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中藥「清冠一號」包治 COVID-19?中醫師怎麼看?

楊鈞皓_96
・2021/06/01 ・3331字 ・閱讀時間約 6 分鐘

今年國內確診案例在 5 月 15 日後陡然暴增,再加上全聯會及台北市中醫師公會相繼發布新聞稿,因而導致坊間對於清冠一號詢問度增加。

但到底什麼是清冠一號?誰適合使用它?就讓我們透過這篇文章來說分明!

「清冠一號」是什麼?又是怎麼誕生的?

新冠肺炎病毒自 2019 年 12 月底爆發以後,在當時對於病毒不明白也缺乏有效控制藥物的情況下,台灣有中西醫學部門的醫院從確診個案中,在「中西合作照護、中醫會診」的方式下將中醫介入治療的方針。

疫情爆發後,台灣嘗試以中醫介入治療。圖/envato elements

2020 年 1 月 31 日,衛生福利部中醫藥研究所發布了《新型冠狀病毒病中醫臨床分期治療指引》,並依據隔離病房收治的 COVID-19 患者中,有中醫會診的個案的診治經驗,研發「清冠一號」處方 [1]。

不過實際上,根據最終發表的研究資料,此研究內容以「細胞研究」為主,其次為其中一段載錄了 12 位病人的病例報告,收案時約是已住院 21 天(0-33 天,中位數 21 天)的病患。

所獲致的結果顯示,這 12 人服用中藥後約 9 天後(4-18 天,中位數 9 天),可以三採陰出院(住院 8-44 天,中位數 33.5 天)。相對之下,未服用藥物的 21 人三採陰的天數約為 22 天(住院 9-51 天,中位數 22 天)。

從細胞實驗中看來,清冠一號對於「對抗冠狀病毒在人體內複製繁殖」有一定的效力;而從為數不多的臨床資料來看,也能夠協助已康復的病人加快排出體內的殘存病毒量,解除後續的疑慮。

清冠一號。圖/中央社

誰適合使用「清冠一號」?

清冠一號目前已知的重點,是用於對抗病毒在人體內複製繁殖,對象應該是證實體內有病毒的確診者,而並非健康人用於「預防」之用。

衛生福利部國家中醫藥研究所所長蘇奕彰也指出,「清冠一號」並非「保健」茶飲;此處方藥對體質偏虛寒的民眾、兒童、老年人,以及腸胃比較敏感的人,可能造成輕度胃悶、腹瀉、乏力的現象 [2]。

對於健康的患者,仍建議「戴口罩、勤洗手、勿碰眼鼻口」,預防重於治療!

清冠一號並不是保健茶,無法用來預防新冠肺炎。圖/envato elements

現代醫學對於清冠一號的想法?

不過,「清冠一號」的核發流程也激發出了一些討論。中醫藥劑的核發藥證合法與一般西醫藥品的三階段測試畢竟不同,「清冠一號」禁得起考驗嗎?

首先我們可以參考一下,由翁啟惠院長掛名的研究證實:RF3, 靈芝萃取物、紫蘇與薄荷,可能可以降低冠狀病毒量 [3]。參考此類研究,可知清冠一號處方中的薄荷,是一個有治療潛能的關鍵藥物。

清冠一號中的薄荷,是有治療潛能的關鍵藥物。圖/envato elements

其次,就是前述總和中榮的臨床數據,用藥組有 12 人,雖非實證醫學種證據力最高的嚴格隨機雙盲試驗,但也是證據力第四等級的病例報告。(已詳述於第一大段)。

最後,關於國外對於中藥材相關產品,一直以來幾乎都是使用膳食補充劑 (dietary supplement.),而非藥物的方式上市 [4]。

綜合上述,雖然在我國法規上,中藥新藥臨床試驗時,可因收載固有典籍中而直接施用於臨床 [5]。但在缺乏嚴謹隨機對照試驗下,仍無法排除安慰劑、儀器測量偏差或人為選擇偏誤 (bias) 的可能性。

因此在現代醫學的西醫師眼中,此一處方在缺乏實證上的證據力下、也沒有第二三期臨床試驗。僅能說是一個有治療潛能 (potential) 的處方。

基層中醫診所的喜憂參半

「清冠一號」受到注目,讓中醫詢問大增後電話響不停,自然是會創造更多的就診量。但做為基層中醫診所,實在是如履薄冰喜憂參半。

出現出如清冠一號此類的藥方、治療藥物,並不代表中醫治療此一疾患僅會或僅能使用此一方藥。中醫用藥仍會因應不同的病程、不同體質與病情轉變而加減藥味。

況且,清冠一號本就為廓清病毒而設,非為預防或調節免疫而來,所以在其成名之後,也開始擔憂不明所以的國人,若因適應症不相符,導致服藥後療效不佳或仍染疫,將會對中醫更加不信任。而且坊間與清冠一號相關性最高的搜尋的其實是「清冠一號 + 股票」,而不是中醫。

坊間與清冠一號相關性最高的搜尋的其實是「清冠一號 + 股票」,而不是中醫。圖/作者截圖

而更令人憂心的,則是網路「冥」醫各種奇思妙想亂處方,像是有心人士散播含有腐蝕性生石灰「冠清一號」,或是網路上盛傳各種版本的「防疫茶」。臨床已有很多病人,依網路介紹而任意嘗試,結果腹瀉不止,反而容易造成免疫力降低、增加感染風險。

中藥藥方仍是用藥,仍需經醫師診斷、依個人需求調整後使用。

對於清冠一號的期許與展望:更多更完整的研究

在台灣病例激增的現在,我們已相對去年更能夠進行隨機分派試驗。希望在醫院的中醫部門能在臨時藥證授權下,進行合法介入,並統計相關數據,證實其有效性。

其次,未來如果能透過中醫的學理與現代生物技術交互探討,激發出各種可能的有效機轉的猜測,進而解密中醫古籍上的記載。讓傳承多年的先賢紀錄,或能為後來的生命創造更多更好的治療方法與研究契機。

作為一個臨床的門診醫師,當然希望未來能有嚴謹數據說服同儕,也希望中醫傳承多年的古本醫書,記載成千上萬的病例都是很珍貴的資料。

近日疫情嚴峻,協助改善醫療量能緊繃,中醫師除了治療新冠肺炎的居家輕症,也可以透過針灸與視訊看診來滿足病患其他就醫需求,包含姿勢不良的痠痛、對疫情焦慮緊繃的身心症狀等。中華民國中醫師公會全國聯合會也於於5/31日緊急動員全國中醫資源,成立「台灣中醫防疫醫療國家隊」,投入防疫醫療的前線。

若能透過與現代科技的交融激發出全新的面貌,從而帶給人們更多醫學上的幫助,就是我們中醫師最大的願望。畢竟聖人孔子至今也才傳到第八十代,累積的基因突變有限,反而讓這些古代人體的生理病理觀察記錄,變得更加有醫學上的意義。

註解

[1] Tsai, K. C., Huang, Y. C., Liaw, C. C., Tsai, C. I., Chiou, C. T., Lin, C. J., … & Su, Y. C. (2021). A traditional Chinese medicine formula NRICM101 to target COVID-19 through multiple pathways: A bedside-to-bench study. Biomedicine & Pharmacotherapy, 133, 111037.

[2] 【錯誤】網傳「清冠一號…一小包用熱水泡…一天300c.c慢慢喝」?

[3] Jan, J. T., Cheng, T. J. R., Juang, Y. P., Ma, H. H., Wu, Y. T., Yang, W. B., … & Wong, C. H. (2021). Identification of existing pharmaceuticals and herbal medicines as inhibitors of SARS-CoV-2 infection. Proceedings of the National Academy of Sciences, 118(5). 

其中的描述「Overall, in the in vivo assay, mefloquine and nelfinavir were identified as potential drug-repurposing agents and extracts of M. haplocalyx, P. frutescens, and RF3 showed potential as anti–SARS-CoV-2 herbal candidates.」 代表研究者認可其具有做為臨床試驗藥物的潛力。

[4] 國外狀況參考:(1) The Outcomes of NRICM101 on SARS-COV-2 (COVID-19) Infection – Full Text View – ClinicalTrials.gov 蘇教授募集國外受試者的網站 。(2) RespireAid (NRICM101).荷蘭的sonopharm藥局(備註:sono-是漢的字首,所以可能是中國人賣中藥的地方)販賣網址

[5] 中藥新藥研發環境與現況第20頁:「如已具備廣泛人體使用經驗,則可直接進行療效探索之臨床試驗 ,以決定中藥是否具有療效或其他可能之適應症。所謂適當人體使用經驗,包括:(1) 市場經驗;(2) 發表於有審查機制之科學期刊;(3)  固有典籍收載,包括中央衛生主管機關認定之 醫宗金鑑、醫方集解、本草綱目、本草拾遺、 本草備要、中國醫學大辭典、中國藥學大辭典 ;(4) 其他傳統古籍記載、臨床觀察報告或中醫專家之經驗相關資料等。」

參考資料

  • Tsai, K. C., Huang, Y. C., Liaw, C. C., Tsai, C. I., Chiou, C. T., Lin, C. J., … & Su, Y. C. (2021). A traditional Chinese medicine formula NRICM101 to target COVID-19 through multiple pathways: A bedside-to-bench study. Biomedicine & Pharmacotherapy, 133, 111037.
  • 「冠清一號」的錯誤訊息釐清:網路「冠清一號」惡意錯誤訊息,嚴重影響民眾健康

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楊鈞皓_96
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現職為中和頌和中醫診所院長、新店新店思邈堂中醫診所醫師。 其他學經歷請參考:頌和中醫診所


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為何新冠病毒突變之後傳染力更強?——關鍵在於變異株的棘蛋白結構

研之有物│中央研究院_96
・2022/01/25 ・5088字 ・閱讀時間約 10 分鐘

本文轉載自中央研究院研之有物,泛科學為宣傳推廣執行單位。

  • 採訪撰文/寒波
  • 美術設計/林洵安

為何新冠病毒突變之後傳染力更強?

COVID-19 至今仍深深影響全人類,新冠病毒持續演化,例如曾經造成臺灣大規模社區感染的 Alpha 變異株、傳染力更強的 Delta 變異株,近期出現的 Omicron 變異株等,它們逃避免疫系統的能力都不一樣,關鍵就在不同的棘蛋白(spike protein)結構。「研之有物」專訪中央研究院生物化學研究所徐尚德副研究員,他的團隊陸續解析各種新冠病毒變異株的棘蛋白結構,不但能釐清新的突變帶來的威脅,後續也可作為研發人造抗體的指引。

徐尚德手上拿著新冠病毒的棘蛋白模型,顯示棘蛋白與兩種不同抗體結合的情況。圖/研之有物

解析新型冠狀病毒棘蛋白

COVID-19 的病原體是一種冠狀病毒,和 SARS 病毒是近親,正式命名為 SARS-CoV-2,中文常稱作新型冠狀病毒。為了知道病毒如何感染人體細胞,以及如何逃避免疫系統的辨識,我們需要進一步瞭解冠狀病毒表面的棘蛋白結構。

結構為什麼重要?因為結構會影響蛋白質功能。蛋白質是由不同的氨基酸所組成的長鏈,實際作用時會摺疊形成特別立體結構,而冠狀病毒的蛋白質中,又以棘蛋白最為關鍵。

徐尚德強調,棘蛋白是冠狀病毒暴露在表面的蛋白質之一,絕大多數被感染者的免疫系統所產生的抗體都是辨識棘蛋白。因此現今臨床使用的蛋白質次單元疫苗、腺病毒疫苗以及 mRNA 疫苗,都是以棘蛋白為基礎來研發。

Cryo-EM 讓蛋白質結構無所遁形

工欲善其事,必先利其器。解析蛋白質結構的方法很多,早期的 X 光晶體繞射(X-ray diffraction),就像將影片定格截圖,但不一定為蛋白質實際作用的狀態。

再來是核磁共振(Nuclear Magnetic Resonanc,簡稱 NMR),這是徐尚德留學深造時的專業,可以重現蛋白質在水溶液中的結構及動態,更接近實際作用的形態,可惜不適合分子量較大的分子。

目前結構生物學最具潛力的新技術是:冷凍電子顯微鏡(Cryogenic Electron Microscopy,簡稱 Cryo-EM),Cryo-EM 可以拍出原子尺度下高解析度的三維結構,此技術於 2017 年獲得諾貝爾化學獎。中研院則於 2018 年開始添購 Cryo-EM 設備,而 Cryo-EM 正是徐尚德用來解析棘蛋白結構的主要利器!

在 COVID-19 疫情爆發初期(2020 年 1 月),徐尚德就率先啟動新冠病毒的結構分析,當時他的研究團隊剛好已分析過感染貓科動物的冠狀病毒,對於解析棘蛋白結構有一定經驗,可說是贏得先機。

具體來說,如何用 Cryo-EM 解析新冠病毒的棘蛋白結構?

首先要大量培養新冠病毒、再分離、純化得到棘蛋白。接下來,將大量蛋白質樣本鋪成薄薄一層液體,之後以 -190℃ 急速冷凍,讓蛋白質分子保持凍結前的形態,最後用程式重建棘蛋白的三維影像。徐尚德譬喻,就像一匹馬在高速移動時,連續拍攝許多照片,再將照片疊加起來,重建馬的形狀。

棘蛋白的體積已經算大,假如又與其他蛋白質結合,體積將會更大。能解析如此龐大結構為 Cryo-EM 一大優點,但是也會創造很大的資料量。徐尚德強調,用 Cryo-EM 分析蛋白質結構不只做實驗,也要協調資料處理等疑難雜症。

冷凍電子顯微鏡可以紀錄同一時間下、不同狀態的蛋白質三維立體結構。圖/研之有物

關鍵 D614G 突變,讓新冠病毒棘蛋白穩定性大增

儘管已有貓冠狀病毒的經驗,徐尚德研究團隊初期仍經歷一陣摸索,一大困難在於,做實驗時發現不少棘蛋白壞掉,不再保持原本的結構。

這是因為一般取得蛋白質樣本後會置於 4°C 冷藏,但 4°C 其實不適合保存棘蛋白。接著徐尚德細心觀察到,具備 D614G 突變的棘蛋白,保存期限竟然比沒突變的棘蛋白要長,可以從 1 天增加到至少 1 週。

什麼是 D614G 突變呢?武漢爆發 COVID-19 疫情的初版新冠病毒,其棘蛋白全長超過 1200 個胺基酸,D614G 突變的意思就是:第 614 號氨基酸由天門冬胺酸(aspartic acid,縮寫為 D)變成甘胺酸(glycine,縮寫為 G)。

D614G 突變誕生後,存在感持續上升,2020 年 6 月時已經成為全世界的主流,隨後新冠病毒 Alpha、Delta 等變異株,皆建立於 D614G 的基礎上。

儘管序列僅有微小差異,許多證據指出 D614G 突變會增加新冠病毒的傳染力。有趣的是,它也能大幅增加棘蛋白在體外的穩定性。因此在研究用途上,變種病毒的棘蛋白反而容易保存,徐尚德更指出,對抗變種病毒的蛋白質次單元疫苗(subunit vaccine)穩定性也會增加。

圖片為徐尚德實驗室提供的新冠病毒模型與三種不同的棘蛋白模型,棘蛋白的主體為白色,棘蛋白的受器結合區域(receptor binding domain,RBD)為藍綠色。圖/研之有物

新冠病毒棘蛋白的「三隻爪子」:受器結合區域

徐尚德參與的一系列新冠病毒結構研究,除了棘蛋白本身,還包含棘蛋白與細胞受器 ACE2 的結合、棘蛋白和人造抗體的結合。

既然要解析結構,儀器「解析度」能看清楚多小的尺度就很重要!蛋白質結構學的常見單位是 Å(10-10 公尺),原子與原子間的距離約為 2 Å,Cryo-EM 的極限將近 1 Å,不過棘蛋白大約到 3 Å 便足以重建立體結構。

冠狀病毒如何感染宿主細胞,和結構又有什麼關係?棘蛋白位於冠狀病毒的表面,直接接觸宿主細胞受器 ACE2 的部分,稱為受器結合區域(receptor binding domain,簡稱 RBD),結構可能展現「向上」(RBD-up)或是「向下」(RBD-down)的狀態。向下,RBD 便不會接觸宿主細胞的受器,缺乏感染能力,;向上,RBD 方能結合受器,引發後續入侵。

徐尚德團隊透過冷凍電子顯微鏡,拍攝新冠病毒 Alpha 株的棘蛋白結構,其中有三類棘蛋白的 RBD 為 1 個向上(佔 73%),有一類(類別3)的棘蛋白 RBD 則是 2 個向上(佔 27%)。圖/Nature Structural & Molecular Biology

新冠病毒表面的棘蛋白有「三隻爪子」(3 RBD),RBD 有可能同時向上(3 RBD-up),也可能只有 1~2 個向上,結構會影響病毒的感染能力。更詳細地說,棘蛋白某些胺基酸位置的差異,會影響結構的開放與封閉程度。

棘蛋白向上或向下是動態的,假如能保持穩定性,延長向上的時間,也有助於新冠病毒的感染。這正是徐尚德一系列研究下來,實際觀察到不同品系的變化。

截至 2022 年 01 月 18 日的新冠病毒品系發展歷史,其中 Delta 變異株擁有最多品系,而 Omicron 變異株則開始興起。雖然 Omicron 的品系並不多,但已逐漸成為主流。圖/Nextstrain; GISAID

一網打盡所有高關注變異株的結構變化

和武漢最初的新冠病毒相比,D614G 突變帶來什麼改變呢?簡單說:棘蛋白向上的比例增加了,導致整個結構變得更加開放,增加新冠病毒對宿主受器的親合力(affinity)。

以 D614G 為基礎,接下來又獨立衍生出數款品系,皆具備多個突變,傳染力、抵抗力更強 。影響最大的是首先於英國現身的 Alpha(B.1.1.7)、南非的 Beta(B.1.351)、巴西的 Gamma(P.1),以及更晚幾個月後,於印度誕生的 Kappa(B.167.1)與 Delta(B.167.2)。Alpha 一度於世界廣傳,導致包括臺灣在內的嚴重疫情,不過隨後不敵優勢更大的 Delta。

對於上述品系,徐尚德率隊一網打盡。 Alpha 的棘蛋白結構解析已經發表於 《自然-結構與分子生物學》(Nature Structural & Molecular Biology)期刊,其餘新冠病毒變異株的論文仍在等待審查,目前能在預印網站 bioRxiv 看到,該研究一次報告 38 個 Cryo-EM 結構,刷新紀錄。

圖 a 顯示新冠病毒 Alpha 變異株棘蛋白的突變氨基酸序列,一共有 9 處突變, D614G 突變以紫色表示。
圖 b 顯示突變的氨基酸在立體結構中的位置。
圖/Nature Structural & Molecular Biology

Alpha 變異株的 RBD 向上結構穩定

一度入侵台灣造成社區大規模感染的 Alpha 株有何優勢?其棘蛋白除了 D614G,還多出 8 處胺基酸突變,徐尚德發現 N501Y(天門冬酰胺變成酪胺酸)、A570D(丙胺酸變成天門冬胺酸)的影響相當關鍵。

直覺地想,棘蛋白的外層結構才會與受器接觸影響傳染力,立體結構中第 570 號胺基酸的位置比較裡面,乍看並不要緊。但是徐尚德敏銳地捕捉到,A570D 突變會改變局部的空間關係,令「RBD 向上」的結構更加穩定。徐尚德形容為「腳踏板」(pedal-bin)── A570D 突變的效果就像踩著垃圾桶的腳踏板,讓桶蓋(也就是 RBD)穩定保持開啟。

事實上,棘蛋白總體向上的比例,Alpha 還比單純的 D614G 突變株更少,不過 A570D 增進的穩定性似乎優勢更大。研究團隊製作缺乏 A570D 突變的人造模擬病毒,嘗試體外感染人類細胞,發現感染力明顯減少,證實 A570D 突變頗有貢獻。

新冠病毒 Alpha 株棘蛋白的「A570D 突變」,會改變棘蛋白內部的空間,讓「RBD 向上」的結構更加穩定,就像踩著垃圾桶的腳踏板,讓桶蓋保持開啟。圖/研之有物(資料來源/徐尚德、Nature Structural & Molecular Biology

Alpha 變異株的棘蛋白親近宿主細胞,干擾抗體作用

另一個重要突變是 N501Y,不只 Alpha 有,Beta 等許多品系也有,Delta 則無。N501Y 在眾多品系獨立誕生,似乎為趨同演化所致。N501Y 能為病毒帶來哪些優勢?

第 501 號胺基酸位於棘蛋白表面,會直接與宿主受器 ACE2 結合。此一位置變成酪胺酸(tyrosine,縮寫為 Y)後,和受器的 Y41 兩個酪胺酸之間,容易形成苯環和苯環的「π–π stacking」鍵結,從而大幅提升棘蛋白對細胞的親合力。

新冠病毒 Alpha 株棘蛋白的「N501Y 突變」,讓 RBD 的胺基酸與宿主細胞受器 ACE2 形成「π–π stacking」鍵結,大幅提升棘蛋白對宿主細胞的親合力。圖/Nature Structural & Molecular Biology

另一方面,N501Y 突變也會干擾抗體的作用。中研院細胞與個體生物學研究所的吳漢忠特聘研究員,率隊研發一批針對棘蛋白的人造抗體,測試發現有一款抗體 chAb25 對 D614G 突變株相當有效,但是對 Alpha 株無能為力。徐尚德由結構分析發現:N501Y 改變了棘蛋白表面的形狀,讓抗體 chAb25 無法附著。

好消息是,另外有兩款抗體 chAb15、chAb45,依然能有效對抗 Alpha 病毒,不受 N501Y 影響。這兩款抗體會附著在棘蛋白 RBD 的邊緣,避免棘蛋白和宿主細胞接觸。而且抗體 chAb15、chAb45 會各占一方,可以同時使用,多面協同打擊病毒。

雖然新冠病毒 Alpha 株的棘蛋白表面讓某些抗體難以附著,還好仍有兩款抗體 chAb15(綠色)、chAb45(黃色)能有效「卡住」棘蛋白,干擾棘蛋白與宿主細胞結合。抗體 chAb15、chAb45 附著的位置,正好就是棘蛋白與宿主細胞結合的地方。圖/Nature Structural & Molecular Biology

棘蛋白結構不只胺基酸,還要注意表面的醣

有了 Alpha 的經驗,接下來分析 Beta、Gamma、Kappa、Delta 便順手很多。這批新冠病毒的棘蛋白變化多端,但是「RBD 向上」的整體比例皆超過 Alpha 和 D614G 突變株,可見適應上各有巧妙。徐尚德也發現,要釐清棘蛋白的結構,不能只關心蛋白質,還要考慮棘蛋白表面的醣基化(glycosylation)修飾。

蛋白質在完工後,某些胺基酸還能加上各種醣基。病毒蛋白質表面的醣基可以作為防護罩,干擾抗體和免疫系統的辨識。醣基化修飾就像替病毒訂作一套迷彩外衣,不同變異株的情況都不一樣,假如醣基化的位置和數量,由於突變而改變,便有可能影響立體結構,有助於它們閃躲抗體。例如和武漢原版新冠病毒相比,Delta 株棘蛋白少了一個醣化修飾,Gamma 株棘蛋白則多了兩處醣化。

還好從結構看來,並沒有任何突變組合能完美逃避抗體。例如由美國的雷傑納榮製藥公司(Regeneron)製作並通過緊急使用授權的抗體;以及中研院吳漢忠率隊研發,有望投入實用的多款人造抗體,對變異品系依然有效。這場人類與病毒的長期抗戰中,同時使用多款抗體的「雞尾酒」療法,仍然是可行的醫療方案。

回顧將近兩年來的研究之路,徐尚德表示:時間壓力真的非常大!COVID-19 疫情爆發後,全世界投入相關研究的專家眾多,只要稍有遲疑,便會落在競爭者後頭。但是即使跑在最前端的研究者,也只能苦苦追趕病毒演化的速度,一篇論文還在審查時,現實世界的疫情已經邁向全新局面。

人類要贏得勝利,必需全方面認識病毒,而結構無疑是相當重要的一環。


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