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基因神剪 CRISPR :當初被發現及命名的故事——《破解基因碼的人》

商周出版_96
・2021/12/24 ・2668字 ・閱讀時間約 5 分鐘
  • 作者 / 華特.艾薩克森(Walter Isaacson)
  • 譯者 / 麥慧芬

《破解基因碼的人》一書是《賈伯斯傳》、《達文西傳》作者——華特.艾薩克森的最新力作,以 CRISPR 技術發明者珍妮佛.道納為主角貫穿全書,書中章節巧妙的將遺傳、基因體計畫的發展嵌入主角珍妮佛.道納的求學經歷與職涯歷程,不只是一本科學家的傳記,更像是 CRISPR 技術發展的科學史。

當石野良純還是日本大阪大學的學生時,他的博士論文就納入了大腸桿菌的基因定序。那時是 1986 年,基因定序還是一項勞心勞力又傷神的過程,但他終究還是確認了組成目標基因的 1038 組 DNA 鹼基對。他在第二年發表的一篇基因研究的長篇論文最後一段,提到了一個他認為並沒有重要到需在論文摘要中提及的反常現象。

放大一千倍的大腸桿菌。圖/WIKIPEDIA

「我們發現了一個不尋常的結構,」他寫道,「29 個核苷酸中有 5 個高度同源的序列,直接以重複型態排列。」換言之,他發現 DNA 中有 5 個完全相同的片段。這些相同的片段,每段都有 29 對鹼基的長度,夾在看起來正常的 DNA 序列之間。他稱這些片段為「間隔」。這些叢聚的重複序列到底是什麼,石野完全摸不著頭腦。他在這篇論文的最後一行寫著,「這些序列在生物學上的重要性,目前還不可知。」他沒有針對這個問題繼續研究下去。

第一個釐清這個重複序列作用的研究者,是法蘭西斯可.莫伊卡(Francisco Mojica),他是西班牙地中海岸邊阿利坎特大學(University of Alicante)的學生。1990 年,他著手進行自己的博士論文,主題是古菌。古菌就和細菌一樣,是沒有細胞核的單細胞有機體。他所研究的古菌,在比海水鹹 10 倍的鹽池裡如魚得水。當他在為一些他認為或許能解釋這種細菌之所以熱愛鹽分的細胞內部分進行定序工作時,發現了 14 個以規律的間隔重複排列、完全相同 DNA 序列。這些重複的序列似乎呈現出迴文結構,也就是說它們不論是從正面看過去,還是反面看過來,都完全一樣。


法蘭西斯可.莫伊卡(Francisco Mojica)。圖/WIKIPEDIA by Manuel Castells

莫伊卡一開始以為自己搞砸了定序工作。「我以為發生了失誤,因為在那個年代,定序是很困難的工作,」他爽朗地笑著說。不過到了 1992 年,當他的資料一再顯示出這種規律性間隔的重複時,他就開始質疑以前是否有人發現過類似的現象。那個時代,谷歌大神還未出世,網路索引也不存在,因此他只能利用一套學術論文索引的印刷品《現期期刊目次》(Current Contents),透過引文中出現的「重複」這兩個字,一筆筆地親自翻查資料。這已是前一個世紀的事情了,那時候幾乎沒有什麼網路出版品。莫伊卡如果發現任何他覺得有希望的清單,就必須去圖書館把相關期刊找出來。最後,他找到了石野的論文。

石野研究的大腸桿菌與莫伊卡的古菌非常不一樣,也因此當他知道兩人都碰到了這種重複的序列以及間隔片段時,他真的非常驚訝。這個發現讓莫伊卡相信,這個現象在生物學上必然有著相當重要的目的。他和他的論文指導教授在他 1995 年所發表的報告中,稱這種現象為「銜接重複序列」,而且他們猜測這種現象可能與細胞複製有關,當然,他們這樣的假設並不正確。

當莫伊卡結束了分別在鹽湖城以及牛津兩地的短期博士後研究工作後,他於 1997 年回到了離自己出生地僅隔著幾哩的阿利坎特大學,並組織了一個研究小組,開始研究這些神祕的重複序列。資金取得非常困難。「他們告訴我別再對那些重複序列執迷不悟了,因為有機體的這類現象實在太多種了,我發現的這種狀況,可能根本沒什麼特別的,」他說。

可是他很清楚,細菌與古菌的遺傳物質數量都很少,所以這些有機體不可能浪費那麼大量的遺傳物質在毫無重要功效的序列上。他繼續努力釐清這些叢聚重複的目的。或許它們可以幫助塑造 DNA 結構,又或者在形成蛋白質可以鎖定的環圈時,能夠提供什麼樣的助力。這兩種假設後來都證明是錯的。

一簇好鹽古菌的細胞(Halobacterium sp. strain NRC-1),每一細胞長度大約 5μm。圖/WIKIPEDIA

CRISPR 這個名字怎麼來的?

那個時候,研究人員已經在 20 種不同的細菌與古菌中發現了這些重複的序列,而大家對這個現象所取的名字五花八門。莫伊卡對論文指導教授強迫他接受的「銜接重複」愈來愈不滿意。這些序列都有間隔,並不是銜接。於是他重新用了自己最初取的名字「短間隔重複序列」,或簡稱 SRSR。雖然這個名稱更貼切,但是縮寫後的字母無法以一個單詞的形式發音,大家記不住。

莫伊卡一直都與荷蘭烏特勒支大學(Utrecht University)同樣在研究結核桿菌中這些序列的儒德.傑森(Ruud Jansen)通信往來。傑森稱這些序列為「直接重複序列」,不過他也同意這種現象應該有一個更好的名字。

有天晚上,從自己實驗室開車回家的路上,莫伊卡突然想出了 CRISPR 這個縮寫後的名字,意思是「常間迴文重複序列叢集」。儘管不可能會有人記得這串突兀的措辭,但是縮寫 CRISPR 的讀音確實乾脆又清楚。再說,雖然 PR 讀音所漏掉的母音「e」,為這個詞彙增加了一層未來主義的光澤,但這個讀音聽起來還是給人一種友善而非恐懼的感覺。他回家後,詢問妻子對這個名字的感覺。「聽起來像是一個非常棒的狗狗名字,」她說,「CRISPR、CRISPR,來這裡,乖狗狗!」莫伊卡大笑,並決定就是這個名字了。

2001 年 11 月 21 號,傑森在回覆莫伊卡有關名稱建議的一封電子郵件中,就這麼把這個名稱給定了下來。「親愛的法蘭西斯,」他在電子郵件中寫著,「CRISPR 這個縮寫實在太棒了。我覺得拿掉任何一個字母都讓這個名稱變得沒那麼乾脆,所以我很喜歡這個活潑的 CRISPR,遠勝於 SRSR 或 SPIDR。」

傑森在 2002 年 4 月所發表的論文中,更正式地認可了這個名字。他在那篇論文中,報告自己所發現的基因似乎與 CRISPR 有關。大部分擁有 CRISPR 現象的有機體,重複序列旁都會出現某一種編入了製造酵素指令的基因。他稱這種酵素為「CRISPR 關聯」酵素,簡稱 Cas 酵素。

——本文摘自《破解基因碼的人:諾貝爾獎得主珍妮佛.道納、基因編輯,以及人類的未來》/ 蓋伊・萊施茨納,2021 年 10 月,商周出版


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一生可以聆聽的聲音總量是註定的?戴上你的聽力計算機!

雅文兒童聽語文教基金會_96
・2022/05/17 ・3915字 ・閱讀時間約 8 分鐘
  • 文/黃上維 聽力師|雅文兒童聽語文教基金會

「早上跑了五圈操場,晚上吃個雞排加珍奶應該還好吧……」、「昨天買了一雙限量版精品鞋,這個月就不吃晚餐了……」,生活中充滿算數題,來決定我們的生活習慣與行為,其實,在聽力學領域中,也有類似概念哦!聽的刺激不夠,聽覺系統解析的功能會逐漸衰退;聽的刺激太多,聽覺系統也會感到疲勞或損傷。到底聽多少,才能剛剛好?今天就帶你揭密聆聽的守則。

世界衛生組織(World Health Organization,WHO)統計全球已超過 5% 人口有失能性聽力損失。然而,多數聽力損失可被預防,調查發現將近 50% 的年輕人使用過高的音量聆聽個人音訊設備,約 40% 經常去娛樂場所的人(包括演唱會、運動賽事)則暴露在過久的高音量下[1]。 WHO 為此著手訂定「安全聆聽」的保健策略,如同醫師及藥師給藥時會算劑量,安全聆聽需要計算聲音暴露容許量(sound allowance)。

聽得「過久」或「過大聲」都會造成傷害

聲音是一種能量,基於相等能量原理(equal energy principle),無論能量在時間上的分佈如何,相同聲能的聲音會造成一樣的永久性聽力變化,表示「長時間聆聽較低的音量」會產生與「短時間聆聽非常的大音量」相同的影響。

WHO 提出兩種標準,均以七天作為一周期[2]。當聲音能量加倍(以 3 分貝為級距),容許的時間要減半,如下圖所示,健康成人適用一般標準;「兒童、耳毒性藥物服用史」等對噪音更為脆弱的族群則適用敏感標準,其將風險起始點下修至 75 分貝(dBA)的聲音每周聆聽 40 小時。此外,視障、認知困難者及老年人,考量聽力一旦損失,對其產生的負向影響將更大,也應選用較嚴謹的標準[3]

WHO 聲音暴露容許量。分貝越高,容許時間越少。圖/作者,製作自參考資料 2

聽起來不難嗎?生活中的聲音有多大聲

當我們在身處安靜室內,隔著一張桌子與朋友聊天時,說話音量的分貝就已經有 55-60 分貝(dBA);此時若環境變得吵雜,我們也會不自覺提高說話音量,分貝來到 65 分貝,如此可見生活中的大聲音是無所不在。美國 3M 公司團隊針對超過 1700 種職業、娛樂、社區等噪音源進行實際量測或整理文獻,發表了各項分貝數值[4],本文整理生活常見情境,並將分貝範圍達 75 分貝以上者,標為警示音量。

常見聲音音量分布。淺色底表示範圍,深色底表示平均值。圖/作者,製作自參考資料 4

現在我們來將分貝數對應 WHO 的「成人聲音暴露容許量」,以果汁攪拌機為例,平均音量是 82 分貝,一周應避免超過 25 小時的從旁聆聽,這似乎是件輕鬆的事!(除非你家開果汁店那就另當別論);然而交通機車噪音平均達到 98 分貝,一周應避免超過 40 分鐘的騎乘,對被譽為「機車王國」的台灣而言,似乎就沒有那麼容易。

隱形聽力殺手:環境噪音及娛樂噪音

交通機車噪音除了來自周遭車輛與自體引擎外,氣流吹向安全帽框所產生的風切聲(wind noise)也是一來源,因此噪音量與車速、安全帽種類都有關。早在 30 年前就有研究發現,當騎乘車速約莫每小時 50 公里,佩戴全罩式安全帽的耳邊噪音量較高,為 95 分貝、佩戴 3/4 罩安全帽的耳邊噪音量較低,為 89 分貝;隨著車速提高至約莫 80 公里,兩者分別上升至 103、98 分貝(Ross B.C. , 1989)。看來,機車族不僅要思考哪種安全帽可以保護頭部安全,還得思考該如何在騎車時也保護耳朵的健康。

騎個車也可能會讓自己過度暴露在噪音中?圖/pexels

此外,隨著 3C 產品與藍芽技術推層出新,聽穿戴科技(hearable tech)結合音樂通話、健康追蹤、導航等需求,已成為「人耳兩機」的時尚趨勢,但常見智慧型手機連接耳機的最大輸出音量高達 113.1 分貝[6],當我們使用耳機聆聽,更應當留意音量大小,特別是周遭環境較吵雜時,若為了蓋過捷運、鐵路等交通噪音而不自覺加大音量,結果恐怕得不償失。

「相等能量原理」不是算命神器,你的聽力也要靠自己努力

噪音性聽損實為多重致因、複雜表徵的疾病,不單與聲音大小有關,也不單只損害「察覺」聲音的能力。首先是個體的易感性(susceptibility),基因變異或高血脂將使個人對噪音的暴露更脆弱,而營養均衡的飲食或自體生成的熱休克蛋白(能維持細胞活性、幫助細胞修復的蛋白質)則可提高個人的保護力[7][8];再者是細胞損傷的針對性,噪音導致的暫時性聽損雖有機會恢復,但長期來看恐加速與老化相關的聽損,且噪音對聽覺神經結構的破壞,將使「分辨」聲音的能力也退步[9]。因此雖單靠相等能量原理難以完美詮釋終身的噪音危害,但作為基礎的估算仍有其價值。

善用工具!落實安全聆聽

為了盡可能減少噪音性聽損的風險,許多防音防護具(hearing protection devices)已經上市,除了一般通用的耳塞、耳罩,依照不同款式與材質、正確配戴與否,所能帶來的噪音衰減評比值(Noise Reduction Rating,NRR)在 0-35 分貝間[10];臺灣亦有不少助聽器公司,能由專業聽力師為我們取下專屬耳型(ear impression),再製作成客製化耳塞,更貼合個人的耳道以提高舒適。

在特殊製防音具中,分為基於音量水平(level-dependent)或基於頻率均等的衰減(uniform attenuation)。音量水平僅針對高音量衰減,而能保留安靜情境中較低音量的語音溝通需求,通常可應用在營造、紡織、航空等高噪職業。簡單來說,這樣的技術可以過濾機械運作時產生的大聲噪音,讓作業員較輕鬆聽到其他同事的說話聲。均等的衰減技術則考慮傳統耳塞對高頻率音的衰減大於低頻率音,因此在設計上利用聲學特性對高頻音產生額外共振,這樣就能留有貼近原音的清晰音質,可供音樂家、音響工程師,及講求高音質的大眾使用[11]

客製化防噪耳塞,結合內部音管做濾音功能,預期能達到頻率均等的衰減。圖/作者

人人在手的安全聆聽幫手

響應 WHO 與國際電信聯盟(International Telecommunication Union)在 2019 年提出的安全聆聽設備標準[2],許多手機與耳機製造商已開始著手在軟硬體端導入 WHO 的聆聽標準,可由「設定」內的「聲音與觸覺回饋/音效與震動」或下載應用程式做設定,功能雖因廠牌有異,但多涵蓋下述項目:

  1. 耳機高音量通知:當聆聽超過聲音累積允許量時發出通知提醒。
  2. 降低耳機高音量:選定設備最高音量限制,系統會分析耳機音訊並降低任何超出的音訊。
  3. 即刻檢視耳機音量:在聆聽音訊時,查看當前的音量變化。
  4. 個人化音訊調節:輸入專屬的聽力圖,系統能根據個人在不同頻率的聽力程度客製化調整音訊,使聆聽感受更清晰,或許你就能稍微調降整體音量,延長聆聽的允許時間。
  5. 累積耳機音量:部分根據耳道聲學,自動計算一段時間的耳內音量,標示使用狀況屬於正常或大聲;或將聲音暴露容許量以百分比告知每日/每周聆聽的餘額。
  6. 累積環境音量:自動計算一段時間的環境音量,標示正常或大聲;或將聲音暴露容許量以百分比告知每日/每周接觸的餘額。
為了一生的聽覺健康,記得落實安全聆聽的守則。圖/pexels

噪音對健康的影響不止於聽覺,也與睡眠障礙、新陳代謝與心血管疾病、兒童的認知表現下降有關[12]。因此不論先天的聽力基礎如何,聽力保健是人人都要關心的健康議題。大家不妨現在就拿起手機與耳機、開始設定,讓智慧 3C 發揮「智慧生活」的價值,協助你我「落實安全聆聽」吧!

參考資料

  1. World Health Organization. (2021). World Report on Hearing, 40,65. Available at:https://www.who.int/publications/i/item/world-report-on-hearing
  2. World Health Organization. (2019). Safe listening devices and systems: a WHO-ITU standard, 15-16. Available at:https://www.who.int/publications/i/item/9789241515276
  3. Berglund, Birgitta, Lindvall, Thomas, Schwela, Dietrich H & World Health Organization. Occupational and Environmental Health Team. (‎1999)‎. Guidelines for community noise, 35. Available at:https://apps.who.int/iris/handle/10665/66217
  4. Elliott H. Berger, Rick Neitzel, & Cynthia A. Kladden. 3M Personal Safety Division. (2015). Noise Navigator: Sound Level Database, 39-46 Available at:https://multimedia.3m.com/mws/media/888553O/noise-navigator-sound-level-hearing-protection-database.pdf
  5. Ross B. C. (1989). Noise exposure of motorcyclists. The Annals of occupational hygiene, 33(1), 123–127. https://doi.org/10.1093/annhyg/33.1.123
  6. Kim, G., & Han, W. (2018). Sound pressure levels generated at risk volume steps of portable listening devices: types of smartphone and genres of music. BMC public health, 18(1), 481. https://doi.org/10.1186/s12889-018-5399-4
  7. Le, T. N., Straatman, L. V., Lea, J., & Westerberg, B. (2017). Current insights in noise-induced hearing loss: a literature review of the underlying mechanism, pathophysiology, asymmetry, and management options. Journal of otolaryngology – head & neck surgery, 46(1), 41. https://doi.org/10.1186/s40463-017-0219-x 
  8. 張寧家(2011)。 影響台灣勞工噪音性聽力障礙易感性相關因子之研究。高雄醫學大學醫學研究所博士學位論文。 
  9. Wu, P. Z., O’Malley, J. T., de Gruttola, V., & Liberman, M. C. (2021). Primary Neural Degeneration in Noise-Exposed Human Cochleas: Correlations with Outer Hair Cell Loss and Word-Discrimination Scores. The Journal of neuroscience, 41(20), 4439–4447. https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.3238-20.2021
  10. Centers for Disease Control and Prevention, USA. (December 11, 2018). How Do I Prevent Hearing Loss from Loud Noise? Retrieved from https://www.cdc.gov/nceh/hearing_loss/how_do_i_prevent_hearing_loss.html
  11. Patricia A. Niquette. (Mar 7, 2007). Uniform Attenuation Hearing Protection Devices. Retrieved from https://hearingreview.com/hearing-products/uniform-attenuation-hearing-protection-devices
  12. Basner, M., Babisch, W., Davis, A., Brink, M., Clark, C., Janssen, S., & Stansfeld, S. (2014). Auditory and non-auditory effects of noise on health. Lancet, 383(9925), 1325–1332. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(13)61613-X

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雅文基金會提供聽損兒早期療育服務,近年來更致力分享親子教養資訊、推動聽損兒童融合教育,並普及聽力保健知識,期盼在家庭、學校和社會埋下良善的種子,替聽損者營造更加友善的環境。