新藥舊藥誰比較好？頭對頭臨床試驗 PK 解密

本文由 百濟神州（BeiGene） 委託，泛科學企劃執行。

「小朋友們，當爸媽或家人生病時，你的心情如何？擔心、焦慮、想辦法讓他們好過一點？」

「希望家人最好不要生病」、「吃藥看醫生才能快快恢復」這是來自孩子們最純真直接的回應。

全球前 50 大生技製藥大廠百濟神州（BeiGene）副總裁暨細胞治療研發中心負責人黃士銘，日前率近 20 位企業志工和家人們一起至坪林國小，在泛科學協助下，舉辦「Kids Science 小小生物科學營」。課堂上，身為生物科學家的他，首次擔綱一日業師，在活動一開始即拋出了上述這個情境題，引導孩子們思考生物科學，其實是一門很有意義的學問，不僅貼近日常所需、更能真實地幫助許多人。

黃士銘表示：「BeiGene 是一家以科學為本，專注於創新癌症藥物研發，我們與全球各地科學家及醫師緊密合作，以病人至上的精神，致力為全世界患者帶來可近性及可負擔的高品質藥物。」身為一位科學家，我們相信『改變治癒未來』（Change is the Cure）。先進科學改變人類生活，而醫療科學為人類帶來治癒的力量。因此，在台灣，我們與這塊土地最頂尖的科學人才共同努力，專注於細胞治療在癌症醫學領域的研發，也因為台灣向來是生技產業人才搖籃，這更讓我們重視到，科學教育從小紮根的重要性，讓小朋友從早期開始培養科學核心素養，豐富孩子們的知識和視野，希望啟發他們對於生物科學的興趣。我們很期待透過 BeiGene 「Kids Science 小小生物科學營」，拋磚引玉，讓更多人重視科學教育的環境，挹注多元教學資源，發揮共好影響力，為台灣培育更多優秀的生技人才。

有鑑於此，秉持以科學為本、病人至上的 BeiGene，致力「培育未來生物科學人才」作為品牌 ESG 關鍵的當責行動。於是乎，當觀察到台灣偏鄉科學教育資源與師資分配不均的狀況，便與全台最大科學知識社群–「泛科學」聯手，舉辦「 Kids Science 小小生物科學營」，BeiGene 企業志工於假日帶著家人們，前進新北市坪林國小進行教學活動，為偏鄉學童種下科學教育種子，希望藉由對生物科學的體驗與實驗過程，提升偏鄉學童對於環境觀察的敏感度與科學的認識基礎。

生物科學樂趣多! 啟發學童對科學創造的想像

小學階段是最適合紮根科學教育的時期，但偏遠地區的學校由於交通不便與地理人文環境特殊，造成師資、設備、資源不足等情況。若能引進多元的教學資源，開啟偏鄉孩子們不一樣的視野，便能在科學的啟蒙之路上，燃起他們的學習熱情、啟發學童對科學創造的想像！

坪林國小校長王珮君表示：「科學是生活，舉凡食、衣、住、行都隱含著許多科學知識與原理，非常感謝 BeiGene，看見偏鄉孩子在專科教育學習資源的需求，舉辦『Kids Science 小小生物科學營』， 讓孩子從做中學習。藉由豐富有趣的課程，帶領學校的孩子不僅能從學習中獲得更多與醫學相關的科學知識，同時也能啟發他們擁有像『科學家』一樣地邏輯思考，像『醫師』一樣地解決問題！永保好奇心，持續不斷的創新與探索。」

親子共學玩實驗夯: 水果DNA切切樂、手作仿生鳥

身為全台最大科學知識社群——「泛科學」知識長鄭國威表示，孩子學習科學的目的，除了開拓視野外，更重要的是培養科學思辨的精神與態度！在這個以社群力=影響力的時代，泛科學希望與各界企業一起『加乘、共好』，透過彼此的核心職能，讓下一代對科學產生興趣。

這次的課程，特別邀請到曾獲教育部殊榮的生物老師──簡志祥「阿簡老師」，帶領學童認識水果 DNA，利用簡單易操作的實驗一窺 DNA 的樣貌，了解生命細胞最初始的模樣；也體驗了解仿生科技在醫療上及生活上的應用，透過「仿生鳥手作實驗」引導學童思考有哪些生活用品是從仿生科學啟發而得來，並從手作實驗中獲得更多靈感與樂趣，最後的「仿生鳥飛行競賽」，讓學童用自己親手做的成品互相比拚，進一步體驗空氣動力原理，邊玩邊學、小朋友無一不感到新奇與有趣。

本次課程活動獲得很好的迴響，孩子們邊玩邊學，不僅輕鬆提升專注力，同時對生物科學產生興趣。各位家長們，想要帶著孩子自己動手體驗 Kids Science 科學課程嗎? 以下分享 DIY 簡單步驟跟著做，親子共學樂趣多： 

【水果切切樂】

藉此實驗了解細胞各構造的特性，如清潔劑可溶解細胞膜的脂質，破壞細胞膜。 高濃度食鹽水可使 DNA 溶解在溶液中，DNA 不溶於酒精中，所以使用酒精萃取出 DNA。由於實驗材料簡單，且方法易操作，對生物科技有興趣的學習者也可以自行操作實驗不同水果的差異性。

材料：
萃取液（食鹽、水、清潔劑）冰棒棍、牙籤、離心管、塑膠杯、塑膠袋、紗布、竹籤、切塊水果、酒精

方法：
準備萃取液，內容是 1/3 杯的水、1/2 匙鹽和 1 匙的清潔劑混合。把切塊水果放進塑膠杯裡，倒進萃取液，能夠蓋住水果的量就夠了，用冰棒棍把水果攪爛。
把紗布鋪在另一個塑膠杯上，將攪爛的水果倒入紗布上，收集濾下的液體。
把酒精倒入液體中，過幾分鐘就會在上層的酒精裡看到白色的絲狀物。恭喜你，你拿到了這些水果的 DNA 了。拿牙籤輕輕攪拌這些 DNA，把它們收集到離心管裡頭吧。

原理：
為什麼這些材料就可以萃取出 DNA 呢？當你把水果攪爛和萃取液混合時，會破壞水果的細胞，清潔劑可以破壞水果細胞的細胞膜和核膜，而加入鹽則可以讓 DNA 溶解在萃取液內。最後加入的冰酒精，則會讓 DNA 從溶解的狀態被析出來，就成了你看到的白色絲狀物。

【手作仿生鳥】

結構仿生設計學主要研究生物體和自然界物質存在的內部結構原理在設計中的應用問題，適用與產品設計和建築設計。研究最多的是植物的莖、葉以及動物形體、肌肉、骨骼的結構。本課程從生活中引導小朋友去思考有哪些生活用品是從「仿生科學」啟發得來的。並從手作實驗中得到更多靈感與啟發！

仿生學小知識：

仿生學是模仿生物特殊本領的科學，目的在了解生物的結構和功能原理，來研發新的機械和技術，將大自然的智慧轉化成人類可操控的技術，可以說是「向大自然學習」的一門科學，例如達文西的「撲翼機手稿」就是藉由研究鳥類與昆蟲飛行所設計出來的。

像是出淤泥而不染的「蓮花葉」，除了表面上有蠟等物質可以防水，也發現葉面上有奈米等級的絨毛結構，這些結構使得水滴不易被戳破，讓水滴能在葉面上自由滾動，正是屬於仿生學的範疇，而這個發現也運用在現在的防水塗料上。此外，模仿蜘蛛絲做成的線非常強韌，可以拿來做防彈衣，這些都屬於仿生學的研究成果。

方法：
確認你的配件，包括翅膀、尾巴、木條、三條橡皮筋，將翅膀配件靠內的桿子套上右邊鐵鉤，靠外的桿子套上左邊鐵鉤，將木條插入翅膀的孔，另一端插入尾巴的孔，接著將橡皮筋套進兩端的掛勾，最後一步驟只要扭轉橡皮筋就可以飛行了。

• 作者／米勒（Joe Miller）、吳沙忻（Ugur Sahin）、圖雷西（Özlem Türeci）
• 譯者／陸維濃

光速計畫

通常，藥物開發的過程有點像是穿越花園迷宮，在走過幾次死路以後，終究會重見光明。面對迫在眉睫的全球大流行病，吳沙忻說道，BioNTech 要加快速度。他們會把好幾項設計同時送進臨床前試驗研究這座迷宮裡，然後帶著第一個走出迷宮的設計繼續前進。

這一系列的候選疫苗將在實驗室、受試動物，最終在人類身上接受嚴格的試驗。在任何一個階段，安全性或效力不足的參賽疫苗將被捨棄，由最後的贏家勝出。BioNTech 沒有時間改善那些令人失望的候選疫苗，或者等待進度落後但有前途的候選疫苗迎頭趕上。第一個闖出迷宮的就會是最終的疫苗。

此時距離世界衛生組織宣布冠狀病毒疫情進入全球大流行還有六週，距離川普的白宮啟動名為「曲速行動」（Operation Warp Speed）的疫苗開發計畫還有四個月。截至此時，還沒有任何報導指出有中國以外的死亡病例。

但就在這個星期一即將結束前，BioNTech 已然展開一項為期十一個月，打破現代所有製藥紀錄的行動。在吳沙忻的驅策之下，這間公司將會在「符合物理定律的條件下盡快前進」。憑藉超級英雄電影影迷所具備的戲劇感，吳沙忻早已為這次歷史級的任務想好名稱。「我們就稱之為⋯⋯」他站在白板前，一邊說一邊寫下——「光速計畫」。

以前，每週一早上的會議，吳沙忻不需要花太多心力說服這些科學夥伴。但接下來這天，當吳沙忻把這項大膽的計畫告訴董事會成員後，他感覺到自己尚未贏得辦公室裡的民心。雖然公司的醫療長圖雷西認真看待吳沙忻的預測，但在 2012 年時以首位外人身分加入 BioNTech 的英國籍商務長馬雷特（Sean Marett），對於擔心遠在八千公里外的病原體一事感到質疑。

「我的回應是：『這發生在中國，為什麼你會認為這是個問題？』」馬雷特如此說道：「這病毒看起來離我們很遙遠，只是曇花一現罷了。」BioNTech 財務長、一頭蓬髮的波伊廷（Sierk Poetting），以及幾週前晉升策略長的美國投資銀行家李察森（Ryan Richardson），也對這件事有所保留。

顯然，吳沙忻得做點說服的工作。他不願被迫秀出屍體堆疊如山的照片來說服其他董事會成員接受他的論點。但吳沙忻需要他們瞭解，在最好的狀況下，這樣的末日場景也會在幾週後到來。如果要像波普爾那樣等著現實來驗證他的說法，那就為時已晚了。

致命曲線

考慮到這一點，吳沙忻走向白板，開始概略的畫了一張圖，這張圖很快就成為世界各地政府簡報中熟悉的畫面，圖中顯示感染人數沿著一條陡峭的曲線呈指數型增長。「我記得他說：『到處都會是這樣』，」李察森回憶道：「他說：『這將會成為歐洲、美國以及我們公司的問題。』意思就是公司員工要面對的問題。我心想，天啊！這真是具體。」

吳沙忻繼續給大家上了有關全球大流行病傳播速度和傳播軌跡的歷史課。他強調，即使此時事態看起來還不算太糟，但情況很有可能在短時間內急轉直下。

他說，1918 年 4 月，第一波西班牙流感的致命程度，不會比季節性流感來得高。儘管它確實以令人擔心的速度在第一次世界大戰戰場上的軍隊裡流傳，但大部分死亡的個體都是年長、體虛或非常年幼的人。接著，在同年的 10 月到 12 月，掀起了一波更致命的浪潮，起因是那些在醫院接受治療的重症患者，把疾病傳染給醫生和其他病人。據估計，這三個月內的死亡人數為兩千萬人，其中包括大量二十五至三十五歲的青年。

幸運的是，截至此時還沒有明顯的跡象指出武漢病毒對健康的年輕人有威脅。在中國的少數幾十例死亡病例，絕大部分都是超過六十五歲的年長者，其中有許多本來就患有糖尿病或高血壓的症狀。

但就在幾天前，湖北當局透露，一名原本身強體健的三十六歲男性，在入院兩週後死亡，在醫院時接受過抗病毒藥物和抗生素的治療。吳沙忻警告這可能就是大難來臨的前兆。在病毒和人類宿主之間的演化軍備賽，病原體持續改變軍隊配置的方式，想要閃躲人體既有的抗病毒防禦機制。此時，這個冠狀病毒的破壞力並不算特別大，但它有可能突然發生突變，感染年輕人和身體強壯的人。

另一種可怕的劇情發展是，病毒的感染率可能提升，用更快的時間感染更多人。「一切會在短短三個月內結束，」吳沙忻說道，停屍間大爆滿，全球人口早在實驗室製造出疫苗前就已大量減少，更別提疫苗的生產和分配了。每一天都很重要。

如果這次冠狀病毒爆發的疫情發生在兩年前，BioNTech 的董事不會考慮接受製造疫苗的想法。但多虧近年來公司的技術平台有所提升，吳沙忻深信公司具備可以回應這場大流行病的工具。現在看來，透過他們專有的平台製造 mRNA 疫苗是相對單純的做法，如果能夠及時交付，mRNA 冠狀病毒疫苗提供救援的時間點，會比傳統疫苗早上許多。「我認為，」吳沙忻說道：「我們應該全力以赴。」

突破的風險

然而，BioNTech 已經不再是新興公司。在 10 月上市之後，BioNTech 就必須考慮外界如何看待它在業界的樞紐位置。優先處理冠狀病毒疫苗無疑會推遲它們正在進行的癌症計畫。「那間辦公室裡有些人抱持著懷疑態度，」李察森談到吳沙忻的提議時這麼說：「他們認為那會分散公司的注意力。」

在這位美國基金經理人的眼裡，BioNTech 不是一間跟傳染病有關的企業。「我們的股價動能非常好，」李察森擔心宣布一項昂貴的新計畫來對付一個沒有人太認真看待的威脅，會嚇壞公司股東。他表示：「投資者認為我們是一間致力於腫瘤的公司。」BioNTech 在十一年內累積了超過四億歐元的債務，他們需要盡快籌措資金。未能實現既定的目標將會讓一切變得更加困難。

如果公司倉促魯莽地投入冠狀病毒疫苗的開發計畫，而且最後沒有成功。「那有可能就是 BioNTech 的末日，」同為董事會成員的馬雷特這麼說。自從公司 10 月在紐約那斯達克股票交易所掛牌上市以來，董事會有義務製作會議紀錄，以便在公司治理遭遇挑戰時，可以回顧會議紀錄。在德國的法律制度下，如果公司做出代價高昂的錯誤決策，所有董事會成員都要負起相同責任。

另外，還有聲譽受損的風險。BioNTech 是靠著自身的技術潛力走到這一步。對這間幾乎可說沒沒無名的公司而言，開發冠狀病毒疫苗的計畫固然會引起一陣轟動，但失敗以終或開發時間過長的機會也很大。許多橫陳在眼前的關鍵任務，例如從進行大型臨床試驗，到製造大量藥物，都是這間公司從未嘗試過的任務，更別說要以擊敗大流行病的速度和規模來進行。

如果光速計畫效果不彰，「很有可能會讓公司陷入困境，」圖雷西在董事會議上如此承認。「另一方面，」但她補充道：「一場火力全開的大流行病無論如何都會對公司和我們的員工構成威脅。」如果 BioNTech 有能力自己製造疫苗，為什麼要等待其他人來引導世界擺脫這個迫在眉睫的危機？圖雷西問道：「我們難道不應該至少做點努力嗎？」

辦公室裡沉默了幾秒。雖然需要信心的提升才有辦法做決定，但面對圖雷西提問，三人最終都同意了，因為他們都相信圖雷西和吳沙忻的直覺。他們不是為了拒絕宏大的想法而加入 BioNTech 的。

• 本文轉載自科技大觀園，原文為《人鼠之間：生醫研究的幕後英雄——實驗鼠》

• 作者 / 林妤庭｜科技大觀園特約編輯

作為世界各國生醫研究的推手，每隻基改實驗鼠都是具有個性、生命力充沛的個體，就和我們每個人一樣！國家實驗動物中心副主任秦咸靜表示，牠們不只是實驗材料，更是新藥開發的大功臣，值得享有更多尊重和福祉。

「你可以想成這裡養了數十萬隻寵物，獸醫師會定期幫動物巡房、做健康檢查；也像是『不孕症中心』，有大量被冷凍保存的動物胚胎，有需要時解凍來用；還有各種類似醫院專科門診的單位，包括行為、腦神經、代謝、腫瘤等，會固定幫這些小鼠做實驗，」國家實驗研究院國家實驗動物中心副主任秦咸靜形容。

秦咸靜對這裡飼育的大小鼠如數家珍，這些長期近親培育而得的實驗鼠，每個品系就像是一群多胞胎，有自己獨立的個性，有的脾氣硬、愛爭執，有的精神脆弱，禁不起一絲打擾。「像 B6 是 party animal ，愛喝酒，也愛吃甜食和高油脂的食物，媽媽把小孩生下來就跑出去玩；但如果是 FVB 品系，你餵牠酒，牠會堅持等水喝，而且很會照顧小孩！」秦咸靜說。

基因改造「特製」實驗鼠

這些實驗鼠對於研究有非常重要的貢獻。為了更精準的解決研究問題，研究者可以透過將老鼠基因序列增加、刪減、替換，破解基因對於身體功能或者疾病發展的影響。國研院動物中心就是透過基因改造鼠，一路抽絲剝繭，找出多囊腎病變真正關鍵的家族遺傳基因，為治療因多囊腎病而須洗腎的病患，喚起了一線生機。

現今實驗鼠全世界有 2 萬多個品系，其中絕大多數都是基因改造鼠。「螢光鼠」是箇中代表，變色基因就像是在實驗鼠體內裝進了探照燈，協助追蹤器官或細胞移植後發生了什麼事。目前的技術還可以依照需求調控變色，例如給原本紅色的螢光鼠某一種藥時，同時啟動綠色螢光基因，事後觀察顏色的改變，就可以清楚對照出給藥前後細胞在體內的變化。

這些基因改造鼠，也是人類對抗疾病的第一道防線。2015 年，國研院動物中心研發出高度免疫不全的「擬人鼠」，2019 年，再將這些幾乎失去所有免疫細胞的小鼠，進一步接種人源腫瘤，成為個人化新藥試驗的替身——阿凡達鼠，作為癌症治療及研究的重要工具。

秦咸靜解釋，腫瘤跟免疫是臨床前試驗失敗率很高的兩個領域。使用老鼠腫瘤獲得的結果，和應用在人體上可能有很大落差。傳統上，使用人類的腫瘤細胞株進行測試，細胞株可能源於數十年前某個病人身上採到的腫瘤組織，但在實驗室經過了漫長歲月，早就與原本的腫瘤大不相同。

「我們希望顛覆測試的方式，最好可以直接拿病人的來做，最準！」只是人的腫瘤移植到老鼠身上，很容易就被免疫系統攻擊，產生組織排斥。所以第一步，就是讓老鼠不要有免疫系統。這些成功在老鼠身上長大的腫瘤，冷凍保存後可以成為一個「銀行」，日後提供其他有類似基因變異的病人使用，找到適合藥物。目前也正在研究如何將老鼠的免疫系統換成人類的免疫系統，更真實模擬人體環境，也可擴大測試更多與免疫反應有關的藥物。

從「擬人鼠」到「器官晶片」

在精準醫療的發展上，現在甚至已經有老鼠跟人同步測藥的嘗試。給予病人第一線標靶藥物的同時，也直接將腫瘤種到老鼠身上，尋找第二線對病人有效的標靶藥物，免去在眾多標靶藥物中「盲測」而流失的生命和時間。「很多癌症病患等不到有效的藥，吃了第二段標靶藥還是沒有效就走了。」秦咸靜說，雖然目前技術還未全面到位，而且在這樣的時間壓力下，要維持高效率、高成功率，非常考驗臨床動物實驗的能力，但這依然是未來值得發展的方向。

更進一步，「這些從人的腫瘤擴增出來的檢體，未來也可以變成器官晶片，也就是把腫瘤養在晶片上來篩藥，不一定要用老鼠。」秦咸靜認為，隨著技術的進展，除了能建立很多過去想像不到的檢測方式，研究人員也希望搭建出新的機制、新的平台，減少實驗動物的犧牲。

尊重每一次的動物實驗

國研院動物中心擁有全球頂尖的基因改造技術和珍貴的稀有鼠，名列 23 個國際種源庫之一。秦咸靜認為，臺灣有非常強勁的研究能量，對於實驗動物的管理和品質，在亞洲也算是數一數二；不過她也期望，對於動物實驗的教育可以更深入扎根。

「動物牠不是材料，而是生命。如果今天要在一篇論文裡選一個位置去放牠，我們應該要放在致謝，而不是材料。」秦咸靜道出她的感悟。

當思維模式轉變，進行動物實驗規劃時自然就會更有策略、更謹慎，而不是一股腦地直接做動物實驗，或是因為實驗設計不夠精準而一再重來。秦咸靜說明，其實現在大部分實驗希望多軌進行，可以用細胞或電腦模擬的方式先做，若要進行動物實驗，則要好好把握機會，規劃完整並做到好，才不會無謂的消耗生命。至於實驗動物的生活環境，就像養寵物一樣，該換籠就換籠、該清潔就清潔，讓牠們吃好、住好。這些動物帶著實驗的宿命而生，如果人還不能好好照顧牠們，是實驗上最大的殘忍。

以愛來照顧實驗動物，不只是動物福祉的展現，讓牠們的身心靈維持穩定，對於得到準確的生理數值也有幫助。秦咸靜舉例，如果照顧者採血太粗魯、環境太吵、飲食不周，動物一下子心情好、一下子心情不好，生理值高低起伏，當然測不準。

「很多我們覺得很簡單的概念，在學校或是進了實驗室不一定有人教。這些老鼠看起來很單純，其實一點都不單純。」國研院動物中心也積極開課、推廣，期待提升各界關注實驗動物福祉的意識，並建立足夠的訓練機制，不要再從錯誤中學習。