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我的肚子裡住了千奇百怪的居民?——腸內病毒群

羅夏_96
・2021/07/25 ・3321字 ・閱讀時間約 6 分鐘

講到高生物多樣性的生態系,想必許多人會想到熱帶雨林。不過,要找物種繁多的生態系,其實不用大老遠到雨林,只要看看你的腸道就行了,腸道環境內也有著由眾多腸道微生物所構成的複雜生態系。說到腸道微生物,最為大眾所知的就是腸內菌了,不過既然是生態系,那就一定有腸內菌的天敵。

近期發表在 Nature Microbiology 上的研究就指出,除了腸內菌,我們的腸道還有大量專門感染細菌的病毒 – 噬菌體的存在,而且這些噬菌體大部分都是新品種(Nayfach et al., 2021)。

圖 / WIKIPEDIA

腸道微生物群

人體的腸道居住著眾多微生物,其中包括細菌、真菌和病毒。這些微生物的種類和數量都非常龐大,單看細菌,腸道內的細菌種類就多達上千種,其細胞總數可達100億。這群數量龐大且種類繁多的微生物,在我們的腸道內構建出極其複雜的生態系統,而這個生態系統也與我們的健康息息相關(Nayfach et al., 20201)。

最初人們以為腸道微生物的功能,只是協助消化食物。不過近來發現,腸道微生物對人體可謂影響深遠,從免疫、消化到神經等,都會受到腸道微生物的影響。在免疫的部分,腸道中的益生菌在抑制壞菌生長的同時,也會分泌細胞因子,協助免疫細胞辨識並消滅壞菌;消化的部分,腸內菌不僅可以製造一些人體所需的維生素,同時也能協助代謝一些我們無法消化的物質;神經方面的影響就更有趣了,我們的大腦與腸道是密切聯繫的,而這個聯繫被稱為「腸腦軸」。近來發現,腸內菌可以透過交感神經與大腦溝通,進而影響到人的行為與情緒4。總之,隨著對腸內菌的研究越多,人們就越發現牠們對人體健康是如此的重要。

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人體內的細菌示意圖。圖 / Pixabay

目前科學家對腸道微生物中的「細菌」研究最多,但正如前文所述,腸道是個複雜的生態系統,裡面可不只有細菌。事實上,我們的腸道內也有大量的病毒棲息著,而這些病毒也可能與我們的健康息息相關。因此,近期發表在 Nature Microbiology 上的研究就使用總體基因體學[註1],對腸內病毒群進行大規模的定序分析,期望更了解這些在我們體內的陌生「鄰居」們(Lynch et al., 2016)。

除了細菌,腸道內也充滿著的病毒

研究團隊首先從總體基因體學的公開資料庫中,選擇了 11,810 筆人類糞便樣本的定序結果,這些資料分別來自 61 個不同的研究,其中的樣本包含了 24 個不同國家的人,而受試者包含了多種年齡、生活模式和疾病狀態。

對這些總體基因體學的數據進行初步分析後,研究人員從中找出了 189,680 個與病毒相關的基因組,進一步分析顯示這些基因組涉及 54,118 種病毒。在與所有的病毒數據庫比對後,他們發現這其中 92% 的病毒是新種,而這些病毒能編碼出超過 45 萬種不同的蛋白質。

另外研究人員也發現,這 5 萬多種病毒中,超過 75% 都是噬菌體,而這與先前不少人類腸道總體基因體學的研究結果吻合。不過這個結果倒沒有讓研究團隊太意外,畢竟噬菌體是專門感染細菌的病毒,做為細菌的天敵,出現在有大量細菌生活的的腸道生態系統中,實屬正常。

https://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/5/56/Tevenphage.svg/1280px-Tevenphage.svg.png
典型的噬菌體結構。圖 / WIKIPEDIA

在知道大部分的病毒為噬菌體後,研究團隊接著想了解這些噬菌體的主要獵物是哪些細菌?而他們分析的方法,是通過比較細菌體內的 CRISPR 序列和噬菌體的 DNA 序列。

細菌的免疫機制:CRISPER 序列

CRISPR 是細菌的免疫機制,可記住曾經來犯的噬菌體。當噬菌體入侵細菌後,會將自己的 DNA 注入到細菌中,並佔用細菌的生化工廠來大量複製自己。而當複製完成後,有些兇狠的噬菌體還會使細菌破裂,讓自己能快速散播出去!

不過有些細菌在僥倖存活後,會挑選一段噬菌體的 DNA 序列,並將該序列插到自己的 CRISPR 序列中,以此將這個噬菌體的特徵記錄下來。當該噬菌體再來犯時,細菌就能依靠CRISPR序列快速認出並破壞噬菌體的 DNA ,提高自身的存活率。

http://pansci.asia/wp-content/uploads/2019/04/3247a9951e0530f0a7a195e2c6bebd77-560x791.jpg
CRISPR運行的示意圖。圖 / 延伸閱讀:人體基因編輯是在編什麼?五分鐘搞懂基因神剪 CRISPR

延伸閱讀:人體基因編輯是在編什麼?五分鐘搞懂基因神剪 CRISPR

而在分析腸內菌體內的 CRISPR 序列後,研究人員發現這些腸內噬菌體絕大部分的獵物是厚壁菌門Firmicutes)和擬桿菌門Bacteroidetes)。這個結果也沒讓他們太意外,畢竟厚壁菌門和擬桿菌門在整體腸內菌中是佔比最大的 (約佔80%),噬菌體以牠們為目標非常正常。

不過研究團隊在分析噬菌體的亞種後,倒發現了一個讓他們想不到的結果,那就是這些亞種有著明顯的地理分布。例如 2014 年發現的神秘噬菌體 crAssphage(Dutilhet al., 2014),在亞洲很普遍,但在歐洲和北美的糞便樣本中很少見或不存在。研究人員推測,這可能是由於這個病毒亞種只在特定人口中有局部擴張。

前文提到,這些腸內病毒能編碼出 45 萬種不同的蛋白質。但當研究人員深入分析後,發現這其中有 45% 的蛋白質與現有的病毒數據資料庫不匹配,甚至有 75% 的蛋白質其功能是未知的。這些結果都顯示了,人類對這些居住在我們腸道內的病毒是多麼地陌生,也揭示了未來對腸內病毒群的研究,充滿著許多潛力。

CrAssphage Virion.png
crAssphage示意圖。圖 / 維基百科

腸內病毒群與我們的關係

那這個研究的結果,能提供我們甚麼訊息呢?研究團隊表示,這個發現有助於發展噬菌體療法7。噬菌體療法是將噬菌體用於治療細菌感染的方法,由於噬菌體只會感染細菌,對人體不會有影響,因此不少科學家將其視為抗生素治療的替代方案。

越來越多的研究指出腸道微生物對健康的重要性,因此科學家們也嘗試不同的方法如飲食控制、食用益生菌甚至是糞便移植,來調整人體的腸道微生物群,希望能改善人體健康,而噬菌體療法或許是這個目標的候選方法。噬菌體療法不僅能用噬菌體精準地攻擊腸道中的致病菌群,等到我們對腸內菌和腸內病毒有更多了解後,或許就有能力使用噬菌體對腸內菌群進行精準的控制。

電子顯微鏡下噬菌體與細菌細胞接觸。圖 / 維基百科

不過要注意的是,雖然人類腸道中的微生物生態系統是目前被科學家研究最多的,但 70% 生活在此的微生物其實都無法在實驗室中培育,若無法培育,我們就很難對其有更深入的了解。而這篇研究的資料就表明,腸內病毒群的多樣性不僅遠超我們想像,而且仍有許多未知的病毒仍有待我們去發現與研究。要對人體腸道中的所有微生物進行分類和分離,我們還有一段很長的路要走。

或許未來,這些生活在我們腸道中的病毒將不再是陌生的鄰居,而是協助並提升我們的健康的好夥伴~

註釋

  1. 總體基因體學:是一門直接取得環境中所有遺傳物質的研究。早期研究微生物基因體的方式是將環境中的基因 DNA 或 RNA 轉殖到大腸桿菌內,利用複製選殖方式,分析在自然環境中的特定基因多樣性。但是,由於絕大多數的微生物基因並不是合複製選殖的方法,因此這種方法會遺失環境中大量的微生物基因。而隨著 DNA 定序技術的進步與成本的降低,讓直接定序環境中 DNA 的方法得以實現,也讓科學家更能了解環境中的微生物多樣性。

參考資料

  1. Nayfach, S., Páez-Espino, D., Call, L. et al. Metagenomic compendium of 189,680 DNA viruses from the human gut microbiome. Nat Microbiol (2021).
  2. Gut microbiota
  3. Lynch SV, Pedersen O. The Human Intestinal Microbiome in Health and Disease. N Engl J Med. 2016 Dec 15;375(24):2369-2379.
  4. 腸腦軸
  5. 噬菌體
  6. Dutilh, B., Cassman, N., McNair, K. et al. A highly abundant bacteriophage discovered in the unknown sequences of human faecal metagenomesNat Commun 5, 4498 (2014).
  7. 噬菌體治療


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羅夏_96
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同樣的墨跡,每個人都看到不同的意象,也都呈現不同心理狀態。人生也是如此,沒有一人會體驗和看到一樣的事物。因此分享我認為有趣、有價值的科學文章也許能給他人新的靈感和體悟


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既是科學家,也是樂團鼓手!──專訪數學物理學家程之寧

研之有物│中央研究院_96
・2022/03/11 ・5978字 ・閱讀時間約 12 分鐘

本文轉載自中央研究院研之有物,泛科學為宣傳推廣執行單位。

  • 採訪撰文|郭雅欣、簡克志
  • 美術設計|林洵安、蔡宛潔

在學術與搖滾的多重維度上行走

還記得美劇《The Big Bang Theory》嗎?劇中常常出現的物理名詞「弦論」,是描述物理世界基本結構的理論。中央研究院「研之有物」專訪院內數學研究所程之寧研究員,她正是研究弦論的科學家,也是熱愛音樂的搖滾樂團鼓手,這種跨領域身份並不衝突,兩邊都需要創造力與紀律。由於天生斜槓的性格,讓程之寧在數學和物理領域大展身手,透過數學的深入探討,她試圖將弦論更往前推進。最近程之寧更跨足到人工智慧領域,為學界提供理論物理上的貢獻。

中研院數學所程之寧研究員,主要研究 K3 曲面(特殊的四維空間)的弦論,她發現模函數和有限對稱群之間有 23 個新的數學關聯,稱之為「伴影月光猜想」(Umbral Moonshine)。圖/研之有物

萬有理論和難以捉摸的「月光」

世界從那裡來呢?物理世界的本質是什麼呢?回答這樣的大哉問,一直是理論物理學家所追求的目標。從牛頓力學(日常應用)、廣義相對論(探討很重的物質)到量子力學(探討很小的物質),隨著物理學不斷發展,我們似乎一步步接近答案,但至今卻還未走到終點。

舉例來說,如果有個東西很重又很小,就像「黑洞」,或是大爆炸時的宇宙,我們要怎麼用數學描述?於是科學家試圖整合廣義相對論和量子力學,找出所謂的「萬有理論」(Theory of Everything)──能完全解釋物理世界基本結構的核心理論。

程之寧研究的「弦論」就企圖發展成這樣一個萬有理論。弦論一如其名的「玄妙」,它設定宇宙所有的粒子都是由一段段「能量弦線」所組成,每一種基本粒子的振動模式不同,產生不同的粒子特性。

「人類一直以來的夢想之一就是,如果能用一句話解釋所有事情,那該有多麼美好。」中研院數學所研究員程之寧說道。

程之寧的研究牽涉到數學上的「月光猜想」(Moonshine)與弦論中 K3 曲面的連結。月光猜想是存在於模函數係數與特殊群之間的數學關聯,程之寧與其研究夥伴共發現了 23 個新的關連,並稱之為「伴影月光猜想」(Umbral Moonshine)。

基於弦論的假設,我們的世界是十維的,除了人們在日常生活中可以感知到的 3+1 維(空間+時間),還有六維是因為尺寸太小而無法用肉眼觀察的,這些看不到的維度影響著物理世界,最終也產生了我們這個物理世界所需的各種條件與特性。

綜觀程之寧的研究,橫跨了物理與數學兩個領域,她笑稱自己「天生斜槓」。在學術上,程之寧原先喜歡文學,之後卻走上數理研究的道路;在音樂上,程之寧喜愛搖滾樂,至今仍在自己的樂團裡擔任鼓手。

她如何看待自己一路走來的各種轉折?游徜在數學與物理之間,她又對這兩個領域的連結有怎樣的體會?在與「研之有物」的訪談中,程之寧侃侃而談她的經歷、想法,以及對學術研究的熱忱所在。

在弦論的設定中,宇宙所有的粒子都是由一段段「能量弦線」所組成,每一種基本粒子的振動模式不同,產生不同的粒子特性。圖/iStock
  • 請問您是如何對數學及物理產生興趣?從何時開始?

一開始考大學時,其實我想去念中文系(笑)。不過,因為我高中是選理組,而且只念了一兩年,對文科考試比較沒把握,加上對工程科系沒興趣,最後就選擇臺大物理系就讀。

後來發生兩個轉折,第一個是我很認真的去修了大學中文系的課,結果發現真的沒有想像中容易。第二個就是我發現物理系的課還蠻有趣的,像量子力學和相對論,讓我覺得還想再多學一點、多知道一點。

我開始覺得如果念完臺大物理系就停下來,好像有一種小說沒讀完的感覺,所以就想繼續讀碩士班。那時還沒有覺得自己會走上學術研究的路,單純抱著想把故事看完的想法。

  • 後來是如何接觸到弦論?弦論是如何引起您的興趣?

後來我去荷蘭念碩士,指導教授是諾貝爾物理獎得主 Gerard ’t Hooft。他其實蠻不認同弦論,但他對於如何處理量子力學與相對論很有興趣。

當時 ’t Hooft 教授在建議我碩士題目時就說:「你也知道我不太認為弦論是一條正確的道路,不過聽說弦論最近真的在量子重力這一塊有一些成果。不如妳去讀一讀,看看是不是真的有一些東西在那裡,也可以比較一下其他量子重力理論。」

在我很認真的比較各個量子重力理論之後,就變成弦論派了(笑)。’t Hooft 教授對此也保持開放態度,他有幾個不錯的博士生後來也變成弦論學家,之後我在 Erik Verlinde 的指導下念博士時,就完全以弦論為研究主題了。

  • 研究理論物理會影響您對現實世界的理解嗎?

蠻多人會問我說,妳學了量子力學,是不是就會比較了解這個世界不是非黑即白?或問我量子力學跟宗教是不是有關?可是我覺得我分得很開,我不會去做這樣的連結,我還是活在現實裡,走路時大部分都在專注於自己不要跌倒之類的。

如果真的要講,我蠻感激我們的存在,因為我所學的東西讓我知道這是沒有必然性的。我們能這樣以一種人形的很奇怪的生物的形式存在,然後在這樣一個環境過一輩子,是機率很低的事情,而且我還蠻開心我是當人,而不是奇怪的阿米巴蟲或外星生物!有些人會從這裡連結到宗教或轉世,但我不會,我就停在這裡。

  • 來談談您的研究,伴影月光猜想與 K3 曲面弦論之間是什麼關係?

弦論中有很多的可能性,我們可以挑選特定的四維,然後假設這四維空間是個 K3 曲面。例如說,我們可以把兩個甜甜圈乘起來,在上面做特殊的奇異點,來製造出一個 K3 曲面。這個曲面有一些很有趣的對稱性。從弦論的角度來講,我們可以透過這個過程,找出一個解釋為何有伴影月光猜想的框架。

「把維度乘起來」這個概念很難想像,但這在數學上是成立的。我舉例一個我們能想像的「乘起來」:如果有一個空間是一條線,另一個空間是一個圓,乘起來就變成一個圓柱形,從一個方向剖面可以切出圓,另一個方向則切出線。而在數學上,不管幾維,能不能在紙上畫的出來,都可以這樣操作。

程之寧向「研之有物」採訪團隊解釋「把維度乘起來」的概念。圖/研之有物
  • 如何透過計算,發現捉摸不定的「月光」?

有時候這看似湊巧,一個數學上的函數正好就是弦論某個問題的答案。但其實並不是真的那麼巧,弦論看起來很有彈性,好像什麼都可以解釋,但它其實有非常多結構及限制。

當我在計算一個弦論理論時,它的內部結構可能原本就具有某些特定的性質,然後我再去觀察數學中,有這樣性質的函數可能就只有一兩個,只要再初步算一下,就能知道哪一個是答案。弦論學家日常的計算常常是這樣的,所以這是巧合嗎?是也不是。

  • 您曾經發現 23 個新的伴影月光猜想,您對這類題目特別有興趣嗎?

我覺得數學有兩種,有些數學家喜歡系統性的事情,就像蓋房子一樣,在數學裡建造一個很美麗、非常有系統性的結構,可以把很多事情都放入這個結構來理解。

另一種比較少數的,就是喜歡獵奇,去收集分類奇奇怪怪的特殊東西,例如有這些性質的函數在哪裡?可能你算出來就是 5 個,你也不知道為什麼。月光猜想很明顯就屬於這一類。

兩種的樂趣感覺是不一樣的,我覺得應該都很棒,但我可能是屬於偏好獵奇的這種。

  • 您的研究連結了物理上的弦論與數學上的月光猜想,您怎麼看待這兩個知識體系的互動?

弦論是一個需要很多數學理論配合的物理理論,它是一個有點繁複的框架,我們什麼都要會一些,才能看懂這個理論。當你把許多不一樣的學門的知識加起來,有時候就會在某一個學門──例如幾何──有意想不到的收穫。

弦論在數學上也扮演探索與找尋新方向的角色,讓數學家有新的發現。雖然最後數學定理的證明還是得仰賴傳統數學方法,但在這二三十年間,我們一直從弦論身上找尋數學研究的新方向或有趣的猜想,看到了弦論與數學之間的互動。

數學家有兩種,一種人喜歡建立美麗又有系統性的結構,另一種人喜歡尋找和收集奇怪特殊的數學物件(比如函數),程之寧表示自己屬於後者。圖/研之有物
  • 剛才一開始提到,您高中只念了一兩年,是因為對學校沒有興趣嗎?

其實我一直都覺得上學很無聊。我小時候臺灣教育和現在很不一樣,一班 50 幾個人,老師必須盡量軍事化管理,大家最好都一模一樣,比較好管理。我和學校一直處於互相磨合的狀況,我自認已經努力配合學校,但學校一直覺得我在反抗,這可能是一個認知上的差別。

舉例來說,我小學的時候不想睡午覺,可是老師說大家都一定要睡午覺,不睡午覺的人要罰抄課文,所以我早上到學校時就會把已經抄好的課文交給老師。我覺得我這樣做是在配合老師的規定,可是以老師的立場會覺得我在反抗,學校教育中我遇到了很多類似的情況。

還有就是不喜歡高中的升學氛圍,同學和老師好像都只有一個活著的目標,就是「考大學」。我當時無法習慣升學氛圍,感覺好像活在平行宇宙一樣。

  • 高中休學後,您去唱片行工作,可否談談當時的想法?

我國中開始聽音樂,這是我除了看書之外的重要興趣,我也很快就喜歡上了搖滾樂。高中休學的時候,我唯一的謀生技能可能就是我對音樂的各類知識吧!所以我就去了唱片行,這是唯一一個我會做又有興趣的工作,還好那時候還有很多唱片行(笑)。

  • 對音樂的熱忱,讓您與朋友共組了樂團,並擔任鼓手。您是否比較過樂團生活和學術研究之間的異同之處?

有些人覺得我這樣很跳 tone,但我自己覺得還好。音樂和學術都是我發自內心覺得好玩的東西,兩者也有相同之處,例如它們都需要創造性,也都有需要了解的框架。數學需要嚴謹的證明,音樂演奏也需要遵循結構,例如不能掉拍。

音樂領域還有一點和數學類似──玩樂團的圈子也是以男性為主。我們樂團則是只有一個男生,其他都是女生,可能我真的天生對框架有點遲鈍,玩團之後才發現:「怎麼大家都是男生?」

程之寧表示,學術界仍有許多性別不平等問題未受重視。圖/研之有物
  • 也就是說,目前數學學術圈仍是男性主導,在研究路上,您有因為性別而感受到一些衝擊或眼光嗎?您怎麼面對?

有。那感覺很明顯,日復一日地要去面對,尤其是年紀還比較輕、還必須每一天去證明自己的能力的時候,特別有感。

我遇到時的反應就是,在心裡暗罵一句髒話,然後繼續做我要做的事。我不會想改變別人的想法,感覺那是浪費時間,就算環境給我的阻礙是這樣,我還是繼續去做該做的事。

可是有些事情沒那麼簡單,現在我也當過老師,有時候會看到年輕女生在學術界因為性別而被欺負,或遭到不公平待遇、甚至騷擾。

對此我感到心痛,覺得為何我們學術領域還是這樣的狀況?甚至為什麼性騷擾至今還是一個議題?可以確定的是,學術界許多性別不平等問題未受到重視。

  • 您現在已經有傑出的研究成果,還會因為性別而遭受質疑嗎?

我現在比較會遇到一個狀況反而是來自學生的質疑。我在荷蘭阿姆斯特丹大學教書時,有時候學生會因為我是女教授,而且我的外表在許多歐洲人眼中看起來就像小妹妹,所以比較容易去挑我的毛病。

在課堂上,下面坐的可能都是男學生,只有一兩個女學生,那個氣氛就會變得很奇怪。例如說偶爾會聽到學生評論我的身材或樣貌。

我有和其他一些在歐洲或美國的女性教授聊過這樣的問題,似乎不少人都有類似的不太愉快的經驗。感覺不是很好。

  • 看到您最近的研究和人工智慧(AI)有關,為何會想往這個方向發展?

我有兩個動機。一個就是我真的想深入了解人工智慧。我也可以像普羅大眾,看看 AI 下圍棋,讚嘆「哇!好厲害!」這樣就好,可是我覺得我一定可以真的去理解它,這可能就是數學家的自大吧!

另一方面,我知道對科學研究來說,未來 AI 將會是一個非常重要的工具。這是「在職訓練」的概念,我可能會用到這個新工具,或以後我可能會需要教這樣的課,因為學生是下一代的科學家。因為這些原因,我覺得我需要去訓練自己使用新的工具。在我的領域裡,也有一些有趣的、還沒被解答的科學問題,是 AI 有可能幫得上忙的,我看到了一些潛力。

  • 弦論和 AI 感覺差距很大,AI 也可以應用到弦論的研究嗎?

乍看之下,弦論的確比較抽象,也不像其他許多實驗會產生大量數據。但其實弦論有大量的可能性,我認為使用 AI 來在這些巨量的可能性當中搜尋特別有趣的理論,是一個有潛力能夠加深我們對弦論理解的新的研究方法。

而且 AI 的應用絕不僅限於巨量資料。如果是面對一些比較新的挑戰,在沒有現成的演算法可以用的情形之下,可以自己做出需要的功能嗎?這過程我覺得也非常很有趣,而且應該是會有成果的一條路。這種不是那麼顯而易見的事情,我覺得很有挑戰性,也蠻好玩的。

除了用 AI 來幫助物理跟數學的研究之外,我也試著物理研究當做靈感來源,找出新的 AI 的可能性,我覺得這也是一個很有趣的研究方向。我現在有和 AI 的學者合作,嘗試做出一些創新的演算法,真的還蠻有趣的。

  • AI 對您而言是全新的領域,您如何面對跨領域遇到的門檻?

一開始會覺得真的要去碰這個新的領域嗎?其實現在也還是偶爾會有這樣的懷疑。我在弦論領域可能已經是專家,但去了一個新的領域,我學得不會比二十歲的人快,要怎麼去跟人家競爭?是不是在浪費時間?

但也會想,與其想這麼多,不如先做再說。到目前為止我做了兩年多,感覺還蠻好的,我有學到東西,也有做出小小的貢獻。

其實我還蠻感激有這樣的學習機會。對我來說當科學家最大的好處就是,去搞懂一個新的東西就是工作的一部分。當科學家雖然蠻辛苦,但就結果論來說,我還蠻開心能當一位科學家!

延伸閱讀

  1. Moonshine Master Toys With String Theory | Quanta Magazine
  2. Mathematicians Chase Moonshine’s Shadow | Quanta Magazine
  3. 林正洪教授演講 一 怪物與月光(Monster and Moonshine),《數學傳播》

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研之有物│中央研究院_96
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