BRCA 基因檢測，透過 PARP 抑制劑提升乳癌治療成效

國小高年級科普文，素養閱讀就從今天就開始!!

本文由 新萃 Nutri Source 委託，泛科學企劃執行。

你有發現家裡的狗狗經常舔自己四肢，或是身上出現不明紅疹？當心這可能是過敏反應。寵物和人類一樣，也會有過敏反應，過敏可依照「來源」分為三種：吸入性過敏、接觸性過敏和食物性過敏。

不管是哪一種過敏反應，在人的身上都比較容易發現和排除。但狗狗的過敏卻很難處理，如果是接觸性或吸入性過敏，即使你把家裡打掃得很乾淨，還是無法排除帶狗出去散步時可能接觸到的環境過敏原。因此，對飼主來說，最容易控制的是食物性過敏。

食物性過敏是怎麼發生的呢？其實，「食物過敏」這個詞並不太準確。正確的臨床醫學用詞是「食物不良反應」（Adverse Food Reaction, 簡稱AFR）（Jackson, H. , 2009），指的是吃下食物後身體產生各種不良反應。並進一步分為食物過敏（Food Allergy）和食物不耐受（Food Intolerances）兩種。

如果你看過動漫作品《工作細胞》，你就會知道過敏其實只是免疫系統對特定成分產生的過度反應，因此全名為「過分敏感」；而食物不耐受則並非免疫性反應，而是消化系統無法代謝或對該生物體有毒，例如狗不能吃洋蔥或巧克力，否則會致死等等。

由於寵物沒有選擇權，只能吃飼主提供的食物，如果飼料中恰好有會造成牠 AFR 的成分，就可能產生各種症狀。除了腸胃發炎和拉肚子外，最明顯的外在症狀就是皮膚問題，包括搔癢、脫毛和紅疹等。後者容易被誤判為皮膚性疾病，讓許多飼主狂跑獸醫院的同時，獸醫也難以對症下藥。

雖然曾有研究透過讓醫師用血液或唾液是否檢測出 IgE 抗體來判斷狗是否過敏（Ermel, R et al.,1997），但最新的研究卻發現，無論使用無論血清的 IgE 抗原或是唾液裡的 IgM 或 IgA 抗原都無法有效檢測出狗狗的過敏來源（Udraite Vovk Let al., 2019 & Lam ATH et al., 2019），甚至會造成偽陽性誤判。因此，目前學界公認唯一能識別食物過敏原的方法就是「食物排除法」（Food Elimination Method）。

食物排除法的原理相當簡單粗暴，類似我們過去在學校做的實驗一樣，抓出「控制組與對照組」。首先，將狗狗的食物換成牠沒吃過、單一來源且易消化的高蛋白質或水解蛋白質；同時嚴格限制牠對其他食物接觸，包括其他人餵食或路上亂吃等可能性都要注意，此為「對照組」，如此持續 8～12 週，觀察皮膚是否有改善。如果確實有改善，那就證明了確實是 AFR 而非皮膚病。

下一步我們可以進行「食物挑戰」，在每餐食物中逐一嘗試可能的過敏原（例如常見的牛肉、雞蛋等），有如「控制組」，等到症狀又出現，就可以確認哪種食物成分是過敏原，未來就可以在飼料中排除，讓狗狗健康快樂地成長。

這個方法需要飼主的大力配合和耐心紀錄，不僅要在漫長的試驗期，更需要在控制期一一排除所有不可能之後，才能找到答案。而其中最困難的部分，也是實驗的基礎可能是第一步：「提供狗狗牠從未吃過，且肉品單一的蛋白質」，這點對多數飼主來說幾乎是不可能的任務，因為大部分的寵物飼料成分都很複雜。不要說狗狗了，搞不好你連自己沒吃過什麼恐怕都不知道。

那該怎麼進行食物排除法呢？別擔心，沒有找不到的肉品，只有勇敢的狗狗。市面上已經有了針對過敏狗狗的低敏飼料，新萃推出了一系列低敏肉，包含單一肉種的袋鼠肉、鹿肉以及野豬等相比牛豬羊等較不容易取得的肉類，是進行食物排除法第一步測試的首選。

此外，新萃牌無論哪種飼料都有美國專利 Good 4 Life® 奧特奇專利保健元素，能促進飼料中的營養都被狗狗完整吸收。不僅過敏的狗狗能吃，有消化不良症的狗狗也適用。

• 新萃產品說明

參考資料

1. Thus for the purpose of this discussion, although the term food allergy is used throughout, it should be recognized that this term is a presumptive clinical diagnosis and adverse food reaction is a more accurate term for these canine cases. – Consensus
2. Jackson, H. (2009). Food allergy in dogs – clinical signs and diagnosis.. Companion Animal Practice.
3. Assessment of the clinical accuracy of serum and saliva assays for identification of adverse food reaction in dogs without clinical signs of disease – PubMed (nih.gov)
4. Lam ATH, Johnson LN, Heinze CR. Assessment of the clinical accuracy of serum and saliva assays for identification of adverse food reaction in dogs without clinical signs of disease. J Am Vet Med Assoc. 2019 Oct 1;255(7):812-816. doi: 10.2460/javma.255.7.812. PMID: 31517577.
5. Direct mucosal challenge with food extracts confirmed the clinical and immunologic evidence of food allergy in these immunized dogs and suggests the usefulness of the atopic dog as a model for food allergy. – Consensus
6. Ermel, R., Kock, M., Griffey, S., Reinhart, G., & Frick, O. (1997). The atopic dog: a model for food allergy.. Laboratory animal science.
7. https://www.moreson.com.tw/moreson/blog-detail/furkid-knowledge/pet-knowledge/dog-food-allergen-TOP10/
8. 狗狗因為食物過敏而搔癢不舒服，為什麼做「過敏原檢測」沒什麼用？
9. 【獸醫診間小教室】狗狗皮膚搔癢難改善？小心食物過敏！ – 汪喵星球 (dogcatstar.com)
10. 寵物知識+／毛孩對什麼食物過敏？獸醫：驗血完全不準！診斷法只有一個 | 動物星球 | 生活 | 聯合新聞網 (udn.com)
11. Is there a gold-standard test for adverse food reactions? – Veterinary Practice News

• 作者／照護線上編輯部
• 本文轉載自 Care Online 照護線上《老年乳癌常轉移、較晚期，口服 CDK4／6 抑制劑標靶藥物幫助突破治療困境，腫瘤專科醫師圖文解析》，歡迎喜歡這篇文章的朋友訂閱支持 Care Online 喔
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「醫師，我媽最近都說左邊的乳房會痛。」家屬帶著 78 歲的老太太進到診間。

理學檢查發現，老太太的乳房有顆形狀不規則的腫瘤，腋下也摸到腫大的淋巴結，顯然已經存在一段時間。台南市立醫院副院長血液腫瘤科李楊成醫師指出，後續的檢查確認是荷爾蒙受體陽性、HER－2 陰性乳癌，而且已轉移到淋巴結與遠端器官。

由於年紀較大，有高血壓、糖尿病、心血管疾病等多種慢性病，而且患者表示想要吃藥就好，所以便使用抗荷爾蒙治療搭配口服 CDK4／6 抑制劑標靶藥物。李楊成醫師說，服藥之後，患者沒有明顯不適，也願意持續回診追蹤，目前的狀況維持穩定。

老年乳癌常見的臨床困境

一般而言，老年患者的體力較差，且常伴隨心臟病、腎臟病、肺臟病、高血壓、糖尿病等多種慢性病。李楊成醫師說，進行各種治療時，都需要考量各種因素，盡可能精簡藥物，也會盡量減少副作用。也有部分老年乳癌患者不希望造成家人的負擔，而不願意住院、接受治療的意願較低。

因為老年患者的自我照護能力較弱、較少定期檢查，或是行動較不方便。李楊成醫師說，臨床上常有老年乳癌患者在發現異常時沒有立刻就醫，拖到病情較嚴重才被家屬發現，腫瘤可能已經較大顆、甚至潰爛出血，確定診斷時已經轉移到淋巴結或遠端器官。

乳癌轉移可能發生在淋巴結、肺臟、肝臟、骨頭、肋膜、腦部等部位，剛發生轉移時，往往沒有明顯症狀，但是隨著轉移的腫瘤變大將會造成各種症狀。

李楊成醫師說，轉移到肺臟時可能出現咳嗽、容易喘，轉移到骨頭時可能出現骨頭疼痛、病理性骨折，轉移到腦部時可能出現頭痛、噁心、嘔吐、肢體無力、視力模糊、意識改變等狀況。當乳癌已出現遠端轉移時，便需要使用全身性治療來控制病情。

量身打造乳癌個人化治療

目前轉移性乳癌的治療工具越來越豐富，包括抗荷爾蒙治療、標靶治療、化學治療、免疫治療等。李楊成醫師說，臨床上會根據雌激素受體 ER、黃體激素受體 PR、人類表皮生長因子受體 HER2 等生物標記來擬訂個人化的治療計畫。

以文章開頭的老太太為例，她是荷爾蒙受體陽性、HER－2 陰性乳癌，並轉移到遠端器官。李楊成醫師說，荷爾蒙受體陽性乳癌可以使用抗荷爾蒙治療，因為是 HER－2 陰性，所以可以再搭配使用 CDK4／6 抑制劑口服標靶藥物。

CDK4／6 抑制劑口服標靶藥物能夠針對細胞週期蛋白依賴型激酶 CDK（cyclin－dependent kinases）發揮作用，李楊成醫師解釋，細胞週期蛋白依賴型激酶 CDK 是調節細胞分裂週期的重要蛋白質，利用 CDK4／6 抑制劑可以透過抑制細胞分裂週期來抑制癌細胞。

CDK4／6 抑制劑口服標靶藥物有助於延緩荷爾蒙抗藥性的出現，李楊成醫師分析，過去轉移性乳癌患者使用抗荷爾蒙治療，大約 14 個月後便會產生抗藥性，而讓病情惡化。臨床試驗發現，若使用抗荷爾蒙治療搭配 CDK4／6 抑制劑口服標靶藥物，能夠大幅延長疾病無惡化存活期，延緩進入化學治療的時間，對患者有很大的幫助。

相較於化學治療，CDK4／6 抑制劑標靶藥物的副作用較輕，而且採用口服，便利性高，能夠維持生活品質，亦可提升老年乳癌患者接受治療的意願。

根據目前的治療指引，對於荷爾蒙受體陽性、HER－2 陰性的局部晚期或轉移性乳癌，抗荷爾蒙治療搭配使用 CDK4／6 抑制劑口服標靶藥物是一線的標準治療。只要符合條件，醫師都會協助申請健保給付。

貼心小提醒

乳癌是女性最好發的癌症，而老年乳癌患者常會在較晚期才發現，腫瘤已經比較大顆或發生遠端轉移。李楊成醫師說，由於老年患者的體力較差、共病較多、自我照護能力較弱，在進行治療時往往有更多的考量與限制。

隨著標靶藥物的進展，對荷爾蒙受體陽性、HER－2 陰性的局部晚期或轉移性乳癌的治療有顯著進展，李楊成醫師說，抗荷爾蒙治療搭配使用 CDK4／6 抑制劑口服標靶藥物已突破過去的治療瓶頸。請與醫師密切配合，共同努力達到更好的治療成效！

• 李楊成醫師的 Youtube 頻道：聽聽癌症在說什麼

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郭女士是位乳癌轉移的病人，已經接受多次化學治療，但是效果並不甚理想。臺大醫院乳房醫學中心林柏翰醫師表示，因為基因檢測發現她具有 BRCA2 基因突變，於是有機會參加臨床試驗，使用口服的 PARP 抑制劑標靶藥物。

「該藥物對她的治療有效期長達 25 個月，對一個轉移性乳癌而言，算是非常好的成績。」林柏翰醫師指出，「根據研究，接受 PARP 抑制劑治療的疾病無惡化存活期（progression-free survival, PFS）約 7 至 8 個月，但是有時候也會遇到治療效果很長的案例。」

好萊塢女星安潔莉娜裘莉的母親與阿姨接罹患卵巢癌，於是接受基因檢測，發現先天（germline）帶有 BRCA1 基因突變，而接受預防性雙乳房切除手術。林柏翰醫師說，BRCA1 與 BRCA2 屬於抑癌基因，負責 DNA 損壞的修復機轉。當先天帶有 BRCA1 或 BRCA2 基因病理性變異時，女性罹患乳癌、卵巢癌、胰臟癌的風險較高，男性罹患乳癌、攝護腺癌的風險也上升。

帶有 BRCA1 或 BRCA2 基因突變的女性，發生乳癌的年紀較一般人早，在 20～30 歲即開始有乳癌風險，至 70 歲時發生乳癌的機率約達 40～85%，發生卵巢癌的機率約達 16～50%。

與 BRCA1 基因突變相關的乳癌有較高比例是三陰性乳癌，即雌激素受體 ER 陰性、黃體激素受體 PR 陰性、人類表皮生長因子受體 HER2 陰性之乳癌；與 BRCA2 基因突變相關的乳癌有較高比例是賀爾蒙接受體陽性乳癌，但是隨著年紀增長，三陰性乳癌的比例會逐漸上升。

何時需考慮檢測 BRCA 基因突變？

何時該做 BRCA 基因檢測？是大家都很關心的問題。林柏翰醫師解釋，一般而言大概有兩個原則，第一個原則是懷疑有遺傳性乳癌、卵巢癌、或胰臟癌等，也就是發生年紀較早，或有明顯家族史的病人，這是基於遺傳的觀點。

若有以下狀況，可以考慮接受基因檢測：

•  您是早發性乳癌（年齡小於 40 歲）或是雙側乳癌的患者
• 您有 3 位以上女性家族成員確診乳癌（年齡不限）
• 您有 2 位以上女性家族成員確診乳癌，其中一人確診年齡小於 50 歲
• 您有 1 位以上女性家族成員確診乳癌和一個家族成員確診卵巢癌
• 您有 1 位以上女性家族成員在小於 35 歲確診乳癌
• 您有 1 位以上女性家族成員確診為雙側乳癌（第一個乳癌確診年齡小於 50 歲）
• 您有 1 位以上女性家族成員確診為卵巢癌（確診年齡小於 40 歲）
• 您有 2 位以上女性家族成員確診為卵巢癌（年齡不限）
• 您有 1 位以上男性家族成員確診為乳癌（年齡不限）

早發性乳癌的定義，早期的研究設定小於 35 歲稱為早發性乳癌，現今若是參考西方國家例如 NCCN 準則，小於 45 歲的乳癌患者，皆被建議接受基因檢驗。惟考量諸多因素與東西方乳癌好發年紀不同（西方婦女乳癌的平均年紀比亞洲婦女晚），或許可以考慮設為 40 歲以前為早發性乳癌。

第二個原則是因為 BRCA1／2 基因突變與治療有關，目前會建議轉移性乳癌、轉移性卵巢癌、胰臟癌、攝護腺癌等患者接受 BRCA 基因檢測，作為選擇標靶藥物的參考，這是基於治療的考量。

具有 BRCA1／2 基因突變應該怎麼辦？

帶有 BRCA1／2 基因突變會增加罹患乳癌的風險，所以有些人會考慮接受預防性乳房與卵巢的切除手術。林柏翰醫師說，當然並非一定要接受手術，可以跟醫師詳細討論。根據臨床試驗的結果，帶有 BRCA2 基因突變的女性能夠使用口服 Tamoxifen 降低乳癌的發生率。

因為帶因者罹患乳癌的風險較高，建議每年要做定期篩檢，包括乳房超音波、乳房攝影等，目前 NCCN 準則建議加做乳房 MRI 檢查。林柏翰醫師說，定期篩檢有機會在很早期就發現乳癌，如果是第零期、第一期的乳癌，接受正規治療的預後非常好，大多數病人都會治療成功。

對抗 BRCA 基因突變乳癌的利器——口服 PARP 抑制劑

前期的乳癌都有機會利用手術治療成功，為了提升預後，可能會根據乳癌亞型合併抗賀爾蒙治療、標靶治療、化學治療等，林柏翰醫師解釋，如果是晚期已經轉移出去的乳癌，且先天帶有 BRCA 基因突變，除了各種抗乳癌藥物之外，還有多一項選擇，可以考慮使用 PARP 抑制劑標靶藥物。

人體細胞的 DNA 在複製分裂的時候可能都會發生錯誤而需要修復，在 DNA 修復的機轉裡，BRCA1 與 BRCA2 基因會參與雙股螺旋 DNA 斷損的修復，如果 BRCA 基因失去功能，細胞便無法修復雙股螺旋 DNA 的斷損，但是絕大多數細胞的 DNA 缺陷都來自單股螺旋的缺陷，細胞裡還有其他修復單股 DNA 缺陷的機制，細胞還是可以存活。

PARP1 蛋白質參與單股 DNA 缺陷的修復，當帶有 BRCA 基因突變的乳癌細胞無法修復雙股螺旋 DNA，再使用 PARP 抑制劑，便會連單股螺旋 DNA 斷損都沒辦法修復。林柏翰醫師說，當單股與雙股 DNA 斷損的兩大修復機轉都失效，就會使乳癌細胞凋亡。

所以針對帶有 BRCA 基因突變的乳癌，使用 PARP 抑制劑標靶藥物，便能發揮治療效果，延長病人的無惡化存活期、維持生活品質。

對於乳癌復發或轉移的患者，可以考慮接受基因檢測，如果確認有 BRCA1 或 BRCA2 基因突變，就有機會使用口服 PARP 抑制劑標靶藥物，增加一項有力的治療工具，提升治療成效。

惟 BRCA 基因檢驗出有病理性變異的機率，在乳癌病人的比率，三陰性乳癌僅大約 10%，其他型態乳癌比率更低，因此能夠受惠於 PARP 抑制劑的病人，實為少數病人。目前健保局對於基因檢驗並沒有給付，藥物給付方面，也只局限於轉移性的三陰性乳癌。

貼心小提醒

具有明顯乳癌、卵巢癌家族史的女性，可以與醫師討論，評估是否應進行 BRCA 基因檢測。林柏翰醫師叮嚀，帶有 BRCA1／2 基因突變的女性，請務必定期接受篩檢，才能發現早期乳癌，及時治療。

對於復發或轉移的乳癌患者，可考慮接受基因檢測，若發現帶有 BRCA1／2 基因突變，便有多一項治療利器能夠善加利用。

• 本文轉載自 Care Online 照護線上《年輕、家族性乳癌，BRCA基因檢測的時機與治療對策，基因醫學專家圖文解說》，歡迎喜歡這篇文章的朋友訂閱支持 Care Online 喔
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