你是那種喝水都會胖的人嗎?看著那些不需飲食控制和運動,就能享受美食並且保持好身材的人,是否感到羨慕忌妒恨?近期發表在 Science 上的研究顯示,如果擁有某些基因的變異,就有潛力成為吃不胖的天選之人( Akbari et al., 2021)。
肥胖對健康的隱患
肥胖是一個在全球範圍內不斷增長的巨大健康隱患,根據世界衛生組織的統計,2016 年全球肥胖人數已是 1975 年的近 3 倍;2016 年,18 歲及以上的成年人中,過重者超過 19 億,其中肥胖者超過 6.5 億人。
肥胖的定義為可損害健康的異常或過量脂肪累積,而常用於定義肥胖的指標為身體質量指數 (Body Mass Index, BMI)。根據世界衛生組織的定義,BMI ≧ 25 時為超重、BMI ≧ 30 為肥胖。不過由於 BMI 未必表示不同的個體有相同的肥胖程度,因此常會合併其他標準如腰臀比或其他心血管症風險因子一起評估。
研究指出,肥胖者罹患心血管疾病、第二型糖尿病、退化性關節炎以及部分癌症的風險較高,也因此肥胖者的預期壽命較短。而全球因肥胖所造成的醫療支出逐年攀升,因此各國政府近年都積極推動減重的相關指引,期望能降低肥胖對醫療與經濟所造成的負擔。
想對抗肥胖,得先知道是怎麼胖的
肥胖的根本原因,是能量攝取與消耗間的不平衡所導致。簡單來說,就是熱量攝取太多而身體活動太少,這就導致脂肪的過量累積。在高熱量食物取得容易、工作形式轉為久坐與交通便捷的生活形態下,現代人想變胖並不難。雖然大部分人在飲食控制與運動的幫助下,都能有效地控制體重,但一個人是否容易發胖,還有很多因素必須考慮,從環境、生活型態、工作壓力到基因遺傳等都是會影響人發胖的因素。這些因素中,科學家對的基因遺傳更感興趣,因為了解造成肥胖背後的分子機制,就能為治療肥胖提供合適的藥物標靶。
事實上,先前已有不少研究找出與肥胖相關的基因。例如科學家透過研究早發性肥胖症[註1]患者的基因組,就找出有 20 多個基因對 BMI 有影響。另外通過全基因組關聯研究 (Genome-Wide Association Study, GWAS ) [註2] ,也發現了數百個常見的基因變異對 BMI 有一定程度的影響。不過在先前的研究中,其樣本數通常不大,因此找到的基因是否有代表性,或者是否能成為藥物開發的標靶,仍有待商榷。
為了能更好的找出肥胖相關基因,並在其中找到好的藥物標靶,雷傑納榮製藥公司 ( Regeneron Pharmaceuticals ) 與紐約醫學院、杜克大學和賓夕法尼亞大學組成聯合研究團隊,進行了迄今針對肥胖研究規模最大的 GWAS 分析,希望能找到造成肥胖的關鍵基因。
GWAS 揪出肥胖關鍵基因 —— GPR75
研究團隊收集來自墨西哥、美國和英國共 645,626 名受試者的資料,並對其基因組進行定序。通過比較 BMI 的高低與受試者的定序結果,研究人員找出 16 個基因的變異,與 BMI 的影響有著高度關聯。
這 16 個基因中,有 5 個引起研究團隊的興趣。這 5 個基因分別是 CALCR、MC4R、GIPR、GPR151 和 GPR75,因這 5 個基因不僅都是 G 蛋白偶聯受體 (G protein-coupled receptors, GPCRs)[註3],也都在調節食慾和新陳代謝的下視丘中表現,這讓它們非常適合做為治療肥胖的標靶。
在進一步分析後,研究人員將目光放在 GPR75 這個基因上,原因是該基因的功能喪失型變異 ( loss-of-function variant)[註4]與較低的 BMI 之間有著最大的關聯。分析結果顯示,每 3000 人中就有 1 人帶有 GPR75 的變異,而擁有這個變異的「天選之人」似乎天生就不容易發胖,他們的 BMI 比普通人低 1.8、體重比普通人要輕 5.3 公斤、肥胖的機率也比普通人低 54%。
但上面的結果是根據定序分析所得出的,那麼 GPR75 在生理上是否真的對體重有重要影響呢?為此研究團隊用小鼠實驗來驗證。
研究人員將小鼠的 GPR75 基因剔除,模擬出 GPR75 的功能喪失型變異,並以高脂肪飲食餵養基因剔除小鼠與正常小鼠 14 周後,觀察兩者的體重是否會產生差異,而結果令他們相當驚奇。他們發現基因剔除小鼠的體重要比正常小鼠輕 44%,並且擁有更好的血糖控制能力、對胰島素的敏感也更高。基於這些結果,研究團隊認為 GPR75 確實是極具潛力的肥胖治療標靶。
雖然研究團隊找出 GPR75 這個基因有治療肥胖的潛力,現在的研究也指出人體內會活化 GPR75 的潛在分子。但遺憾的是,活化 GPR75 並不能達到減肥的目的,抑制 GPR75 才能達到。因此研究團隊的下一步,便是找到能關閉 GPR75 的方法,藉此來觀察是否能有效對抗肥胖。
而在這篇研究發表後,Science 也發表對這篇研究有著高度評價的專文( Yeo & O’Rahilly, 2021),認為這項研究不僅找出造成肥胖背後的新基因,也為治療肥胖的藥物開發以及分子機制提供了新的思路。不過在專文中也指出該研究的不足,例如只用 BMI 做為衡量身體胖瘦以及健康程度的指標並不精確,還需要更多其他因素進行分析。
雖然擁有 GPR75 變異的天選之人並不多,但隨著研究對肥胖有更多的認識,未來或許吃不胖將不再是讓人羨慕忌妒恨的能力,只需一顆小藥丸,人人都能輕鬆達成!不過在那天來臨前,多注意自己的飲食組成,然後規律運動,這才是保持身材和健康的不二法門〜
註釋
- 早發性肥胖症:其定義為在十歲前就發生肥胖,且 BMI 較平均高出 3 個標準差以上的患者。能造成這種症狀的疾病有很多,如小胖威利症候群、科恩症候群等。
- 全基因組關聯研究:是指在人類全基因組範圍內找出存在的序列變異,並從中篩選出與疾病相關的變異。
- G 蛋白偶聯受體:是人體中最大的蛋白質家族,其基因數占了人類基因的 2~3%,擁有 826 個成員。因 GPCRs 在細胞內的訊息傳遞扮演著十分重要的角色,也參與了人體許多的生理活動,因此也成為許多藥物作用的目標。
- 功能喪失型變異:是指該基因產生的變異,會讓基因表現不明顯,或者使基因的產物蛋白質失去功能。
參考資料
- Akbari P et al. Sequencing of 640,000 exomes identifies GPR75 variants associated with protection from obesity. Science. 2021 Jul 2;373(6550):eabf8683.
- 肥胖和超重
- 肥胖症
- Yeo GSH, O’Rahilly S. Finding genes that control body weight. Science. 2021 Jul 2;373(6550):30-31.