出來單挑啊！同樣都是鼎鼎大名的太空望遠鏡，哈伯與韋伯到底誰比較強？

「您去找家庭醫學科或牙科做年度健檢時，可以進行漱口檢測。」2023 年 8 月《口腔健康前沿》（Frontiers in Oral Health）期刊加拿大論文的共同作者，誠心推薦：「這個簡單的口腔發炎評估工具，能於任何診所實施。」「優良的口腔衛生，跟定期看牙一樣，總是備受推崇，特別是看在此證據的份上。」通訊作者也在一旁幫腔。^[1]所以，他們到底是研究什麼口腔疾患？ 誤會大了，重點是心臟病啊！

研究設計

研究團隊招募了 18 至 30 歲之間，不抽菸、BMI 小於 30 kg/m²，沒有高血壓與心血管疾病，且常規藥物不會影響相關功能的 16 名男性跟 12 名女性，總共 28 名受試者。其中女性採樣時間必須在月經頭 2 天；口服避孕藥使用者為服用安慰劑期間；^[註]其餘避孕方式則一律排除。研究團隊希望藉由篩選的條件，盡力避開老化、個人宿疾、特定生理差異等，各種會干擾結果的因素。^[2]

人都找好之後，試驗步驟大致如下：8 小時內避免運動和攝取任何咖啡因或酒精，並且除了飲水外，禁食 6 小時。正式採樣當天，先測量身高、體重，用自來水潄口 10 秒，吐掉；稍候2分鐘，又以 10 毫升的生理食鹽水漱個 30 秒，再吐進 20 毫升的唾液收集管，送驗口腔嗜中性白血球計數（oral neutrophil counts）。接著平躺至少 10 分鐘，以心電圖測量心律；然後維持同樣的姿勢，測量血壓、脈波速率（pulse wave velocity）和肱動脈血流介導舒張（brachial artery flow-mediated dilation）。^[2]

口腔嗜中性白血球計數是牙齦發炎程度的指標。檢體與 4% 的甲醛混合，冷藏於 4°C 的冰箱內直到檢驗，不得超過2天。經過離心機高速轉動處理後，除去上層澄清的液體，將沉澱的細胞與 500 µl 的 Hank’s 平衡鹽溶液混合。以 4 µg 的吖啶橙（Acridine orange）染劑，為其中 250 µl 的細胞上色，並靜置於室溫的暗房裡 15 分鐘。取出稀釋 10 倍，於顯微鏡下放大 200 和 400 倍，以血球計數盤（haemocytometer）輔助，肉眼計算嗜中性白血球的數量。^[2]

另外，脈波速率是感測脖子與大腿內側的脈搏，以二者的距離和脈波傳導的時間差計算速率，進而瞭解動脈的硬度：^{[2, 3]}脈波速率愈快，代表血管壁愈硬。肱動脈血流介導舒張則是暫時阻塞血流再放行，透過超音波取得影像，以上臂肱動脈直徑變化的百分比，來反映其內皮功能的情形。^[2]

漱口檢測的原理

受試者雖然沒有已知的口腔問題，但是某些其實有程度不等的牙齦發炎。研究團隊從上述諸多檢測的結果，歸納出一個明顯的現象：當口腔發炎愈嚴重，嗜中性白血球計數愈高；肱動脈舒張的變化就越小，即血管內皮功能越差。其他項目則沒有特別的關聯。^[2]

他們解釋，這是因為細菌組成的生物膜，也就是牙菌斑（dental plaque），所分泌的代謝物，滲透過牙齦溝（sulcus）上的連接上皮（junctional epithelium），擴散進入血流。於是，口腔發炎就變成系統性的發炎。此時，系統內的發炎性細胞素（inflammatory cytokines）濃度上升，因而減少血管內皮的一氧化氮（nitric oxide）產量，間接削弱血管舒張的能力，久而久之就容易得到動脈粥狀硬化（atherosclerosis）。^[2]

比起繁複或侵入性的心血管檢測，漱口絕對方便舒適許多。不過，現在這個前驅研究的規模甚小，因此論文的通訊作者表示，期望未來能納入牙周病患者，進一步探索不同程度的牙齦發炎，與心血管疾病的關係。^[1]

備註

口服避孕藥每份有 28 顆，其中 21 或 24 顆含荷爾蒙，其餘的則為安慰劑。^[4]

參考資料

1. Gillham AB. (18 AUG 2023) ‘A simple mouth rinse could spot early heart disease risk’. Frontiers Science News.
2. Hong K, Ghafari A, Mei Y, et al. (2023) ‘Oral inflammatory load predicts vascular function in a young adult population: a pilot study’. Frontiers in Oral Health, 4:1233881.
3. ‘Measurement of pulse wave velocity’. (03 JUL 2013) NHS Health Research Authority, U.K.
4. ‘The pill (combined oral contraceptive pill)’. (JUN 2023) Healthdirect Australia.

• 文／謝耀文｜雅文基金會 聽力師

聽覺，作為人類感知世界的重要途徑之一，一直是研究者感興趣的領域。這些年來左耳和右耳之間的聆聽差異性，逐漸受到人們關注。

2009年義大利的一項研究結果指出，當我們朝著他人的「右耳」提出請求時，往往會比較容易獲得成功。然而，有趣的是，在美國德州一所州立大學的學者卻提出了與之相異的論點，其研究指出當我們想要安慰他人時，應該靠近對方的「左耳」。這種截然相反的觀點讓人不禁追問，聽覺系統中的左右耳究竟有何不同？難道左耳和右耳聽到的聲音不一樣嗎？ 

聽見聲音的奧秘

從解剖的角度來看，左耳和右耳的器官構造是對稱的（圖一）。我們的聽覺系統分為周邊和中樞兩個部分；外耳、中耳、內耳及聽神經的部分都屬於周邊，而從聽神經到大腦的區段則屬於中樞，整個聽覺系統運作是一個複雜而精巧的過程。首先，聲音最先被我們的外耳廓接收後，經過外耳道來到中耳，然後進入內耳。在內耳裡，聲音的震動被轉換為神經信號，再透過聽神經傳遞到我們的大腦，最終站則到達大腦中的覺皮質區。

當信號到達大腦時，我們才真正能夠聽到聲音。因此，正確來說，我們並不是用耳朵聽聲音，而是通過大腦來感知聲音並賦予聲音意義。

大腦的不對稱性

多數生物的聽覺系統是對稱的，利用聲音傳到兩個耳朵的時間差和音量差，此足以應付當危險發生時，幫助留意周遭聲音的方向位置，如留意到警報聲或野獸的叫聲等做出反應。但是，人類隨著演化，大腦為了更有效率的處理複雜的聲音訊息，左腦與右腦發展出了不對稱性。

學者們普遍認為，左腦主要處理語言、邏輯推理等、而右腦則處理情緒、音樂等，說明左右大腦各有不同的優勢和專長（圖二）。正因如此，聲音進到我們的左耳和右耳時，會因負責處理的大腦半球不同，使得左耳和右耳所聽到的聲音處理上產生差異。這樣左右耳相異現象，最小在嬰兒的研究中，就被發現左耳和右耳天生對聲音的偏好有所不同。

右耳優勢：從發現到機轉原因的探索

在聽力學上，右耳優勢是指當雙耳同時接收到語音訊息時，右耳的辨識能力優於左耳，也就是說，右耳對於聽取語音的正確率較高。最早於 1960 年代由 Kimura 教授發現。

為了解右耳優勢，研究者多透過雙耳異訊測驗 (Dichotic Listening Test)。測驗方式為讓受試者戴上耳機，左耳和右耳同時聆聽兩個不同的聲音，可能是句子或單字詞等。然後，他們被要求回想剛剛聽到的訊息，並分別判斷左耳和右耳的正確率。過往實驗結果皆顯示，聽力正常人的右耳的正確率普遍優於左耳。

根據現有的理論，這種現象可能與前述的大腦不對稱性有關。因為負責語言的區域主要位在左腦，所以右耳接收到的語音被認為多會直接傳遞到左腦，但左耳接收到的語音則是多先到右腦，然後還需藉由胼胝體將語音再跨傳至左腦去處理（圖三）。因此左耳聽到的聲音，需要多出這幾毫秒的時間差才會抵達左腦，使得右耳於生理上具備了先天利勢，能更快速且有效對語音進行辨識，造就右耳優勢。

「右耳優勢」會隨著年齡改變

右耳優勢在正常聽力的成年人並不十分顯著。根據文獻，差異在 3-5% 以內。然而，在幼齡兒童身上，小時候右耳優勢相對較為顯著。過往有研究指出約要到 11 歲以後，隨著聽覺系統成熟後，兒童的表現才會接近成年人。

當研究對象轉向年長者時，普遍認為年長族群的表現會差於相對年輕的族群。然而，很多研究發現，當年齡增加，雙耳會有不等速的下降，通常左耳的正確率下降幅度會顯著高於右耳（圖四）。

意旨右耳優勢其實是源自於左耳的能力衰退，因此著名學者如 Jerger 等人，也將此現象稱作「左耳劣勢」。在台灣，陳小娟教授 2015 年的研究同樣指出，年長族群受試者中高達 95% 的人有左耳劣勢，但左耳下降的幅度個別差異很大。

推論年長者左耳表現下降的成因中，與大腦中的「胼胝體」有關。因胼胝體功能是讓左右腦的訊息相互交流，所以當隨著年齡增長，胼胝體也會跟著受老化的影響，從而使左右腦間的訊息傳遞變得不夠高效，導致雙耳差異加劇。

右耳優勢的影響與意義

1. 聽覺中樞處理能力

不論年長者或兒童，當發現右耳優勢非常顯著時並非好事。根據美國聽力學會 2010 指引提出，當右耳優勢過於明顯或是缺乏右耳優勢時，被認為可能是聽覺中樞處理異常的指標，可能暗示著聽覺中樞系統老化衰退或是未發育成熟。

聽覺中樞處理異常最直接的影響可能是，明明聽得見聲音但卻聽不清楚。尤其在吵雜環境聽得更不理想。對於兒童來說，會阻礙其學習注意力，導致課堂上無法專心，或是把旁人的話當成耳邊風，導致學習困難，進而需要一些額外的聽覺輔具介入和教學策略來輔助。

2. 電子耳的植入耳選擇

對於聽損受損程度較嚴重的人來說，如果助聽器效益有限時，需評估電子耳的使用，然而選擇哪一耳植入電子耳也是有差別的。以色列的研究團隊指出，如果雙耳的聽力和結構相似的狀態下，他們發現右耳電子耳的語詞聽辨表現也有統計上優於左耳的情形，說明右耳優勢現象可能會對電子耳預後產生些影響。因此在左右耳條件相似的前提下，或許能做為選擇植入耳時的參考因素之一。

3. 1+1<2 助聽器選配

對於有聽力損失的人來說，使用助聽器雖能幫助矯正聽力，但當雙耳差異過大時，臨床上有些人戴助聽器，只會覺得助聽器聽起來很吵不清楚，或者更精確來說，會發現只戴單邊助聽器，居然比雙邊一起戴聽得更清楚；這樣的雙耳較不理想的表現，學術上被稱為「雙耳干擾」，意旨無法發揮 1+1>2 的雙耳效益；根據 2017 年的研究指出，雙耳干擾出現在將近 17% 的成年人。因此若留意到自己有聽沒有懂，或是用單耳聽比雙耳還要好時，可能不是錯覺。

4. 提升成功率的溝通小秘訣

雖然多數的右耳優勢研究是在受控的實驗室中進行，但有一項來自義大利的研究很不一樣，他們是在一間喧鬧的迪斯可舞廳進行。在這個實驗中，研究人員特意對 176 名參與者的左耳或右耳說話，然後詢問他們是否可以提供香菸。結果出乎意料，當朝著右耳提出請求時，88 名參與者中有 34 名同意提供香菸，但當朝著左耳提出請求時，只有 17 名參與者答應。這樣的結果或許也讓我們有理由相信右耳優勢在現實生活中能提供實質幫助，所以下次當我們需要與他人溝通重要的事情時，除了考慮時間、地點、環境等因素，或許也可以考慮面向哪個耳朵說話，這可能有助於提升溝通的成功率。

總結來說，左右耳各司其職，其中右耳被認為對語音的訊息處理較有效率，左耳則是對於非語音(如情緒、音樂)的訊息較敏感，這樣的差異反應出左右大腦的處理上各有所長，進而造就我們在聽取語音時的右耳優勢。然而，在成熟的聽覺系統中雙耳落差並不明顯，若當雙耳都聽得好時，才能最佳化我們的聽覺表現。因此建議要了解個別耳朵的聆聽狀況，並於發現問題時積極尋求耳鼻喉科醫師或聽力師諮詢，才能幫助後續聽力診斷，找出合適的處遇辦法。

參考資料

• 陳小娟. (2015). 雙耳異訊測驗材料對於不同年齡者聆聽表現的效應. 中華心理學刊, 57(1), 27-43.
• American Academy of Audiology(2010). Clinical Practice Guidelines: Diagnosis, Treatment and Management of Children and Adults with Central Auditory Processing Disorder.
• Henkin, Y., Swead, R. T., Roth, D. A., Kishon-Rabin, L., Shapira, Y., Migirov, L., Hildesheimer, M., & Kaplan-Neeman, R. (2014). Evidence for a right cochlear implant advantage in simultaneous bilateral cochlear implantation. The Laryngoscope, 124(8), 1937–1941. https://doi.org/10.1002/lary.24635
• Henkin, Y., Taitelbaum-Swead, R., Hildesheimer, M., Migirov, L., Kronenberg, J., & Kishon-Rabin, L. (2008). Is there a right cochlear implant advantage?. Otology & neurotology : official publication of the American Otological Society, American Neurotology Society [and] European Academy of Otology and Neurotology, 29(4), 489–494. https://doi.org/10.1097/MAO.0b013e31816fd6e5
• Jerger J. The remarkable history of right-ear advantage. Hearing Review. 2018;25(1):12-16.
• Jerger, J., Chmiel, R., Allen, J., & Wilson, A. (1994). Effects of age and gender on dichotic sentence identification. Ear and hearing, 15(4), 274–286. https://doi.org/10.1097/00003446-199408000-00002
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• Kimura D. (2011). From ear to brain. Brain and cognition, 76(2), 214–217. https://doi.org/10.1016/j.bandc.2010.11.009
• Marzoli, D., & Tommasi, L. (2009). Side biases in humans (Homo sapiens): three ecological studies on hemispheric asymmetries. Die Naturwissenschaften, 96(9), 1099–1106. https://doi.org/10.1007/s00114-009-0571-4
• Mussoi, B. S. S., & Bentler, R. A. (2017). Binaural Interference and the Effects of Age and Hearing Loss. Journal of the American Academy of Audiology, 28(1), 5–13. https://doi.org/10.3766/jaaa.15011
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• Sininger, Y. S., & Cone-Wesson, B. (2004). Asymmetric cochlear processing mimics hemispheric specialization. Science (New York, N.Y.), 305(5690), 1581. https://doi.org/10.1126/science.1100646

我們先前詳細介紹過用細菌以毒攻毒對付癌細胞的新進展，另一種我們也很熟悉但是避之惟恐不及的微生物，現在居然也華麗轉身，成了抗癌新利器，那就是——病毒。

科學家已經製造出基因改造病毒，注射到癌症患者體內，讓病毒感染癌細胞，把惡性腫瘤像一坨冰淇淋般溶化。這些超微型對癌必殺兵器是怎麼打造出來的呢？而且這樣做，就像開大門放一群餓狼進來咬老虎，難道不會害死正常細胞嗎？

能殺死癌細胞的病毒是什麼？請叫我「溶瘤病毒」！

很多病毒能感染人體，造成各種不舒服和損害，舉個例子，疱疹病毒讓人長出一片又熱又痛的水泡，腺病毒害人發燒、眼睛佈滿血絲或腹瀉。更具體地說，病毒有鑽進活細胞的特殊能力，接著搶走細胞裡面製造各種生物分子的生產線，用來組裝和複製它自己，最後一窩蜂的病毒再一起打破或鑽出細胞，繼續向四面八方擄掠燒殺。經歷過 covid-19，大家應該都很清楚了。 

從另一個角度看，病毒就像是一群強行入侵人體的超微型機器人，準確鎖定攻擊目標，把細胞的物資掠奪個精光，臨走前還從內部爆破活細胞，手段可說相當的惡劣。

然而病毒這種高效率的惡劣，就如同其他危險且糟糕的事物一樣，吸引了科學家的好奇心，激發了他們的創意，有科學家就問啦：那有沒有辦法挑選出病毒煉成新藥，去爆破癌細胞呢？打一針兇惡的病毒去獵殺狡詐的癌細胞，使腫瘤崩潰溶解，以毒攻毒，豈不是一等巧招。

而且，溶瘤病毒可以引發後續一連串針對癌細胞的免疫反應，繼續擴大戰果。也因為病毒會激發免疫反應，所以溶瘤病毒也歸類為癌症免疫治療的一種。

我們在之前介紹免疫新藥的影片，有說明過癌細胞躲過免疫系統偵查的三大詭異功夫，這邊超快速回顧一下：第一招是癌細胞把身上的識別分子減少，使自己隱形；第二招是癌細胞戴上面具假裝成好細胞，矇騙過關；第三招是強行踩下免疫細胞的剎車板，中斷免疫攻擊。

溶瘤病毒的根本原理，是只要癌細胞的細胞膜表面存在著病毒的受體，病毒就能強行突破防禦、攻進細胞，無視癌細胞的第一和第二招。這就好像癌細胞耍大刀耍得虎虎生風，病毒根本不管這些，直接先給它一槍就對了。

2015 年，美國食品及藥物管理局（FDA）核准一款治療黑色素細胞瘤的 T-VEC 溶瘤病毒上市，使用的素材是第一型單純疱疹病毒（HSV-1），被視為是這個領域的里程碑。這種病毒其實我們很熟悉，它就是唇疱疹的病原體，感染後容易在嘴唇、鼻子、下巴這一帶長出一片水泡或潰瘍。

T-VEC 也是目前唯一一款世界多國普遍核可使用的溶瘤病毒。其他像是中國 2005 年核准治療鼻咽癌的 H101，或是日本 2021 年核准治療腦部惡性腫瘤的 Delytact，取得的都只有本國或少數幾個國家的許可證。

病毒連續技，打得癌細胞難以招架

病毒為什麼能溶解摧毀腫瘤？大致來說，溶瘤病毒能以三連發的連續技來攻擊癌細胞。

第一擊，經過基因改造的病毒先感染癌細胞，侵入細胞內，開始繁殖，然後破壞癌細胞。這些病毒先經過人工移除掉一些致病基因，降低危險性，同時放入能增加治療效果的基因，例如常用的一種基因是顆粒單核球群落刺激生長因子，簡稱 GM-CSF，這種因子能活化和吸引更多免疫細胞來圍攻癌細胞，這個功效就和病毒的第二擊有關係。

第二擊，癌細胞死掉後散落出大量抗原和分子訊號，會吸引免疫系統的注意，將樹突細胞、T 細胞等多種免疫細胞從身體各處召喚過來。還有，病毒一進到人體，很短時間內樹突細胞就會辨識出病毒，接著釋放第一型干擾素。第一型干擾素是一種能刺激免疫系統的細胞激素，經過一連串下游反應，可以直接造成腫瘤損傷。同時，第一型干擾素也會促使 T 細胞聚集到腫瘤所在地，一起圍剿癌細胞。

接著是第三擊，病毒殺掉癌細胞以後也有機會連帶引發遠端效應（abscopal effect）。什麼是遠端效應呢？破掉的癌細胞散出抗原，身體借由這些抗原當作教材，培育出一群擁有辨識癌細胞能力的免疫細胞。這些免疫細胞順著血液循環，跑到遠方沒有感染病毒的腫瘤位置，把這些癌細胞一併消滅掉，這就叫做遠端效應，可說是「犯我免疫者，雖遠必誅」。

看到這裡，你應該會好奇，病毒會感染癌細胞，難道健康細胞就不會一同遭殃嗎？這就要回到剛剛提到的干擾素下游反應。正常情況下，第一型干擾素能啟動人體細胞內建的清除入侵病毒的機制，但是大多數癌細胞的干擾素反應路徑有缺陷，換句話說，同樣都會被病毒感染，健康細胞有能力排除掉病毒，癌細胞卻沒辦法，到最後矜不住，傷重斃命。這種效應是溶瘤病毒能瓦解腫瘤，同時減少傷害患者身體的重要關鍵。

但是，可不是每種病毒經過基因改造以後，都能像魔法少女般華麗變身。天底下病毒那麼多，怎麼樣才能找到合適的病毒來改造成抗癌的超微型機器人呢？

哪些「人選之毒」能變身對癌細胞特攻兵器？

病毒萬萬種，要從裡面挑到合適的素材，簡直像大海撈針。不過，以目前的醫療技術，還是有一些路徑可循。

一般來說，基因體比較大的病毒相對於基因體小的病毒，有更大的空間能加入其他基因來修飾病毒，因此在製造過程上，大病毒比小病毒容易操作。

除此之外，DNA 病毒比較容易透過重組 DNA 的分子工程技術來改造，例如治療黑色素細胞瘤的 T-VEC 溶瘤病毒就是 DNA 病毒，改造 RNA 病毒所需的技術相對比較困難。

不過臨床上的真實需求比技術層面的考量複雜得多，像是基因體較大的病毒雖然容易操作，但是病毒的體積也大，很難通過血腦障壁。血腦障壁是一層包圍在腦部外面的緊密組織，就好像城牆一樣，是身體對腦的保護措施，只有小尺寸的物質才能通過牆上的孔隙。

大病毒過不去，小病毒卻有機會藉由一些特殊的生化機制潛入，因此想要治療腦部惡性腫瘤，或是其他血液或淋巴系統擴散到腦內落地生根的癌細胞，選擇小病毒就比較有利。

另一個臨床上的考量是，DNA 病毒雖然技術門檻相對低，但因為天然環境裡很多種 DNA 病毒容易感染人類，許多人的血液裡已經存在抗體，病毒注射進患者體內後很快被抗體中和，還來不及抵達腫瘤就沒力了。

在這種情況下，通常會考慮不把病毒輸注進靜脈血管，而是直接注射到病灶位置，避免病毒在血液循環過程中被清除。或者是，不使用 DNA 病毒，改用更容易在體內自行複製的 RNA 病毒，而且一般來說，人體帶著有效的 RNA 病毒抗體的機率比較低，就有機會減少這一類問題。

還有最關鍵的一點，就是癌細胞表面一定要有病毒的受體，病毒才能鑽進癌細胞，否則就算病毒的殺傷力再厲害，也無用武之地，所以癌細胞的種類和性質會直接決定能選擇哪些病毒來製成藥物。

最後還有一些實務上的環節要克服，像是製作、儲存、搬運到醫院和注射的過程中，病毒必須能保持穩定，不因為熱、光線、酸鹼度等因素而分解。這難度可不低啊。

這樣一關一關篩選下來，目前只有少數的病毒能滿足這些需求。根據 2023 年 1 月《Nature Reviews Clinical Oncology》和 4 月《Nature》旗下子刊《訊息傳遞與標靶治療》的回顧性文章，現在用來開發溶瘤療法的病毒有疱疹病毒、腺病毒、麻疹病毒、克沙奇病毒和水疱性口炎病毒等等。

溶瘤病毒還要突破哪些關卡？

溶瘤病毒雖然吸引全球許多的關注，一批批科學家和企業投入大筆時間金錢往這個方向衝刺，不過，擋在前面等待突破的難關一點也不比其他癌症新療法少。

一個很骨感的現實是，雖然溶瘤病毒已經發展超過 20 年，截至 2023 年 6 月為止，各國核准的溶瘤病毒只有四款而已，可見得把病毒煉成抗癌藥這條路並不好走。

大致來說，溶瘤病毒療法需要通過三關的考驗。第一個關卡是腫瘤異質性。腫瘤來自身體細胞突變誕生的壞細胞，腫瘤在長大過程中，內部各處的細胞也會繼續發生突變和複製，因此會演變成一顆腫瘤是由一小群一小群帶有不同基因突變的癌細胞聚集起來的情況，這種現象叫做異質性。

打一針病毒瓦解了一部分腫瘤，但其他帶有不同突變的癌細胞因此訓練出抗藥性，下一針再打同樣的病毒可能效果就變差了，這是臨床治療的一個難題。

可能的解套辦法之一，是注射了幾次病毒以後，換成其他病毒，就好比替換抗生素使感染身體的細菌來不及適應，因而遭到殲滅。

第二個關卡是腫瘤微環境，腫瘤內部這個狹窄空間是一個大魔境，免疫細胞攻進來以後，面對的是一個會壓抑免疫活性的嚴苛環境。打個比方，就像是特種部隊好不容易攻進恐怖分子大本營，結果發現房間裡布滿催眠瓦斯和詭雷。病毒雖然能滲透進腫瘤內部進行破壞，但是接到消息趕來增援的免疫細胞很快變得疲軟無力，因此能獲得的戰果就少了。

結合不同免疫療法，多拳出擊！

現在科學家認為，結合溶瘤病毒和免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitor），是一種有希望的做法。我們先前詳細介紹過免疫檢查點抑制劑，這一群新藥能活化免疫系統，用病毒先打頭陣，摧毀一部分癌細胞，吸引免疫細胞參戰，接著藥物強化免疫細胞戰力，好像補師給戰士上 BUFF，一擁而上擊垮癌細胞。有興趣可以點這支影片來看。

像是 2023 年 5 月，一款使用腺病毒搭配免疫檢查點抑制劑 Pembrolizumab 的新療法，用來治療腦部膠質母細胞瘤，初步臨床試驗結果刊登在《Nature Medicine》，成功延長部分患者的存活時間。

另一方面，先前在 2022 年 8 月《Cancer Cell》的一項研究也顯示，溶瘤病毒加上 CAR-T 或 TCR-T 這類免疫 T 細胞療法，有機會產生加乘效果，甚至可能突破以往 CAR-T 只用於治療血液和淋巴癌症的侷限，讓 CAR-T 也能破壞實體腫瘤。

還沒大顯身手就衰弱了？溶瘤病毒護送計劃！

第三個關卡是病毒在長途行軍到病灶的過程中減弱。這是什麼意思呢？前面有說到，如果在注射前，患者血液裡已經有自然環境中同類病毒誘發產生的抗體，病毒部隊在還沒趕到目的地之前就潰敗了。再加上血管和器官的內皮細胞會擋住病毒，還有體內的其他多種免疫反應也會快速清除病毒，因此遞送病毒的效率低落，是現階段溶瘤療法的一個關鍵瓶頸。

雖然可以嘗試把病毒直接打進腫瘤病灶，但是如果腫瘤長在內臟，會需要特別的注射技術。要是患者已經到了晚期，癌細胞轉移到遠處器官，就還是必須把病毒輸注到靜脈血管，讓血液循環把病毒送到全身。

或是假如腫瘤分布在腦室、肋膜腔、膀胱或脊髓腔等腔室，也可以用特殊技術注射進這些位置。尤其是針對腦部惡性腫瘤和腦轉移的癌細胞，因為大多數病毒通不過血腦障壁，經常需要採用這種方式。

不過這些方法還是相對屬於高侵入性，對病人傷害可能比較大，因此科學家研發了另一種聰明的方法，那就是用活細胞當做載體，等於讓病毒搭便車兼提供一層保護殼，運送病毒抵達腫瘤。

2021 年《Molecular Therapy Oncolytics》的一項動物研究使用自然殺手細胞（natural killer cell）來搭載病毒，自然殺手細胞是免疫系統的一員，可以繞過身體的阻擋機制，好像一架漆著友軍識別標誌的運輸機穿過我方領土，把空降部隊載到敵人陣地上方。同年 12 月底《Pharmaceutics》一篇回顧報告列出研發中的載體細胞，還包括了 T 細胞、巨噬細胞和樹突細胞等。

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