0

7
1

文字

分享

0
7
1

真有吃不胖的天選之人?科學家揪出造成肥胖的關鍵基因

羅夏_96
・2021/08/10 ・2742字 ・閱讀時間約 5 分鐘

你是那種喝水都會胖的人嗎?看著那些不需飲食控制和運動,就能享受美食並且保持好身材的人,是否感到羨慕忌妒恨?近期發表在 Science 上的研究顯示,如果擁有某些基因的變異,就有潛力成為吃不胖的天選之人( Akbari et al., 2021)。

肥胖對健康的隱患

肥胖是一個在全球範圍內不斷增長的巨大健康隱患,根據世界衛生組織的統計,2016 年全球肥胖人數已是 1975 年的近 3 倍;2016 年,18 歲及以上的成年人中,過重者超過 19 億,其中肥胖者超過 6.5 億人。

肥胖的定義為可損害健康的異常或過量脂肪累積,而常用於定義肥胖的指標為身體質量指數 (Body Mass Index, BMI)。根據世界衛生組織的定義,BMI ≧ 25 時為超重、BMI ≧ 30 為肥胖。不過由於 BMI 未必表示不同的個體有相同的肥胖程度,因此常會合併其他標準如腰臀比或其他心血管症風險因子一起評估。

https://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/6/6f/Obesity_%26_BMI.png/1024px-Obesity_%26_BMI.png
BMI 作為肥胖的指標。圖/維基百科

研究指出,肥胖者罹患心血管疾病、第二型糖尿病、退化性關節炎以及部分癌症的風險較高,也因此肥胖者的預期壽命較短。而全球因肥胖所造成的醫療支出逐年攀升,因此各國政府近年都積極推動減重的相關指引,期望能降低肥胖對醫療與經濟所造成的負擔。

想對抗肥胖,得先知道是怎麼胖的

肥胖的根本原因,是能量攝取與消耗間的不平衡所導致。簡單來說,就是熱量攝取太多而身體活動太少,這就導致脂肪的過量累積。在高熱量食物取得容易、工作形式轉為久坐與交通便捷的生活形態下,現代人想變胖並不難。雖然大部分人在飲食控制與運動的幫助下,都能有效地控制體重,但一個人是否容易發胖,還有很多因素必須考慮,從環境、生活型態、工作壓力到基因遺傳等都是會影響人發胖的因素。這些因素中,科學家對的基因遺傳更感興趣,因為了解造成肥胖背後的分子機制,就能為治療肥胖提供合適的藥物標靶。

事實上,先前已有不少研究找出與肥胖相關的基因。例如科學家透過研究早發性肥胖症[註1]患者的基因組,就找出有 20 多個基因對 BMI 有影響。另外通過全基因組關聯研究 (Genome-Wide Association Study, GWAS ) [註2] ,也發現了數百個常見的基因變異對 BMI 有一定程度的影響。不過在先前的研究中,其樣本數通常不大,因此找到的基因是否有代表性,或者是否能成為藥物開發的標靶,仍有待商榷。

為了能更好的找出肥胖相關基因,並在其中找到好的藥物標靶,雷傑納榮製藥公司 ( Regeneron Pharmaceuticals ) 與紐約醫學院、杜克大學和賓夕法尼亞大學組成聯合研究團隊,進行了迄今針對肥胖研究規模最大的 GWAS 分析,希望能找到造成肥胖的關鍵基因。

GWAS 揪出肥胖關鍵基因 —— GPR75

研究團隊收集來自墨西哥、美國和英國共 645,626 名受試者的資料,並對其基因組進行定序。通過比較 BMI 的高低與受試者的定序結果,研究人員找出 16 個基因的變異,與 BMI 的影響有著高度關聯。

研究團隊進行的大規模 GWAS 分析。圖 / 參考資料 1

這 16 個基因中,有 5 個引起研究團隊的興趣。這 5 個基因分別是 CALCRMC4RGIPRGPR151GPR75,因這 5 個基因不僅都是 G 蛋白偶聯受體 (G protein-coupled receptors, GPCRs)[註3],也都在調節食慾和新陳代謝的下視丘中表現,這讓它們非常適合做為治療肥胖的標靶。

研究團隊分析出影響 BMI 的相關基因。圖 / 參考資料 1

在進一步分析後,研究人員將目光放在 GPR75 這個基因上,原因是該基因的功能喪失型變異 ( loss-of-function variant)[註4]與較低的 BMI 之間有著最大的關聯。分析結果顯示,每 3000 人中就有 1 人帶有 GPR75 的變異,而擁有這個變異的「天選之人」似乎天生就不容易發胖,他們的 BMI 比普通人低 1.8、體重比普通人要輕 5.3 公斤、肥胖的機率也比普通人低 54%。

但上面的結果是根據定序分析所得出的,那麼 GPR75 在生理上是否真的對體重有重要影響呢?為此研究團隊用小鼠實驗來驗證。

研究人員將小鼠的 GPR75 基因剔除,模擬出 GPR75 的功能喪失型變異,並以高脂肪飲食餵養基因剔除小鼠與正常小鼠 14 周後,觀察兩者的體重是否會產生差異,而結果令他們相當驚奇。他們發現基因剔除小鼠的體重要比正常小鼠輕 44%,並且擁有更好的血糖控制能力、對胰島素的敏感也更高。基於這些結果,研究團隊認為 GPR75 確實是極具潛力的肥胖治療標靶。

GPR75 剔除小鼠在經歷 14 周的高脂肪餵食後,體重明顯比正常小鼠輕。圖 / 參考資料 1

雖然研究團隊找出 GPR75 這個基因有治療肥胖的潛力,現在的研究也指出人體內會活化 GPR75 的潛在分子。但遺憾的是,活化 GPR75 並不能達到減肥的目的,抑制 GPR75 才能達到。因此研究團隊的下一步,便是找到能關閉 GPR75 的方法,藉此來觀察是否能有效對抗肥胖。

而在這篇研究發表後,Science 也發表對這篇研究有著高度評價的專文( Yeo & O’Rahilly, 2021),認為這項研究不僅找出造成肥胖背後的新基因,也為治療肥胖的藥物開發以及分子機制提供了新的思路。不過在專文中也指出該研究的不足,例如只用 BMI 做為衡量身體胖瘦以及健康程度的指標並不精確,還需要更多其他因素進行分析。

雖然擁有 GPR75 變異的天選之人並不多,但隨著研究對肥胖有更多的認識,未來或許吃不胖將不再是讓人羨慕忌妒恨的能力,只需一顆小藥丸,人人都能輕鬆達成!不過在那天來臨前,多注意自己的飲食組成,然後規律運動,這才是保持身材和健康的不二法門〜

註釋

  1. 早發性肥胖症:其定義為在十歲前就發生肥胖,且 BMI 較平均高出 3 個標準差以上的患者。能造成這種症狀的疾病有很多,如小胖威利症候群、科恩症候群等。
  2. 全基因組關聯研究:是指在人類全基因組範圍內找出存在的序列變異,並從中篩選出與疾病相關的變異。
  3. G 蛋白偶聯受體:是人體中最大的蛋白質家族,其基因數占了人類基因的 2~3%,擁有 826 個成員。因 GPCRs 在細胞內的訊息傳遞扮演著十分重要的角色,也參與了人體許多的生理活動,因此也成為許多藥物作用的目標。
  4. 功能喪失型變異:是指該基因產生的變異,會讓基因表現不明顯,或者使基因的產物蛋白質失去功能。

參考資料

  1. Akbari P et al. Sequencing of 640,000 exomes identifies GPR75 variants associated with protection from obesity. Science. 2021 Jul 2;373(6550):eabf8683.
  2. 肥胖和超重
  3. 肥胖症
  4. Yeo GSH, O’Rahilly S. Finding genes that control body weight. Science. 2021 Jul 2;373(6550):30-31.

數感宇宙探索課程,現正募資中!

文章難易度
羅夏_96
52 篇文章 ・ 337 位粉絲
同樣的墨跡,每個人都看到不同的意象,也都呈現不同心理狀態。人生也是如此,沒有一人會體驗和看到一樣的事物。因此分享我認為有趣、有價值的科學文章也許能給他人新的靈感和體悟


2

6
3

文字

分享

2
6
3

既是科學家,也是樂團鼓手!──專訪數學物理學家程之寧

研之有物│中央研究院_96
・2022/03/11 ・5978字 ・閱讀時間約 12 分鐘

本文轉載自中央研究院研之有物,泛科學為宣傳推廣執行單位。

  • 採訪撰文|郭雅欣、簡克志
  • 美術設計|林洵安、蔡宛潔

在學術與搖滾的多重維度上行走

還記得美劇《The Big Bang Theory》嗎?劇中常常出現的物理名詞「弦論」,是描述物理世界基本結構的理論。中央研究院「研之有物」專訪院內數學研究所程之寧研究員,她正是研究弦論的科學家,也是熱愛音樂的搖滾樂團鼓手,這種跨領域身份並不衝突,兩邊都需要創造力與紀律。由於天生斜槓的性格,讓程之寧在數學和物理領域大展身手,透過數學的深入探討,她試圖將弦論更往前推進。最近程之寧更跨足到人工智慧領域,為學界提供理論物理上的貢獻。

中研院數學所程之寧研究員,主要研究 K3 曲面(特殊的四維空間)的弦論,她發現模函數和有限對稱群之間有 23 個新的數學關聯,稱之為「伴影月光猜想」(Umbral Moonshine)。圖/研之有物

萬有理論和難以捉摸的「月光」

世界從那裡來呢?物理世界的本質是什麼呢?回答這樣的大哉問,一直是理論物理學家所追求的目標。從牛頓力學(日常應用)、廣義相對論(探討很重的物質)到量子力學(探討很小的物質),隨著物理學不斷發展,我們似乎一步步接近答案,但至今卻還未走到終點。

舉例來說,如果有個東西很重又很小,就像「黑洞」,或是大爆炸時的宇宙,我們要怎麼用數學描述?於是科學家試圖整合廣義相對論和量子力學,找出所謂的「萬有理論」(Theory of Everything)──能完全解釋物理世界基本結構的核心理論。

程之寧研究的「弦論」就企圖發展成這樣一個萬有理論。弦論一如其名的「玄妙」,它設定宇宙所有的粒子都是由一段段「能量弦線」所組成,每一種基本粒子的振動模式不同,產生不同的粒子特性。

「人類一直以來的夢想之一就是,如果能用一句話解釋所有事情,那該有多麼美好。」中研院數學所研究員程之寧說道。

程之寧的研究牽涉到數學上的「月光猜想」(Moonshine)與弦論中 K3 曲面的連結。月光猜想是存在於模函數係數與特殊群之間的數學關聯,程之寧與其研究夥伴共發現了 23 個新的關連,並稱之為「伴影月光猜想」(Umbral Moonshine)。

基於弦論的假設,我們的世界是十維的,除了人們在日常生活中可以感知到的 3+1 維(空間+時間),還有六維是因為尺寸太小而無法用肉眼觀察的,這些看不到的維度影響著物理世界,最終也產生了我們這個物理世界所需的各種條件與特性。

綜觀程之寧的研究,橫跨了物理與數學兩個領域,她笑稱自己「天生斜槓」。在學術上,程之寧原先喜歡文學,之後卻走上數理研究的道路;在音樂上,程之寧喜愛搖滾樂,至今仍在自己的樂團裡擔任鼓手。

她如何看待自己一路走來的各種轉折?游徜在數學與物理之間,她又對這兩個領域的連結有怎樣的體會?在與「研之有物」的訪談中,程之寧侃侃而談她的經歷、想法,以及對學術研究的熱忱所在。

在弦論的設定中,宇宙所有的粒子都是由一段段「能量弦線」所組成,每一種基本粒子的振動模式不同,產生不同的粒子特性。圖/iStock
  • 請問您是如何對數學及物理產生興趣?從何時開始?

一開始考大學時,其實我想去念中文系(笑)。不過,因為我高中是選理組,而且只念了一兩年,對文科考試比較沒把握,加上對工程科系沒興趣,最後就選擇臺大物理系就讀。

後來發生兩個轉折,第一個是我很認真的去修了大學中文系的課,結果發現真的沒有想像中容易。第二個就是我發現物理系的課還蠻有趣的,像量子力學和相對論,讓我覺得還想再多學一點、多知道一點。

我開始覺得如果念完臺大物理系就停下來,好像有一種小說沒讀完的感覺,所以就想繼續讀碩士班。那時還沒有覺得自己會走上學術研究的路,單純抱著想把故事看完的想法。

  • 後來是如何接觸到弦論?弦論是如何引起您的興趣?

後來我去荷蘭念碩士,指導教授是諾貝爾物理獎得主 Gerard ’t Hooft。他其實蠻不認同弦論,但他對於如何處理量子力學與相對論很有興趣。

當時 ’t Hooft 教授在建議我碩士題目時就說:「你也知道我不太認為弦論是一條正確的道路,不過聽說弦論最近真的在量子重力這一塊有一些成果。不如妳去讀一讀,看看是不是真的有一些東西在那裡,也可以比較一下其他量子重力理論。」

在我很認真的比較各個量子重力理論之後,就變成弦論派了(笑)。’t Hooft 教授對此也保持開放態度,他有幾個不錯的博士生後來也變成弦論學家,之後我在 Erik Verlinde 的指導下念博士時,就完全以弦論為研究主題了。

  • 研究理論物理會影響您對現實世界的理解嗎?

蠻多人會問我說,妳學了量子力學,是不是就會比較了解這個世界不是非黑即白?或問我量子力學跟宗教是不是有關?可是我覺得我分得很開,我不會去做這樣的連結,我還是活在現實裡,走路時大部分都在專注於自己不要跌倒之類的。

如果真的要講,我蠻感激我們的存在,因為我所學的東西讓我知道這是沒有必然性的。我們能這樣以一種人形的很奇怪的生物的形式存在,然後在這樣一個環境過一輩子,是機率很低的事情,而且我還蠻開心我是當人,而不是奇怪的阿米巴蟲或外星生物!有些人會從這裡連結到宗教或轉世,但我不會,我就停在這裡。

  • 來談談您的研究,伴影月光猜想與 K3 曲面弦論之間是什麼關係?

弦論中有很多的可能性,我們可以挑選特定的四維,然後假設這四維空間是個 K3 曲面。例如說,我們可以把兩個甜甜圈乘起來,在上面做特殊的奇異點,來製造出一個 K3 曲面。這個曲面有一些很有趣的對稱性。從弦論的角度來講,我們可以透過這個過程,找出一個解釋為何有伴影月光猜想的框架。

「把維度乘起來」這個概念很難想像,但這在數學上是成立的。我舉例一個我們能想像的「乘起來」:如果有一個空間是一條線,另一個空間是一個圓,乘起來就變成一個圓柱形,從一個方向剖面可以切出圓,另一個方向則切出線。而在數學上,不管幾維,能不能在紙上畫的出來,都可以這樣操作。

程之寧向「研之有物」採訪團隊解釋「把維度乘起來」的概念。圖/研之有物
  • 如何透過計算,發現捉摸不定的「月光」?

有時候這看似湊巧,一個數學上的函數正好就是弦論某個問題的答案。但其實並不是真的那麼巧,弦論看起來很有彈性,好像什麼都可以解釋,但它其實有非常多結構及限制。

當我在計算一個弦論理論時,它的內部結構可能原本就具有某些特定的性質,然後我再去觀察數學中,有這樣性質的函數可能就只有一兩個,只要再初步算一下,就能知道哪一個是答案。弦論學家日常的計算常常是這樣的,所以這是巧合嗎?是也不是。

  • 您曾經發現 23 個新的伴影月光猜想,您對這類題目特別有興趣嗎?

我覺得數學有兩種,有些數學家喜歡系統性的事情,就像蓋房子一樣,在數學裡建造一個很美麗、非常有系統性的結構,可以把很多事情都放入這個結構來理解。

另一種比較少數的,就是喜歡獵奇,去收集分類奇奇怪怪的特殊東西,例如有這些性質的函數在哪裡?可能你算出來就是 5 個,你也不知道為什麼。月光猜想很明顯就屬於這一類。

兩種的樂趣感覺是不一樣的,我覺得應該都很棒,但我可能是屬於偏好獵奇的這種。

  • 您的研究連結了物理上的弦論與數學上的月光猜想,您怎麼看待這兩個知識體系的互動?

弦論是一個需要很多數學理論配合的物理理論,它是一個有點繁複的框架,我們什麼都要會一些,才能看懂這個理論。當你把許多不一樣的學門的知識加起來,有時候就會在某一個學門──例如幾何──有意想不到的收穫。

弦論在數學上也扮演探索與找尋新方向的角色,讓數學家有新的發現。雖然最後數學定理的證明還是得仰賴傳統數學方法,但在這二三十年間,我們一直從弦論身上找尋數學研究的新方向或有趣的猜想,看到了弦論與數學之間的互動。

數學家有兩種,一種人喜歡建立美麗又有系統性的結構,另一種人喜歡尋找和收集奇怪特殊的數學物件(比如函數),程之寧表示自己屬於後者。圖/研之有物
  • 剛才一開始提到,您高中只念了一兩年,是因為對學校沒有興趣嗎?

其實我一直都覺得上學很無聊。我小時候臺灣教育和現在很不一樣,一班 50 幾個人,老師必須盡量軍事化管理,大家最好都一模一樣,比較好管理。我和學校一直處於互相磨合的狀況,我自認已經努力配合學校,但學校一直覺得我在反抗,這可能是一個認知上的差別。

舉例來說,我小學的時候不想睡午覺,可是老師說大家都一定要睡午覺,不睡午覺的人要罰抄課文,所以我早上到學校時就會把已經抄好的課文交給老師。我覺得我這樣做是在配合老師的規定,可是以老師的立場會覺得我在反抗,學校教育中我遇到了很多類似的情況。

還有就是不喜歡高中的升學氛圍,同學和老師好像都只有一個活著的目標,就是「考大學」。我當時無法習慣升學氛圍,感覺好像活在平行宇宙一樣。

  • 高中休學後,您去唱片行工作,可否談談當時的想法?

我國中開始聽音樂,這是我除了看書之外的重要興趣,我也很快就喜歡上了搖滾樂。高中休學的時候,我唯一的謀生技能可能就是我對音樂的各類知識吧!所以我就去了唱片行,這是唯一一個我會做又有興趣的工作,還好那時候還有很多唱片行(笑)。

  • 對音樂的熱忱,讓您與朋友共組了樂團,並擔任鼓手。您是否比較過樂團生活和學術研究之間的異同之處?

有些人覺得我這樣很跳 tone,但我自己覺得還好。音樂和學術都是我發自內心覺得好玩的東西,兩者也有相同之處,例如它們都需要創造性,也都有需要了解的框架。數學需要嚴謹的證明,音樂演奏也需要遵循結構,例如不能掉拍。

音樂領域還有一點和數學類似──玩樂團的圈子也是以男性為主。我們樂團則是只有一個男生,其他都是女生,可能我真的天生對框架有點遲鈍,玩團之後才發現:「怎麼大家都是男生?」

程之寧表示,學術界仍有許多性別不平等問題未受重視。圖/研之有物
  • 也就是說,目前數學學術圈仍是男性主導,在研究路上,您有因為性別而感受到一些衝擊或眼光嗎?您怎麼面對?

有。那感覺很明顯,日復一日地要去面對,尤其是年紀還比較輕、還必須每一天去證明自己的能力的時候,特別有感。

我遇到時的反應就是,在心裡暗罵一句髒話,然後繼續做我要做的事。我不會想改變別人的想法,感覺那是浪費時間,就算環境給我的阻礙是這樣,我還是繼續去做該做的事。

可是有些事情沒那麼簡單,現在我也當過老師,有時候會看到年輕女生在學術界因為性別而被欺負,或遭到不公平待遇、甚至騷擾。

對此我感到心痛,覺得為何我們學術領域還是這樣的狀況?甚至為什麼性騷擾至今還是一個議題?可以確定的是,學術界許多性別不平等問題未受到重視。

  • 您現在已經有傑出的研究成果,還會因為性別而遭受質疑嗎?

我現在比較會遇到一個狀況反而是來自學生的質疑。我在荷蘭阿姆斯特丹大學教書時,有時候學生會因為我是女教授,而且我的外表在許多歐洲人眼中看起來就像小妹妹,所以比較容易去挑我的毛病。

在課堂上,下面坐的可能都是男學生,只有一兩個女學生,那個氣氛就會變得很奇怪。例如說偶爾會聽到學生評論我的身材或樣貌。

我有和其他一些在歐洲或美國的女性教授聊過這樣的問題,似乎不少人都有類似的不太愉快的經驗。感覺不是很好。

  • 看到您最近的研究和人工智慧(AI)有關,為何會想往這個方向發展?

我有兩個動機。一個就是我真的想深入了解人工智慧。我也可以像普羅大眾,看看 AI 下圍棋,讚嘆「哇!好厲害!」這樣就好,可是我覺得我一定可以真的去理解它,這可能就是數學家的自大吧!

另一方面,我知道對科學研究來說,未來 AI 將會是一個非常重要的工具。這是「在職訓練」的概念,我可能會用到這個新工具,或以後我可能會需要教這樣的課,因為學生是下一代的科學家。因為這些原因,我覺得我需要去訓練自己使用新的工具。在我的領域裡,也有一些有趣的、還沒被解答的科學問題,是 AI 有可能幫得上忙的,我看到了一些潛力。

  • 弦論和 AI 感覺差距很大,AI 也可以應用到弦論的研究嗎?

乍看之下,弦論的確比較抽象,也不像其他許多實驗會產生大量數據。但其實弦論有大量的可能性,我認為使用 AI 來在這些巨量的可能性當中搜尋特別有趣的理論,是一個有潛力能夠加深我們對弦論理解的新的研究方法。

而且 AI 的應用絕不僅限於巨量資料。如果是面對一些比較新的挑戰,在沒有現成的演算法可以用的情形之下,可以自己做出需要的功能嗎?這過程我覺得也非常很有趣,而且應該是會有成果的一條路。這種不是那麼顯而易見的事情,我覺得很有挑戰性,也蠻好玩的。

除了用 AI 來幫助物理跟數學的研究之外,我也試著物理研究當做靈感來源,找出新的 AI 的可能性,我覺得這也是一個很有趣的研究方向。我現在有和 AI 的學者合作,嘗試做出一些創新的演算法,真的還蠻有趣的。

  • AI 對您而言是全新的領域,您如何面對跨領域遇到的門檻?

一開始會覺得真的要去碰這個新的領域嗎?其實現在也還是偶爾會有這樣的懷疑。我在弦論領域可能已經是專家,但去了一個新的領域,我學得不會比二十歲的人快,要怎麼去跟人家競爭?是不是在浪費時間?

但也會想,與其想這麼多,不如先做再說。到目前為止我做了兩年多,感覺還蠻好的,我有學到東西,也有做出小小的貢獻。

其實我還蠻感激有這樣的學習機會。對我來說當科學家最大的好處就是,去搞懂一個新的東西就是工作的一部分。當科學家雖然蠻辛苦,但就結果論來說,我還蠻開心能當一位科學家!

延伸閱讀

  1. Moonshine Master Toys With String Theory | Quanta Magazine
  2. Mathematicians Chase Moonshine’s Shadow | Quanta Magazine
  3. 林正洪教授演講 一 怪物與月光(Monster and Moonshine),《數學傳播》

數感宇宙探索課程,現正募資中!

文章難易度
所有討論 2
研之有物│中央研究院_96
8 篇文章 ・ 15 位粉絲
研之有物,取諧音自「言之有物」,出處為《周易·家人》:「君子以言有物而行有恆」。探索具體研究案例、直擊研究員生活,成為串聯您與中研院的橋梁,通往博大精深的知識世界。 網頁:研之有物 臉書:研之有物@Facebook