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什麼是「骨髓纖維化」?為什麼它會讓患者失去造血功能?

careonline_96
・2021/10/21 ・2074字 ・閱讀時間約 4 分鐘

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讓人失去造血功能的骨髓纖維化,血液專科醫師圖文解析

一名六十多歲的女性患者平日生活忙碌,最近幾個月經常感到疲倦,精神不太好、容易忘東忘西,此外,體重還驟降好幾公斤。

「大多數女性患者剛變瘦時,可能會感到開心,但變瘦一段時間後,就會漸漸感到不對勁。」

大林慈濟醫院血液腫瘤科李思錦醫師說明,因腹部不適、吃不太下,該患者便到腸胃科就診。檢查發現脾臟變大,是一般人的好幾倍大,且貧血很嚴重,故轉診到血液腫瘤科。

「骨髓纖維化患者大多會因為貧血、腹部不適、體重減輕而先到相關科別就診,最後才輾轉來到血液腫瘤科。」李思錦醫師指出,「該患者後續接受骨髓檢查,評估屬於中度風險病人,開始接受口服藥物治療。大約兩週後,她就覺得腹部不適得到改善,開始吃得下東西。隨著營養狀況改善,精神、體力逐漸恢復,體重也慢慢回升。」

讓患者失去造血功能的骨髓纖維化

骨髓纖維化較常出現在中老年人,但各年齡層皆可能罹病,且男女比例差不多。李思錦醫師表示,骨髓纖維化是因為基因突變,使造血細胞異常增生,這些額外增加的細胞會產生細胞激素,使患者出現不適症狀。

另外,這些細胞激素會讓正常骨髓中的間質細胞纖維化,原本可容納造血細胞的空間,漸漸充滿纖維組織,而沒有足夠的空間造血。因為人體還是需要造血,所以會依賴髓外造血,由肝臟、脾臟等器官執行造血功能,因而導致肝臟、脾臟腫大。

什麼是骨髓纖維化?

正常脾臟重量約幾百公克,正常時通常無法摸到,李思錦醫師解釋,骨髓纖維化患者的脾臟變大,可能重達 1、2 公斤,甚至延伸到骨盆腔。異常腫大的脾臟會對其他器官造成壓迫,而導致不適,故患者常因為脾臟腫大而就診。

脾臟腫大會讓患者感到腹脹、肚子痛、吃不下、容易有飽足感,體重便會漸漸下降。李思錦醫師說明,骨髓纖維化症狀與造血功能失調有關,由於攜帶氧氣的血紅素不足,可能讓人體力變差、常感到疲累、注意力不集中;白血球低下,讓患者較常感染、發燒。另外,還可能出現搔癢、夜間盜汗、骨頭疼痛等症狀。

由於上述症狀較無特異性,也常被誤認為是老化現象,所以容易延誤就醫。李思錦醫師提醒,如果有這些症狀,應盡速就醫,安排進一步血液、骨髓檢查,才能盡早診斷,把握治療時機。

骨髓纖維化常見症狀

骨髓纖維化的治療選項

骨髓纖維化的根本治療,需要做骨髓移植,但對年紀較大的患者而言,骨髓移植的風險較高。李思錦醫師解釋,無法接受骨髓移植的患者會採取緩解治療,如患者的白血球功能較差、容易感染,可能會給予白血球生長激素;若是紅血球不夠,可以輸血或給予促進紅血球生成的藥物;若是血小板不足,可輸血小板,或使用促進血小板增生的藥物。

骨髓纖維化的治療

骨髓纖維化是基因造成的問題,目前已可使用口服藥物來治療,李思錦醫師說明,口服藥物可用於中度、高度風險的骨髓纖維化病人,來改善症狀。

「口服藥物有機會讓脾臟變小,患者比較不會那麼不舒服,吃得下東西,體力會比較好,生活品質也可以改善。」李思錦醫師表示,由於基因突變的累積,骨髓纖維化患者大約有 10% 會發生急性血癌,一定要按時回診追蹤。

貼心小提醒

骨髓纖維化會讓患者骨髓漸漸失去造血功能,從而導致多種症狀,李思錦醫師提醒,若出現骨髓纖維化十大症狀,包括疲勞、腹部不適、易有飽足感、體重下降、活動力不佳、注意力不集中、搔癢、骨頭疼痛、發燒、夜間盜汗,請盡快就醫。患者可使用「骨髓纖維化自我檢測量表(MPN10 量表)」來對十大症狀的嚴重度評分,從沒有症狀的零分到很嚴重的十分,以數字量化嚴重程度,有助醫師評估病況及治療成效。

骨髓移植有機會治癒骨髓纖維化,狀況許可時患者可接受骨髓移植。不適合接受骨髓移植的患者能夠接受緩解治療、藥物治療以改善症狀,提升生活品質。李思錦醫師叮嚀,骨髓纖維化可能演變成急性血癌,呼籲患者務必定期追蹤!

以上衛教資訊由台灣諾華協助刊登。TW2110021078

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癌友們注意!沒外傷卻痛到骨子裡?可能是「癌症骨轉移」
careonline_96
・2021/10/19 ・2431字 ・閱讀時間約 5 分鐘

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痛入骨髓很煎熬!治療癌症骨轉移,乳癌專家圖文解析

曾經擔任多年空姐的陳女士,雖然已五十多歲,但外型依然相當亮麗。

「醫師,我的左邊乳房有摸到硬塊。」陳女士憂心地說。

「有其他的不舒服嗎?」醫師問。

陳女士搖搖頭,說:「沒有特別不舒服,但是最近體力變得比較差,經常會覺得很累。」

從乳房超音波檢查可以見到形狀不規則、疑似乳癌的腫瘤,於是又安排了系列檢查,以擬定治療計畫,新光吳火獅紀念醫院一般外科主任鄭翠芬醫師表示,全身骨骼掃描檢查顯示,她的癌細胞已經轉移到多處骨骼。

「患者看到全身骨骼掃描的影像時非常驚訝,自己形容說像滿天星一樣,因為到處都是黑點。」鄭翠芬醫師回憶,「後續替她安排了針對乳癌的療程,也使用單株抗體來治療骨轉移的部分。半年以後追蹤全身骨骼掃描檢查,滿天星的狀況改善許多,讓她很有信心,也願意繼續接受治療。」

痛入骨髓的骨轉移

癌細胞是一群異常增生、不受控制的細胞,除了會侵犯周遭的器官之外,還可能隨著血液循環於體內流動,並在骨髓、肝臟、肺臟、腦部等處落地生根。鄭翠芬醫師指出,較容易發生轉移的癌症包括乳癌、攝護腺癌、肺癌、多發性骨髓瘤等,不過各種癌症皆有轉移的可能。

疼痛是讓骨轉移患者非常煎熬的症狀,鄭翠芬醫師說,「骨轉移的痛是一種很深層的痛,那是晚上睡覺的時候,會有從骨髓裡面痛出來的感覺。」

癌症骨轉移

鄭翠芬醫師分析,骨頭轉移常出現在比較靜止的骨頭,像是肋骨、脊椎、骨盆、大腿骨、頭蓋骨等。

「有些病人以為骨頭疼痛是老化的現象,經過檢查後才發現是乳癌轉移到骨頭。有些病人會常常感覺頭痛,後來才知道其實不是頭痛,而是頭蓋骨在痛。」鄭翠芬醫師說,「有些患者是在活動時會痛,所以走路一拐一拐。癌友如果沒有受傷,卻經常感到疼痛,就要考慮是否有骨頭轉移的問題。」

癌症骨轉移,併發症很多

癌症轉移到骨頭後,除了造成疼痛之外,還會衍生多種併發症。由於骨骼結構遭到破壞,很容易出現病理性骨折,鄭翠芬醫師解釋,「骨頭被癌細胞吃得都空掉了,變得非常脆弱。有患者是在騎腳踏車剎車時,就親耳聽到骨頭斷裂的聲音。這些地方骨折後,會很難復原。」

發生病理性骨折後,勢必讓患者行動不便,倘若又壓迫脊椎神經,還可能導致感覺異常、下肢癱瘓、大小便失禁等問題。

癌症骨轉移,併發症很多

「曾經有個病人原本的身高有 155 公分,可是來門診的時候,整個人縮在一起,坐立難安、明顯駝背,看起來只有 140 幾公分,」鄭翠芬醫師回憶,「檢查發現有很多骨頭轉移,而且脊椎已經骨折,一節脊椎骨被壓扁,整個人就縮小,挺不起來,非常痛苦。若對疼痛評分,以 10 分為最痛的話,她大概一整天都是 10 分的狀態。」

我們的骨髓具有造血功能,如果骨髓空間都被癌細胞占滿了,造血功能可能受到影響,而出現貧血、血小板低下、白血球低下的狀況。癌細胞破壞骨質的過程中,會釋出骨頭中的鈣,而導致高血鈣,使患者感到噁心嘔吐、疲倦無力。

各式各樣的骨骼併發症讓患者的身體和心靈飽受煎熬,生活品質大打折扣,還會衍生大量醫療費用。

積極治療骨轉移,有助提升生活品質

發現癌症骨轉移時,要積極治療,才能降低出現骨骼併發症的機會,鄭翠芬醫師說明,一方面要針對癌細胞治療,一方面要針對骨轉移的部分治療。

針對癌細胞的部分,可以使用抗癌藥物進行全身性治療,也可以使用放射線進行局部治療。

積極治療骨轉移,有助提升生活品質

針對骨轉移的部分,可以使用藥物抑制破骨細胞的活性。骨頭中具有造骨細胞(Osteoblast)與破骨細胞(Osteoclast),造骨細胞可生成新骨質,破骨細胞會吸收骨質。轉移到骨頭的癌細胞會刺激破骨細胞過度活化,使骨質快速流失。單株抗體、雙磷酸鹽等藥物可以抑制破骨細胞,減少骨質被吸收。

「單株抗體是採皮下注射,一個月只須施打一次,且很快就可以完成注射。能延緩骨骼併發症的發生,減少失能的機率,有助提升生活品質。」鄭翠芬醫師說。

在抑制破骨細胞的同時,我們也需要提供造骨細胞充足的原料,以生成新骨質。每天的鈣質攝取建議達到 1,000 mg(毫克),維生素 D 攝取建議達到 400 IU(國際單位)。

使用骨轉移藥物,約 1-2% 的機率會出現顎骨併發症。接受骨轉移治療前,請先至牙科檢查,治療牙周病、蛀牙等問題;治療期間,也要做好口腔保健,避免侵入性治療。

貼心小提醒

乳癌初期沒有症狀,建議女性從 30 歲左右就要定期接受乳房檢查,才能提早發現、提早治療,鄭翠芬醫師,如果有摸到乳房腫塊,更需要立刻就醫,把握治療時機。

癌症的治療日新月異,即使出現骨轉移,也有治療對策,有助延緩骨骼併發症的發生、提升生活品質!

本衛教訊息由台灣安進協助提供TW-02784-XGA-2021-SEP

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不會跑跳的兔子會倒立,竟是基因突變所導致!
Carol
・2021/08/07 ・3137字 ・閱讀時間約 6 分鐘

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大部分的哺乳動物可以隨意地轉換不同的姿態,例如步行、跑步、小跑及奔跑,有利於改變移動的速度,並且可以適應地形的改變。協調的肢體運動對於動物的生存及繁殖相當重要,位處於脊髓的中樞神經網絡則是負責調控四肢運動的能力,例如:左右腿的協調。不同動物會使用不一樣的運動方式。兔子可以跳躍,當他們進行跳躍運動(saltatorial locomotion)時,前肢會有節奏地向前移動,後肢則協調的雙側運動(bilateral movement),後肢的肌肉會同時收縮,產生移動的力量,袋鼠及其他齧齒類動物也會使用類似的動作跳躍。

一般的兔子是可以正常跳躍的。圖/Pexels

會倒立的兔子「sauteur d’Alfort

研究團隊觀察到某些馴化的家兔不能正常地用四肢跳耀,而是將後腳抬離地面僅用前腿來行走移動,看起來就像是「倒立」一樣。而這個會「倒立」的兔子,就名為 sauteur d’Alfort(後續簡稱為 sauteur)。相較於野生型(wild-type)兔子的跳躍運動,他們的運動行為很不尋常。他們經常僅使用兩隻前腳來移動,而不是使用四隻腳跳躍。在緩慢運動時,sauteur 兔子會將後肢大幅度地舉起且離開地面,來進行擺動。在高速運動時,牠們的後肢並不會和前肢協調地同步移動,而是後肢會產生偏移。這前肢與後肢不一致、不協調的擺動造成 sauteur 兔子無法有效率進行跳躍運動,因此他們在快速或長距離運動時僅會由前肢支持身體,看起來就像是人類倒立或是耍雜技。

sauteur 兔子的典型姿勢,在長距離或快速移動時會將後肢懸離地面,身體垂直,呈現類似「倒立」的姿勢,並透過前肢交替行走來移動。圖/PLOS Genetics

不但不能正常跳躍,還有盲眼的缺陷

sauteur 兔子除了無法正常跳躍之外,同時擁有視網膜缺陷的問題,牠們的眼睛天生雙盲,並且在出生的第一年就會罹患白內障。研究團隊藉由將公的 sauteur 與母個野生種兔子進行雜交。sauteur 和野兔皆為同型合子[註1]sauteur 為(sam/sam),野生兔子則為紐西蘭白種兔(+/+),並將其產下的後代進行基因比對。進一步地,藉由基因圖譜(genetic mapping)分析,並將 sauteur 兔子與野生型的紐西蘭白兔進行雜交來了解可能突變的基因區域。進而了解之所以發育缺陷,是因為 RORB 基因突變。

視網膜畸形的 sauteur 兔子。圖/PLOS Genetics

倒立兔子的外表型,與基因突變相關

從基因圖譜分析中,發現 sauteur 兔子特別的行為及外表特徵,可能與 RORB 基因有關。RORB 基因為 NR1 核激素受體家族的成員之一,先前已報導 RORB 基因缺陷的老鼠,具有視網膜退化並有運動障礙,走路的型態會像一隻鴨子般。在 RORB 基因的剪切位置(splice site)突變,會影響 RORB 正常剪切。因此,RORB 基因可作為最好的候選名單,來解釋 sauteur 兔子不正常的運動行為,及視網膜缺陷。

在 RORB 基因的第九個外顯子(exon)的末端有個剪貼位突變,這導致了三個主要的突變異構型(isoform)。圖/PLOS Genetics

RORB 基因無法正常轉錄

僅發現倒立兔子們不正常運動的基因,當然無法滿足研究人員的好奇心。他們進一步想了解的是,RORB 基因剪接位的突變,會對於 sauteur 兔子有什麼樣的影響?

研究團隊藉由 PCR 的方式,將野生型以及 sauteur 兔子脊髓及視網膜的 RORB 序列片段放大,並比較在野生型、sauteur 兔子及野生型和 sauteur 交配後所產生的後代,其體內的 RORB mRNA 片段,藉此可了解 sauteur 兔子 RORB 基因剪接位的突變對於體內生成 mRNA(信使核糖核酸)的影響。從下圖結果可發現野生型的兔子,其 RORB mRNA 不管在脊髓或視網膜都是屬於剪接位點未突變第一型(isoform 1)。不過,若是在 sauteur 兔子的 RORB mRNA,則會同時具有四種異構型(isoform 1 到 isoform 4)。因此可知,在 sauteur 兔子中,大部分的 RORB 是不正常轉錄,這也顯示與 RORB 剪切位點突變有因果關係。

橫軸顯示為不同基因型的兔子,野生型(WT)為+/+,sauteur 為 sam/ sam,而有野生型和 sauteur 雜交的兔子為 +/sam。Retina 為位於視網膜的 mRNA,spinal cord 為位於脊髓的 mRNA。 不同顏色的柱狀圖顯示為不同的 RORB mRNA 異構型。縱軸為相對比例。圖/PLOS Genetics

基因突變讓脊髓中的神經元數目大幅減少

一般來說,RORB 蛋白質會出現在兔子的神經系統,但若是 RORB 基因突變,則會導致在兔子脊髓中產生 RORB 蛋白質的神經元顯著減少。並且,sauteur 兔子在脊髓的不正常轉錄,就是因為 RORB-positive 神經元大幅減少,這個缺陷進一步導致兔子運動異常。

藉由免疫組織化學染色法(immunohistochemistry, IHC)可觀察到,相較於野生種(Wild-type),野生種與 sauteur 雜交,帶有異型合子(+/sam)的兔子後代,可以發現其表達 RORB 的神經元數量明顯下降,少了約 25%。相對地,帶有同型合子(sam/sam) 的 sauteur 兔子則無法偵測到會表現 RORB 的神經元。這顯示高比例 RORB 基因不正常轉錄會導致會表現 RORB 的神經元劇烈減少,且這樣的缺陷會導致 sauteur 兔子有著異常的外表型。

在野生型(Wild-type)的兔子中,可以偵測到許多會表現 RORB 的神經元,+/samsauteur 兔子脊髓中的神經元數目則相對野生型兔子來說減少許多。sam/samsauteur 兔子的脊髓中,則是偵測不到會表現 RORB 的神經元。圖/PLOS Genetics

綜括上述,我們可知造成 sauteur 兔子有如此的外表型,是因為轉錄因子 RORB 基因中第 9 個內插子(intron)的第一個核甘酸(nucleotide)突變。RORB 基因突變不僅倒致兔子無法跳耀,更會使得表現 RORB 的神經元大幅減少,並導致脊髓分化有缺陷,中間神經元異常分化,表達 RORB 的神經元減少,引起四肢失調,轉譯出的蛋白質也會影響脊髓正常運作。除此之外,RORB 基因所突變的核甘酸位置,在 70 個歐亞哺乳類中都是呈現保守性的。此研究結果,也與先前報導 Rorb 老鼠(RORB 基因突變的老鼠)有著退化的視網膜以及像鴨子般走路型態相以佐證。在老鼠的脊髓中,會表現 RORB 的神經元會對於把關內感感覺器(proprioceptive sensors)的資訊相當重要,可以確認突觸前抑制。在兔子的脊髓中也可能有著相似的運作機制,並導致如 sauteur 兔子的特別運動型態。RORB 除了會表現在脊髓,也會表現在腦部的許多區域,例如:主要體感覺皮質區、聽覺皮質區、運動皮質及下視丘等。因此,RORB 於腦部的功能改變於進而影響 sauteur 兔子的運動型態亦是不能被忽視的。

所以日後,我們看到兔子運動的樣子,可能就不再只是一般的跳躍模式,還可能看到如馬戲團般倒立走路兔子,而造成這種兔子運動方式的改變,是源自於基因變異。

註解

  1. 同型合子:個體內組成基因型的兩個基因相同,如:TT 或 tt。

參考文獻

  • Carneiro, M., Vieillard, J., Andrade, P., Boucher, S., Afonso, S., Blanco-Aguiar, J. A., … & Andersson, L. (2021). A loss-of-function mutation in RORB disrupts saltatorial locomotion in rabbits. PLoS genetics17(3), e1009429.
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  • Grillner, S. (1985). Neurobiological bases of rhythmic motor acts in vertebrates. Science228(4696), 143-149.
  • Ten Cate, J. (1964). Locomotory movements of the hind limbs in rabbits after isolation of the lumbosacral cord. Journal of Experimental Biology, 41(2), 359-362.
  • Boucher, S., Renard, J. P., & Joly, T. (1996, July). The’Alfort Jumper rabbit: historic, description and characterization. In 6th World Rabbit Congress, Toulouse (pp. 9-12).
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  • Carneiro, M., Rubin, C. J., Di Palma, F., Albert, F. W., Alföldi, J., Barrio, A. M., … & Andersson, L. (2014). Rabbit genome analysis reveals a polygenic basis for phenotypic change during domestication. Science345(6200), 1074-1079.
  • Schaeren‐Wierners, N., André, E., Kapfhammer, J. P., & Becker‐André, M. (1997). The ExDression pattern of the orphan nuclear receptor RORβ in the developing and adult rat nervous system suggests a role in the processing of sensory information and in circadian rhythm. European Journal of Neuroscience9(12), 2687-2701.
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所有癌症都可能發生!癌症出現骨轉移該怎麼辦?
careonline_96
・2020/11/19 ・1668字 ・閱讀時間約 3 分鐘 ・SR值 577 ・九年級

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「唉呀!」61 歲的趙先生要從沙發起身時腳拐了一下,冷不防跌落到地上,正想要爬起身,卻因為右腳劇烈痛而動彈不得。

家人見狀,連忙將趙先生送到急診室。經過系列檢查,醫師向趙先生與家屬說明:「趙先生罹患了攝護腺癌,且因病程屬晚期,癌細胞已經轉移到骨骼內,趙先生會輕易骨折便是骨轉移導致。」面對突如其來的巨大難題,趙先生與家人只感到手足無措、說不出話來。

所有癌症都可能發生!癌細胞隨血液循環轉移到骨骼

所謂的癌症骨轉移,就是癌細胞隨著血液循環轉移到骨骼裡。中國醫藥大學附設醫院泌尿部主任黃志平醫師說,所有的癌症都可能發生癌症骨轉移,其中,又以攝護腺癌、非小細胞肺癌、乳癌、多發性骨髓瘤這四癌的患者為高風險族群。

黃志平主任進一步指出:「骨頭內部其實一直處於變動的狀態——由破骨細胞移去老舊骨質,造骨細胞製造新的骨質。但是,當癌細胞轉移到骨頭後,過度活化的破骨細胞會讓遭侵犯的骨骼變得越來越脆弱,進而引發骨骼疼痛、脊神經壓迫、病理性骨折等骨骼併發症。」

骨轉移衝擊健康,可能導致生活品質、癱瘓臥床

骨骼併發症發生後,癌友會因長期的骨骼疼痛,生活品質降低;病程惡化後,還可能發生癱瘓需要臥床,工作將被迫中止;若需要進一步進行骨骼手術,醫療成本也會增加。因此,骨轉移對癌友的衝擊絕對不容小覷,若不及時控制,生活、健康、經濟將全面受到衝擊。

為了降低癌症骨轉移的影響,黃志平主任說,癌友莫名出現持續性定點骨骼疼痛,可千萬別輕忽,應趕緊向醫師反應,並遵照醫囑接受相關檢查,以利及早發現、及時治療。確診骨轉移也無須擔心,今日已可透過皮下注射的單株抗體或靜脈注射的雙磷酸鹽類藥物控制骨轉移,患者僅須規律回診,就能控制骨轉移,延緩骨骼併發症發生。

保養重點:藥物之外,日常照護和適量運動也相當重要

除了藥物支持外,日常照護也很重要。黃志平主任提醒,在飲食方面,骨轉移患者營養補充的重點是要攝取足量的鈣質與維生素 D,目標是每天鈣質攝取達 1000 毫克、維生素 D 達 400 IU(國際單位)。黃志平主任也建議,患者們若屬於外食族可以選擇購買容易的牛奶;食用富含維生素 D 與鈣質的黑木耳,則能一次補充所需營養;假使食慾不佳、食量較少,也可以考慮搭配鈣片或含有維生素 D 的營養品。

在運動方面,很多患者會誤以為,癌症轉移到骨頭時,骨頭較脆弱就不該運動,然而,事實並非如此。黃志平主任叮嚀,發生骨轉移後,還是建議癌友們在醫囑下,進行像是快走、游泳、騎腳踏車等緩和運動,藉此維持體力、心肺功能,以減少未來失能的機會。

黃志平主任也提醒,所有的藥物都可能發生副作用,使用骨轉移的藥物,有 1% 至 2% 的機率發生顎骨併發症。因此患者在接受骨轉移治療之前,務必要到牙科檢查,先治療牙周病、牙結石、蛀牙等;在治療期間也得好好維護自己的口腔衛生,每天勤刷牙,避免拔牙或植牙等侵入性治療;治療期間若有牙口不適現象出現,應及早告知治療主治醫師。

貼心小提醒:規律用藥,和醫師齊心對抗轉移

癌友的存活期越來越長,但想要活得越來越好,就不可忽視癌症骨轉移治療的重要性。

黃志平主任鼓勵,癌友治療癌症之於,也應好好與醫師配合,積極面對癌症骨轉移。除了規律使用控制骨轉移的藥物外,也別忘做好日常照顧。癌友與醫師齊心對抗骨轉移,才能獲得更好的療效及生活品質。