無法負荷化療帶來的副作用；標靶藥物雖然有效，不過在用藥一段期間後，終究會出現抗藥性；而「免疫檢查點抑制劑」卻有機會讓癌症獲得長期的控制。

由於免疫檢查點抑制劑是借著免疫系統的刀來殺死腫瘤，所以有著毒性較低並且治療耐受性較佳的優勢。對免疫檢查點抑制劑有治療反應的患者，也能獲得比起化療更長的存活期，以及較好的生活品質。

不過，儘管免疫檢查點抑制劑改寫了治癌戰局，這些年下來，卻仍有些問題。

CD47來救？揭開癌細胞的「免死金牌」機制

「免疫檢查點抑制劑」雖然帶來治療突破，但還是有不少挑戰。

首先，是藥費昂貴。 雖然在台灣，健保於 2019 年後已有條件給付，但對多數人仍是沉重負擔。 第二，也是最關鍵的，單獨使用時，它的治療反應率並不高。在許多情況下，大約只有 2成到3成的患者有效。

換句話說，仍有七到八成的患者可能看不到預期的效果，而且治療反應又比較慢，必須等 2 至 3 個月才能看出端倪。對患者來說，這種「沒把握、又得等」的療程，心理壓力自然不小。

為什麼會這樣？很簡單，因為這個方法的前提是，癌細胞得用「偽良民證」這一招才有效。但如果癌細胞根本不屑玩這一套呢？

想像一下，整套免疫系統抓壞人的流程，其實是這樣運作的：當癌細胞自然死亡，或被初步攻擊後，會留下些許「屍塊渣渣」——也就是抗原。這時，體內負責巡邏兼清理的「巨噬細胞」就會出動，把這些渣渣撿起來、分析特徵。比方說，它發現犯人都戴著一頂「大草帽」。

接著，巨噬細胞會把這個特徵，發布成「通緝令」，交給其他免疫細胞，並進一步訓練剛剛提到的菁英霹靂小組─T細胞。T細胞學會辨認「大草帽」，就能出發去精準獵殺所有戴著草帽的癌細胞。

而PD-1/PD-L1 的偽裝術，是發生在最後一步：T 細胞正準備動手時，癌細胞突然高喊：「我是好人啊！」，來騙過 T 細胞。

但問題若出在第一步呢？如果第一關，巡邏的警察「巨噬細胞」就完全沒有察覺這些屍塊有問題，根本沒發通緝令呢？

這正是更高竿的癌細胞採用的策略：它們在細胞表面大量表現一種叫做「 CD47 」的蛋白質。這個 CD47 分子，就像一張寫著「自己人，別吃我！」的免死金牌，它會跟巨噬細胞上的接收器─訊號調節蛋白α (Signal regulatory protein α，SIRPα) 結合。當巨噬細胞一看到這訊號，大腦就會自動判斷：「喔，這是正常細胞，跳過。」

結果會怎樣？巨噬細胞從頭到尾毫無動作，癌細胞就大搖大擺地走過警察面前，連罪犯「戴草帽」的通緝令都沒被發布，T 細胞自然也就毫無頭緒要出動！

這就是為什麼只阻斷 PD-L1 的藥物反應率有限。因為在許多案例中，癌細胞連進到「被追殺」的階段都沒有！

為了解決這個問題，科學家把目標轉向了這面「免死金牌」，開始開發能阻斷 CD47 的生物藥。但開發 CD47 藥物的這條路，可說是一波三折。

不只精準殺敵，更不能誤傷友軍

研發抗癌新藥，就像打造一把神兵利器，太強、太弱都不行！

第一代 CD47 藥物，就是威力太強的例子。第一代藥物是強效的「單株抗體」，你可以想像是超強力膠帶，直接把癌細胞表面的「免死金牌」CD47 封死。同時，這個膠帶尾端還有一段蛋白質IgG-Fc，這段蛋白質可以和免疫細胞上的Fc受體結合。就像插上一面「快來吃我」的小旗子，吸引巨噬細胞前來吞噬。

問題來了！CD47 不只存在於癌細胞，全身上下的正常細胞，尤其是紅血球，也有 CD47 作為自我保護的訊號。結果，第一代藥物這種「見 CD47 就封」的策略，完全不分敵我，導致巨噬細胞連紅血球也一起攻擊，造成嚴重的貧血問題。

這問題影響可不小，導致一些備受矚目的藥物，例如美國製藥公司吉立亞醫藥（Gilead）的明星藥物 magrolimab，在2024年2月宣布停止開發。它原本是預期用來治療急性骨髓性白血病（AML）的單株抗體藥物。

太猛不行，那第二代藥物就改弱一點。科學家不再用強效抗體，而是改用「融合蛋白」，也就是巨噬細胞身上接收器 SIRPα 的一部分。它一樣會去佔住 CD47 的位置，但結合力比較弱，特別是跟紅血球的 CD47 結合力，只有 1% 左右，安全性明顯提升。

像是輝瑞在 2021 年就砸下 22.6 億美元，收購生技公司 Trillium Therapeutics 來開發這類藥物。Trillium 使用的是名為 TTI-621 和 TTI-622 的兩種融合蛋白，可以阻斷 CD47 的反應位置。但在輝瑞2025年4月29號公布最新的研發進度報告上，TTI-621 已經悄悄消失。已經進到二期研究的TTI-622，則是在6月29號，研究狀態被改為「已終止」。原因是「無法招募到計畫數量的受試者」。

但第二代也有個弱點：為了安全，它對癌細胞 CD47 的結合力，也跟著變弱了，導致藥效不如預期。

於是，第三代藥物的目標誕生了：能不能打造一個只對癌細胞有超強結合力，但對紅血球幾乎沒反應的「完美武器」？

為了找出這種神兵利器，科學家們搬出了超炫的篩選工具：噬菌體（Phage），一種專門感染細菌的病毒。別緊張，不是要把病毒打進體內！而是把它當成一個龐大的「鑰匙資料庫」。

科學家可以透過基因改造，再加上AI的協助，就可以快速製造出數億、數十億種表面蛋白質結構都略有不同的噬菌體模型。然後，就開始配對流程：

1. 先把這些長像各異的「鑰匙」全部拿去試開「紅血球」這把鎖，能打開的通通淘汰！
   
2. 剩下的再去試開「癌細胞」的鎖，從中挑出結合最強、最精準的那一把「神鑰」！

接著，就是把這把「神鑰」的結構複製下來，大量生產。可能會從噬菌體上切下來，或是定序入選噬菌體的基因，找出最佳序列。再將這段序列，放入其他表達載體中，例如細菌或是哺乳動物細胞中來生產蛋白質。最後再接上一段能號召免疫系統來攻擊的「標籤蛋白 IgG-Fc」，就大功告成了！

目前這領域的領頭羊之一，是美國的 ALX Oncology，他們的產品 Evorpacept 已完成二期臨床試驗。但他們的標籤蛋白使用的是 IgG1，對巨噬細胞的吸引力較弱，需要搭配其他藥物聯合使用。

而另一個值得關注的，是總部在台北的漢康生技。他們利用噬菌體平台，從上億個可能性中，篩選出了理想的融合蛋白 HCB101。同時，他們選擇的標籤蛋白 IgG4，是巨噬細胞比較「感興趣」的類型，理論上能更有效地觸發吞噬作用。在臨床一期試驗中，就展現了單獨用藥也能讓腫瘤顯著縮小的效果以及高劑量對腫瘤產生腫瘤顯著部分縮小效果。因為它結合了前幾代藥物的優點，有人稱之為「第 3.5 代」藥物。

除此之外，還有漢康生技的FBDB平台技術，這項技術可以將多個融合蛋白「串」在一起。例如，把能攻擊 CD47、PD-L1、甚至能調整腫瘤微環境、活化巨噬細胞與T細胞的融合蛋白接在一起。讓這些武器達成 1+1+1 遠大於 3 的超倍攻擊效果，多管齊下攻擊腫瘤細胞。

結語

從撕掉「偽良民證」的 PD-L1 抑制劑，到破解「免死金牌」的 CD47 藥物，再到利用 AI 和噬菌體平台，設計出越來越精準的千里追魂香。 

對我們來說，最棒的好消息，莫過於這些免疫療法，從沒有停下改進的腳步。科學家們正一步步克服反應率不足、副作用等等的缺點。這些努力，都為癌症的「長期控制」甚至「治癒」，帶來了更多的希望。

即使再怎麼模仿，AI 終究無法以與生物相同的方式思考吧？畢竟電腦的電子元件和我們大腦中的神經細胞結構截然不同。再怎麼模仿，AI 終究無法以與生物相同的方式思考吧？

錯，可以。

2024 年諾貝爾物理學獎跌破所有專家的眼鏡，頒給了兩位研究機器學習的科學家——約翰·霍普菲爾德（John Hopfield）和傑佛瑞·辛頓（Geoffrey Hinton）。他們以「人工」的方法打造了類神經網路，最終模擬出生物的「智慧」，奠定了當代深度學習的基礎。

為什麼解決人工智慧發展瓶頸的，竟然會是物理學？物理要怎麼讓 AI 更像人類？

從巴甫洛夫的狗到赫布理論：理解學習的基礎

為了解答這個疑問，我們需要一些背景知識。

20 世紀初，俄羅斯心理學家巴甫洛夫發現，狗在食物還沒入口前，就會開始分泌唾液。他進行了一系列實驗，改變食物出現前的環境，比如讓狗習慣在聽到鈴聲後馬上得到食物。久而久之，狗只要聽到鈴聲，就會開始分泌唾液。

大約 50 年後，神經科學家赫布（Donald Hebb）提出了一個假說：大腦中相近的神經元，因為經常同時放電，會產生更強的連結。這種解釋稱為「赫布理論」，不僅奠定了神經心理學的發展，更成為現代深度學習的基礎。

然而，赫布理論雖然描述了鄰近神經元的關係，卻無法解釋大腦如何建構出如此複雜的聯想網路。

霍普菲爾德網路：物理學家對神經網路的貢獻

然而，赫布理論雖能描述神經元之間的關係，卻缺乏數學模型。物理學家約翰·霍普菲爾德從數學家約翰·康威（John Conway）的「生命遊戲」（Game of Life）中獲得靈感，試圖建立一個可以在電腦上運行的記憶系統。

「生命遊戲」由數學家康威（John Conway）發明，玩家開始時有一個棋盤，每個格子代表一個細胞，細胞可以是「活」或「死」的狀態。根據特定規則，細胞會根據鄰居的狀態決定下一次的生存狀態。康威的目的是展示複雜的系統不一定需要複雜的規則。

霍普菲爾德發現，這個遊戲與赫布理論有強大的關聯性。大腦中的大量神經元，在出生時處於初始狀態，經過刺激後，神經元間的連結會產生或斷裂，形成強大的記憶系統。他希望利用這些理論，創造一個能在電腦上運行的記憶系統。

然而，他面臨一個難題：赫布理論沒有明確的數學模型來決定神經元連結的規則。而在電腦上運行，必須要有明確的數學規則。

物理學的啟發：易辛模型

霍普菲爾德從物理學的研究中找到了類似的模型：易辛模型（Ising Model）。這個模型用於解釋鐵磁性物質的磁性特性。

在鐵磁性物質中，電子具有「自旋」，自旋產生磁矩。電子的自旋方向只有「向上」或「向下」，這就像生命遊戲中細胞的「生」或「死」。鄰近的電子會影響彼此的自旋方向，類似於細胞之間的互動。

易辛模型能用數學描述電子間的相互影響，並通過計算系統能量，得出自旋狀態的分佈。霍普菲爾德借用了這個概念，將神經元的互動視為電子自旋的互動。

他結合了康威生命遊戲的時間演化概念、易辛模型的能量計算，以及赫布理論的動態連結，創造了「霍普菲爾德網路」。這讓電腦能夠模擬生物大腦的學習過程。

突破瓶頸：辛頓與波茲曼機

然而，霍普菲爾德網路並非完美。它容易陷入「局部最小值」的問題，無法找到系統的全局最優解。為了解決這個問題，加拿大計算機科學家傑佛瑞·辛頓（Geoffrey Hinton）提出了「波茲曼機」（Boltzmann Machine）。

辛頓將「模擬退火」的概念引入神經網路，允許系統以一定的機率跳出局部最小值，尋找全局最優解。他還引入了「隱藏層」的概念，將神經元分為「可見層」和「隱藏層」，提高了網路的學習能力。

受限波茲曼機（Restricted Boltzmann Machine）進一步簡化了模型，成為深度學習的基礎結構之一。這些創新使得 AI 能夠更有效地模擬人類的思維和學習過程。

AI 的未來：跨學科的融合

霍普菲爾德和辛頓的工作，將物理學的概念成功應用於人工智慧。他們的研究不僅解決了 AI 發展的瓶頸，還奠定了深度學習的基礎，對現代 AI 技術產生了深遠的影響。因此，2024 年諾貝爾物理學獎頒給他們，並非意外，而是對他們在跨學科領域的重大貢獻的肯定。

AI 的發展，離不開物理學、生物學、數學等多學科的融合。霍普菲爾德和辛頓的工作，正是這種融合的典範。未來，隨著科學技術的進步，我們有理由相信，AI 將越來越接近人類的思維方式，甚至可能超越我們的想像。

德布羅意的物質波

在 20 世紀初期的物理學界，一個年輕人的大膽想法引發了一場徹底改變人類認知的革命浪潮。1924 年，德國物理學家路易．德布羅意在他的博士論文中提出了一個令人震驚的觀點：除了電磁波之外，構成物質的基本粒子，也應該具有波動的特性。

當時，德布羅意這一前衛想法招來了廣泛的質疑和不解，甚至差點畢不了業。畢竟，波動一直被視為光和其他電磁輻射的特徵，而粒子則被認為是一個個實體。說這兩者具有相同性質……無疑是有違傳統觀念的。然而，正是這樣一個大膽的假說，為量子力學理論的誕生開啟了嶄新的大門，也為物理學的發展鋪出一條革命之路。

幸運的是，德布羅意獲得了當代著名科學家阿爾伯特．愛因斯坦的支持。儘管愛因斯坦自己也未能完全理解德布羅意論文中隱含的物理真相，但他意識到其中蘊藏的巨大潛力。有了愛因斯坦的背書，德布羅意最終順利獲得了博士學位。

而在短短三年後，德布羅意的理論就得到了實驗的直接驗證。美國科學家克林頓．戴維森和勞倫斯．革末，以及英國物理學家喬治．普賴斯．湯姆森，分別進行了一系列關於電子繞射的實驗。

顛覆想像的電子繞射實驗

他們發現，當電子束穿過特定障礙物時，其行為表現與光波繞射現象如出一轍。就如同光在穿過狹縫或小孔後，會在後方形成一系列明暗相間的繞射圖樣，電子也會產生類似的現象。這直接證實了德布羅意的理論：微觀粒子確實同時具有波動的特性。

電子繞射實驗的意義極為重大，不僅為德布羅意的理論提供了實驗上的佐證，更重要的是，它徹底顛覆了人類對粒子和波動本質的傳統認知。在經典物理學框架內，粒子和波曾被視為截然不同的兩種存在形式。但電子繞射實驗卻揭示了微觀粒子同時具有波動與粒子的雙重特性，給當時的科學家帶來了巨大的觀念衝擊。它突破了波動性質只與電磁波有關的傳統思維，訴說微觀世界與人類的日常經驗大相逕庭。

此外，值得一提的是，完成電子繞射實驗的英國物理學家喬治．普賴斯．湯姆森，也是最早發現電子存在的科學家——約瑟夫．約翰．湯姆森的兒子。

1897 年，約瑟夫．約翰．湯姆森在研究陰極射線時首次觀測到了電子，確認了它是構成物質的基本微粒。經過三十年，他的兒子喬治不僅證實了電子同時也具有波的特性，更印證了德布羅意關於任何粒子都兼具波粒二象性的理論。父子倆在發現電子的「粒子」和「波」兩個層面上，都作出了不可磨滅的貢獻，見證了人類對物質本質認知的徹底演進。

物質波的應用

物質波現象的發現不僅在理論層面意義非凡，在現實應用中也發揮著舉足輕重的作用。其中最著名的例子莫過於電子顯微鏡的問世。

光學顯微鏡利用的是可見光，因此放大倍率會受到使用光線的波長限制。一般的光學顯微鏡波長約略在數百奈米的範圍，頂多只能放大一千多倍，差不多就是我們用光學顯微鏡觀測的最大極限。

而電子顯微鏡，正是利用電子的物質波波長遠小於可見光波長的特性，以電子取代可見光波，讓電子顯微鏡突破傳統光學顯微鏡的分辨率極限。現在的電子顯微鏡，解析度約在 0.1 奈米左右，甚至還能夠看到原、分子，也已經成為科學研究不可或缺的工具。

電子顯微鏡的發明為生物學、材料科學、奈米技術等諸多領域的研究帶來了全新契機，推動了科學技術的飛速發展。可以說，物質波現象的發現不僅在理論層面上極具革命性意義，在現實應用上也是物理學家們的一大創舉。

結語

物質波的發現標誌著量子力學理論的誕生，它徹底改變了人類對粒子和波動本質的認知。這場思維革命，對於人類認識世界的方式產生了深遠的影響，其餘波盪漾直到今天仍在延續。

事實上，物質波的發現並非量子力學革命的終點。德布羅意的物質波理論為量子力學奠定了基礎，而量子力學本身又為當代物理學乃至整個科學發展開啟了嶄新的大門。

隨著量子理論的不斷深入和發展，人類對微觀世界的理解越來越透徹，卻也越發察覺到一個令人費解的事實：我們熟悉的經典物理定律，在微觀領域幾乎完全失效。在這個奇特的量子世界中，物質不僅展現出波粒二象性，還呈現出一些令人錯愕的現象，比如量子糾纏、量子疊加等。 這些現象彷彿在諷刺人類對世界的認知有多麼淺薄，也引發了科學家對宇宙運行法則的激烈討論。