在人類細胞中發現「四重螺旋體」DNA

2013/01/23 |

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1953 年，劍橋研究者 Watson（華生）與 Crick（克里克）發表一篇論文，描述交織在一起的 DNA「雙螺旋體」結構 — 所有生物的化學編碼。現在，在科學上具指標性之 60 週年紀念的這一年中，劍橋研究團隊發表一篇論文，證明由四股 DNA 構成的「四重螺旋體（quadruple helix）」結構 — 稱為 G-quadruplexes 也存在於人類基因體中。它們在幾處富含鳥嘌呤（guanine，通常簡稱 G）的 DNA 區域中形成。

這些發現代表著科學家進行了超過十年以上的研究，要證明這些複雜的結構存在在於活體（活的人類細胞中）之內 — 從假說開始，透過計算模擬到實驗室的合成實驗，以及最後利用螢光生物標記，終於在人類癌細胞內確認。

這項研究發表在《Nature Chemistry》上，由 Cancer Research UK 資助，接下來要證明四股的四重螺旋體與 DNA 複製過程（細胞分裂與製造的關鍵）之間的明確關連。

以能夠捕捉（trap）及抑制（contain）這些 DNA 結構的合成分子來瞄準四重螺旋體 — 防止細胞複製它們的 DNA，阻礙了細胞分裂 — 科學家從而認為那也許有可能在癌症的根源阻滯如脫韁野馬般的細胞增殖。

「在利用分子捕捉四重螺旋體以及能夠停止細胞分裂之間，我們看到了關聯，令人大為振奮，」主持這項研究，劍橋化學系與劍橋研究所的 Shankar Balasubramanian 表示。

「研究指出，四重螺旋體更有可能發生在快速分裂的細胞中，例如癌細胞。對我們來說，強烈支持一種有待研究的新典範 — 在未來可以把這些四股的結構當成標靶，進行個人化治療。」

過去二十多年的物理學研究已經證明，四重螺旋的 DNA 能在試管中形成，但此結構被視為一種新奇的事物而非某種在自然界中發現的特色。研究者現在首度明白它們確實在人類細胞的 DNA 中形成。

「這項研究進一步強調『利用這些不尋常的 DNA 結構來打擊癌症』的可能性 — 下一階段是搞清楚如何在腫瘤細胞中瞄準它們，」 Cancer Research UK 的資深科學資訊經理 Julie Sharp 博士表示。

「自其結構被解開以來已經是第六年了，像這樣的研究讓我們明白 DNA 的故事繼續峰迴路轉。」

建立在先前的研究上， Biffi 能產生抗體蛋白，能與人類基因體中富含四重螺旋結構的 DNA 區域結合，證明它們存在於活生生的人類細胞中。

利用螢光反應（fluorescence）來標記這些抗體，研究者能接著確認四股 DNA 出現的「熱點」– 包括在基因體何處，以及理所當然地，在細胞分裂的哪個階段。

雖然四重螺旋的 DNA 被發現，相當一致地遍及人類細胞的基因體各處以及它們的分裂週期中，不過在「s-phase」的螢光反應卻出現明顯的增加，在這階段的細胞週期中，DNA 在細胞分裂前複製。

癌細胞通常由稱為致癌基因（oncogenes）的基因所驅動，已突變成增進 DNA 複製 — 導致細胞增生到完全失控的地步，並引起腫瘤生長。

致癌基因中增加的 DNA 複製速率導致四重結構的強化。這意味可能有害的細胞活動，能成為合成分子或其他形態治療的目標。

Balasubramanian 提到：「我們以合成分子捕捉四重螺旋的 DNA，能將之隔離與穩定，對於『我們如何能削弱（grind）細胞分裂到終止的程度』提供了重要的新觀點。」

「這裡有許多我們尚未明白的。有人認為這些四重結構也許有點像是 DNA 複製期間的累贅 — 如同其所形成的節（knots）與糾結（tangles）。」

「它們涉及某種功能？這就像『其是否經由設計而產生的』這個問題一樣，是一種哲學性問題 — 但它們存在，且自然得要處理它們。也許把它們當作目標，我們從而對其所引發的混亂有所貢獻。」

這項研究證明，如果使用用來阻斷 DNA 複製的抑制劑，四重螺旋體的濃度會降低 — 證明了「DNA 是動態的，結構會一直形成與消失」，這個想法。

研究者們先前亦發現，一個過度活化的基因，具有更高濃度的四重 DNA，更容易受到外在干擾危害。

「資料支持這個想法：某些癌症基因能有效地以小型分子（那被設計成與特定 DNA 序列結合）來干擾，」Balasubramanian 說。

「當前許多癌症療法攻擊 DNA，但並不清楚規則為何。我們甚至不曉得基因體何處會起反應，就像是亂槍打鳥。」

可能性是，以這些模體（motifs，基序）來「窩藏」基因的癌細胞，現在能夠被當成目標，而且顯然比正常細胞易受干擾危害，這是一個令人振奮的展望。

「『四重螺旋體』DNA 結構或許有可能成為選擇性抑制癌細胞增殖的新方法。確認它在人類細胞中的存在，是一個真正的里程碑。」

資料來源： ‘Quadruple helix’ DNA discovered in human cells. Phys.org [January 20, 2013]

研究文獻：Giulia Biffi, David Tannahill, John McCafferty, Shankar Balasubramanian. (2013) Quantitative visualization of DNA G-quadruplex structures in human cells. Nature Chemistry doi: 10.1038/nchem.1548

轉載自 Only Perception