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牛津 AZ 疫苗導致罕見、致死的血栓併血小板低下疾病

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・2021/04/13 ・3279字 ・閱讀時間約 6 分鐘 ・SR值 592 ・九年級

科學家認為牛津 AZ 疫苗有罕見、可致死的血栓的副作用。因此,多國限制年輕人不可接種牛津 AZ 疫苗,但英國和台灣政府採取了不一樣的決定

2021 / 04 / 07,歐洲藥品管理局(EMA)和英國藥品和醫療產品監管署(MHRA)認為,極罕見的疫苗接種者出現「體內瀰漫性血栓,合併血小板低下」的疾病,可能和牛津 AZ 疫苗有關 [1-3]

有罕見、可致死的血栓的副作用的牛津 AZ 疫苗,引起全球矚目,各國也開始調整不同施打策略。圖/Pixabay

英國疫苗接種和免疫聯合委員會(JCVI, Joint Committee on Vaccination and Immunisation。類似台灣的疫苗諮詢小組)建議 30 歲以下青年,改選其他廠牌(但英國 MHRA 未限制特定年齡停打牛津 AZ 疫苗);而台灣並不調整策略,仍開放全年齡施打,但特別強調,若接種後出現呼吸困難、胸痛、持續腹痛、四肢腫脹或冰冷、嚴重頭痛、視力模糊、非注射處有不尋常出血點、紫斑等,盡速就醫 [4]

牛津 AZ 疫苗,可能導致罕見的血栓併血小板低下

儘管有數萬人的臨床試驗,但極罕見的副作用,也只能在全民接種疫苗後,才會被發現。牛津 AZ 疫苗大規模施打數月後,2021 年三月上旬,歐洲各國出現了數十件血栓的病例、數人死亡。當時,丹麥、奧地利、義大利,甚至德國,預防性地暫停民眾接種牛津 AZ 疫苗 [5]

一般人體也會出現血栓、導致肢體血流不良,如:長時間不動(長途飛行)、產後婦女、長期臥床等,可能症狀是下肢腫脹,若血栓剝落、流至肺部,可能會導致肺栓塞 [6-8]

在血管中形成的血塊——血栓,於循環系統中會妨礙或阻斷血流。圖/wikimedia

然而,在歐洲回報、發生血栓的疫苗接種者中,少數患者出現極罕見症狀,不僅血液內出現血栓,其血小板(幫助凝血的物質)濃度也同時過低;而血栓位置也極為罕見,發生在腦靜脈,或腸繫膜靜脈

歐洲藥品管理局首先排除製程出錯的可能性;而3月下旬,再確認了 [9]

  • 疫苗應不會提升整體血栓疾病的風險。換言之,通報裡的一般血栓疾病,是自然情況下就會發生的疾病。
  • 但極度罕見的血栓併血小板低下(包含血栓發生在罕見部位)疾病,仍無法排除和疫苗有關

時間來到 4 月 7 日,歐洲和英國發佈新聞稿,認為此罕見症狀-血栓併血小板低下,血栓位置在腦(cerebral venous sinus thrombosis, CVST)、腹部內臟(splanchnic vein thrombosis),可能確實由牛津 AZ 疫苗所引起,且須列為疫苗副作用 [10]。可能症狀如下:

  • 呼吸急促
  • 胸痛、持續腹部疼痛、腿部紅腫
  • 持續頭痛、視力模糊
  • 注射處以外的皮膚出現血斑

此副作用極罕見,發生率僅約 4 例/每百萬人、1 死亡/每百萬人。發病多在接種後14 天內、多數為 60 歲以下女性,但現仍無法確定什麼特徵是高危險因子,但孕婦是血栓高危險族群,應和醫師討論 [2]

自體免疫-攻擊身體的抗體

此罕見疫苗副作用,似乎和自體免疫有關。推測致病機制,類似另一種疾病-肝素引起之血小板低下(HIT, heparin induced thrombocytopenia)

肝素是醫療上重要的藥物,可防止血液凝固、預防血栓。用在洗腎、人工心肺等,甚至抽血的綠色採血管裡,都用肝素防止血液凝固。理論上肝素能防止凝血,但在某些人體內,白血球會製造出辨認肝素 [註1]的抗體。此抗體刺激血小板釋出多種凝血物質,此步驟不僅消耗了體內大量血小板,更活化凝血酶等,產生危險的血栓 [11-13];因此 HIT 的患者,會同時出現血栓和血小板低下的症狀。

為什麼英國的專家建議 30 歲以下年輕人,不要打牛津 AZ 疫苗?

針對血栓併血小板低下此罕見、危及性命的副作用,英國的專家諮詢小組(JCVI)觀察後發現,越年輕的接種者,發生的比率越高。且輝瑞 – BNT、莫德納(Moderna)的疫苗,無接種者出現此罕見副作用。因此。JCVI 建議 30 歲以下年輕人,可選擇牛津 AZ 疫苗以外的廠牌 [註2][3]

越年輕的疫苗接種者,罕見血栓併血小板的副作用發生的比率越高。圖/Pexels

劍橋大學計算出在疫情輕微、中等、嚴峻時,不同年齡層民眾接種疫苗後,可能會受到的傷害(如:嚴重的血栓)和助益(如:避免感染後惡化成重症、進加護病房)。從圖中可發現,「疫情輕微」時,高齡者族群就可看到明顯的「利大於弊」,疫苗幫助約 14 名年長者不進加護病房,而僅有 0.2 人受到血栓威脅(60~69歲)。但數據也顯示:

  • 接種者越年輕,疫苗帶來的助益越小。因為年輕人感染 COVID-19 / 新型冠狀病毒疾病後,本來就不易惡化重症,所以疫苗帶來的幫助較少
  • 接種者越年輕,疫苗導致的罕見血栓併血小板低下越可能發生

因此隨著年齡層降低,「利大於弊」的效果越弱。而在 30 歲以下的族群,疫苗甚至於「弊大於利」:疫苗僅能保護 0.8 名年輕人不進加護病房,但卻可能導致 1.1 人因血栓而住院。但這是「疫情輕微」的假設,若疫情趨於嚴峻,對所有年齡層而言,接種疫苗就都是「利大於弊」了

儘管如此,英國政府(MHRA)未限制特定年齡停打牛津 AZ 疫苗[2],而台灣政府和專家諮詢小組也未限制[4] ,為什麼呢?

儘管台灣疫情極度輕微(1,054 名感染者。約 0.5 例感染 / 每萬人),但台灣不可能永遠鎖國,數月 / 年之後,台灣必然會開放國境,讓所有人(和病毒)自由進出。而新型冠狀病毒(SARS-CoV-2)已經深入人類族群、不可能根除。也許如李秉穎醫師論述:利弊之間,要看近期或長期。長遠來說,全世界的人類,大概一生都會遇到 1 次新冠病毒。而只要是第一次感染,就約有 20% 會惡化成重症、2 ~ 10% 的機率死亡。在數據和現實之間,不會有正確答案,我們只能相信科學的驗證,做出當下最好的決定吧。

依疫情嚴峻、中等和輕微的情況下,各年齡層接種疫苗所帶來的傷害和潛在助益之比較。圖/ 參考文獻 2

保持冷靜,繼續前進。Keep Calm and Carry On.

註 1:精確的說法是辨認肝素 / platelet factor 4 的複合體(heparin-PF4 complex),為避免混淆文章重點,故省略 platelet factor 4 的說明

註 2:JCVI 對 30 歲以下接種者的建議前提,是未患慢性病、肥胖等 COVID-19 重症風險的疾病。換言之,若罹患重症風險的疾病,應不論任何廠牌,即早接種為佳

參考文獻

  1. AstraZeneca’s COVID-19 vaccine: EMA finds possible link to very rare cases of unusual blood clots with low blood platelets. European Medicines Agency. 2021/04/07
  2. MHRA issues new advice, concluding a possible link between COVID-19 Vaccine AstraZeneca and extremely rare, unlikely to occur blood clots. United Kingdom. 2021/04/07
  3. JCVI statement on use of the AstraZeneca COVID-19 vaccine: 7 April 2021. United Kingdom. 2021/04/07
  4. AstraZeneca COVID-19疫苗接種注意事項。中華民國衛生福利部疾病管制署。2021/04/08
  5. 新冠疫苗:泰國和歐洲多國暫停接種阿斯利康疫苗。BBC中文。2021/03/12
  6. 「腳腫」!!小心下肢深部靜脈血栓–介紹兩種非侵襲性影像診斷方法。高醫醫訊
  7. 淺談下肢靜脈栓塞? (經濟艙症候群)。台北市立聯合醫院
  8. 深部靜脈栓塞。高雄榮民總醫院
  9. COVID-19 Vaccine AstraZeneca: benefits still outweigh the risks despite possible link to rare blood clots with low blood platelets. European Medicines Agency. 2021/03/18
  10. AstraZeneca’s COVID-19 vaccine: EMA finds possible link to very rare cases of unusual blood clots with low blood platelets. European Medicines Agency. 2021/04/07
  11. 肝素引起之血小板低下(Heparin induced thrombocytopenia,HIT)。中華民國血液病學會
  12. 肝素引起血小板低下症及案例報告。藥學雜誌
  13. I Ahmed, A Majeed, and R Powell (2007) Heparin induced thrombocytopenia: diagnosis and management update. Postgraduate Medical Journal. DOI: 10.1136/pgmj.2007.059188

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蔣維倫。很喜歡貓貓。曾意外地收集到台、清、交三間學校的畢業證書。泛科學作家、科學月刊作家、故事作家、udn鳴人堂作家、前國衛院衛生福利政策研究學者。 商業邀稿:miss9ch@gmail.com 文章作品:http://pansci.asia/archives/author/miss9


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既是科學家,也是樂團鼓手!──專訪數學物理學家程之寧

研之有物│中央研究院_96
・2022/03/11 ・5978字 ・閱讀時間約 12 分鐘

本文轉載自中央研究院研之有物,泛科學為宣傳推廣執行單位。

  • 採訪撰文|郭雅欣、簡克志
  • 美術設計|林洵安、蔡宛潔

在學術與搖滾的多重維度上行走

還記得美劇《The Big Bang Theory》嗎?劇中常常出現的物理名詞「弦論」,是描述物理世界基本結構的理論。中央研究院「研之有物」專訪院內數學研究所程之寧研究員,她正是研究弦論的科學家,也是熱愛音樂的搖滾樂團鼓手,這種跨領域身份並不衝突,兩邊都需要創造力與紀律。由於天生斜槓的性格,讓程之寧在數學和物理領域大展身手,透過數學的深入探討,她試圖將弦論更往前推進。最近程之寧更跨足到人工智慧領域,為學界提供理論物理上的貢獻。

中研院數學所程之寧研究員,主要研究 K3 曲面(特殊的四維空間)的弦論,她發現模函數和有限對稱群之間有 23 個新的數學關聯,稱之為「伴影月光猜想」(Umbral Moonshine)。圖/研之有物

萬有理論和難以捉摸的「月光」

世界從那裡來呢?物理世界的本質是什麼呢?回答這樣的大哉問,一直是理論物理學家所追求的目標。從牛頓力學(日常應用)、廣義相對論(探討很重的物質)到量子力學(探討很小的物質),隨著物理學不斷發展,我們似乎一步步接近答案,但至今卻還未走到終點。

舉例來說,如果有個東西很重又很小,就像「黑洞」,或是大爆炸時的宇宙,我們要怎麼用數學描述?於是科學家試圖整合廣義相對論和量子力學,找出所謂的「萬有理論」(Theory of Everything)──能完全解釋物理世界基本結構的核心理論。

程之寧研究的「弦論」就企圖發展成這樣一個萬有理論。弦論一如其名的「玄妙」,它設定宇宙所有的粒子都是由一段段「能量弦線」所組成,每一種基本粒子的振動模式不同,產生不同的粒子特性。

「人類一直以來的夢想之一就是,如果能用一句話解釋所有事情,那該有多麼美好。」中研院數學所研究員程之寧說道。

程之寧的研究牽涉到數學上的「月光猜想」(Moonshine)與弦論中 K3 曲面的連結。月光猜想是存在於模函數係數與特殊群之間的數學關聯,程之寧與其研究夥伴共發現了 23 個新的關連,並稱之為「伴影月光猜想」(Umbral Moonshine)。

基於弦論的假設,我們的世界是十維的,除了人們在日常生活中可以感知到的 3+1 維(空間+時間),還有六維是因為尺寸太小而無法用肉眼觀察的,這些看不到的維度影響著物理世界,最終也產生了我們這個物理世界所需的各種條件與特性。

綜觀程之寧的研究,橫跨了物理與數學兩個領域,她笑稱自己「天生斜槓」。在學術上,程之寧原先喜歡文學,之後卻走上數理研究的道路;在音樂上,程之寧喜愛搖滾樂,至今仍在自己的樂團裡擔任鼓手。

她如何看待自己一路走來的各種轉折?游徜在數學與物理之間,她又對這兩個領域的連結有怎樣的體會?在與「研之有物」的訪談中,程之寧侃侃而談她的經歷、想法,以及對學術研究的熱忱所在。

在弦論的設定中,宇宙所有的粒子都是由一段段「能量弦線」所組成,每一種基本粒子的振動模式不同,產生不同的粒子特性。圖/iStock
  • 請問您是如何對數學及物理產生興趣?從何時開始?

一開始考大學時,其實我想去念中文系(笑)。不過,因為我高中是選理組,而且只念了一兩年,對文科考試比較沒把握,加上對工程科系沒興趣,最後就選擇臺大物理系就讀。

後來發生兩個轉折,第一個是我很認真的去修了大學中文系的課,結果發現真的沒有想像中容易。第二個就是我發現物理系的課還蠻有趣的,像量子力學和相對論,讓我覺得還想再多學一點、多知道一點。

我開始覺得如果念完臺大物理系就停下來,好像有一種小說沒讀完的感覺,所以就想繼續讀碩士班。那時還沒有覺得自己會走上學術研究的路,單純抱著想把故事看完的想法。

  • 後來是如何接觸到弦論?弦論是如何引起您的興趣?

後來我去荷蘭念碩士,指導教授是諾貝爾物理獎得主 Gerard ’t Hooft。他其實蠻不認同弦論,但他對於如何處理量子力學與相對論很有興趣。

當時 ’t Hooft 教授在建議我碩士題目時就說:「你也知道我不太認為弦論是一條正確的道路,不過聽說弦論最近真的在量子重力這一塊有一些成果。不如妳去讀一讀,看看是不是真的有一些東西在那裡,也可以比較一下其他量子重力理論。」

在我很認真的比較各個量子重力理論之後,就變成弦論派了(笑)。’t Hooft 教授對此也保持開放態度,他有幾個不錯的博士生後來也變成弦論學家,之後我在 Erik Verlinde 的指導下念博士時,就完全以弦論為研究主題了。

  • 研究理論物理會影響您對現實世界的理解嗎?

蠻多人會問我說,妳學了量子力學,是不是就會比較了解這個世界不是非黑即白?或問我量子力學跟宗教是不是有關?可是我覺得我分得很開,我不會去做這樣的連結,我還是活在現實裡,走路時大部分都在專注於自己不要跌倒之類的。

如果真的要講,我蠻感激我們的存在,因為我所學的東西讓我知道這是沒有必然性的。我們能這樣以一種人形的很奇怪的生物的形式存在,然後在這樣一個環境過一輩子,是機率很低的事情,而且我還蠻開心我是當人,而不是奇怪的阿米巴蟲或外星生物!有些人會從這裡連結到宗教或轉世,但我不會,我就停在這裡。

  • 來談談您的研究,伴影月光猜想與 K3 曲面弦論之間是什麼關係?

弦論中有很多的可能性,我們可以挑選特定的四維,然後假設這四維空間是個 K3 曲面。例如說,我們可以把兩個甜甜圈乘起來,在上面做特殊的奇異點,來製造出一個 K3 曲面。這個曲面有一些很有趣的對稱性。從弦論的角度來講,我們可以透過這個過程,找出一個解釋為何有伴影月光猜想的框架。

「把維度乘起來」這個概念很難想像,但這在數學上是成立的。我舉例一個我們能想像的「乘起來」:如果有一個空間是一條線,另一個空間是一個圓,乘起來就變成一個圓柱形,從一個方向剖面可以切出圓,另一個方向則切出線。而在數學上,不管幾維,能不能在紙上畫的出來,都可以這樣操作。

程之寧向「研之有物」採訪團隊解釋「把維度乘起來」的概念。圖/研之有物
  • 如何透過計算,發現捉摸不定的「月光」?

有時候這看似湊巧,一個數學上的函數正好就是弦論某個問題的答案。但其實並不是真的那麼巧,弦論看起來很有彈性,好像什麼都可以解釋,但它其實有非常多結構及限制。

當我在計算一個弦論理論時,它的內部結構可能原本就具有某些特定的性質,然後我再去觀察數學中,有這樣性質的函數可能就只有一兩個,只要再初步算一下,就能知道哪一個是答案。弦論學家日常的計算常常是這樣的,所以這是巧合嗎?是也不是。

  • 您曾經發現 23 個新的伴影月光猜想,您對這類題目特別有興趣嗎?

我覺得數學有兩種,有些數學家喜歡系統性的事情,就像蓋房子一樣,在數學裡建造一個很美麗、非常有系統性的結構,可以把很多事情都放入這個結構來理解。

另一種比較少數的,就是喜歡獵奇,去收集分類奇奇怪怪的特殊東西,例如有這些性質的函數在哪裡?可能你算出來就是 5 個,你也不知道為什麼。月光猜想很明顯就屬於這一類。

兩種的樂趣感覺是不一樣的,我覺得應該都很棒,但我可能是屬於偏好獵奇的這種。

  • 您的研究連結了物理上的弦論與數學上的月光猜想,您怎麼看待這兩個知識體系的互動?

弦論是一個需要很多數學理論配合的物理理論,它是一個有點繁複的框架,我們什麼都要會一些,才能看懂這個理論。當你把許多不一樣的學門的知識加起來,有時候就會在某一個學門──例如幾何──有意想不到的收穫。

弦論在數學上也扮演探索與找尋新方向的角色,讓數學家有新的發現。雖然最後數學定理的證明還是得仰賴傳統數學方法,但在這二三十年間,我們一直從弦論身上找尋數學研究的新方向或有趣的猜想,看到了弦論與數學之間的互動。

數學家有兩種,一種人喜歡建立美麗又有系統性的結構,另一種人喜歡尋找和收集奇怪特殊的數學物件(比如函數),程之寧表示自己屬於後者。圖/研之有物
  • 剛才一開始提到,您高中只念了一兩年,是因為對學校沒有興趣嗎?

其實我一直都覺得上學很無聊。我小時候臺灣教育和現在很不一樣,一班 50 幾個人,老師必須盡量軍事化管理,大家最好都一模一樣,比較好管理。我和學校一直處於互相磨合的狀況,我自認已經努力配合學校,但學校一直覺得我在反抗,這可能是一個認知上的差別。

舉例來說,我小學的時候不想睡午覺,可是老師說大家都一定要睡午覺,不睡午覺的人要罰抄課文,所以我早上到學校時就會把已經抄好的課文交給老師。我覺得我這樣做是在配合老師的規定,可是以老師的立場會覺得我在反抗,學校教育中我遇到了很多類似的情況。

還有就是不喜歡高中的升學氛圍,同學和老師好像都只有一個活著的目標,就是「考大學」。我當時無法習慣升學氛圍,感覺好像活在平行宇宙一樣。

  • 高中休學後,您去唱片行工作,可否談談當時的想法?

我國中開始聽音樂,這是我除了看書之外的重要興趣,我也很快就喜歡上了搖滾樂。高中休學的時候,我唯一的謀生技能可能就是我對音樂的各類知識吧!所以我就去了唱片行,這是唯一一個我會做又有興趣的工作,還好那時候還有很多唱片行(笑)。

  • 對音樂的熱忱,讓您與朋友共組了樂團,並擔任鼓手。您是否比較過樂團生活和學術研究之間的異同之處?

有些人覺得我這樣很跳 tone,但我自己覺得還好。音樂和學術都是我發自內心覺得好玩的東西,兩者也有相同之處,例如它們都需要創造性,也都有需要了解的框架。數學需要嚴謹的證明,音樂演奏也需要遵循結構,例如不能掉拍。

音樂領域還有一點和數學類似──玩樂團的圈子也是以男性為主。我們樂團則是只有一個男生,其他都是女生,可能我真的天生對框架有點遲鈍,玩團之後才發現:「怎麼大家都是男生?」

程之寧表示,學術界仍有許多性別不平等問題未受重視。圖/研之有物
  • 也就是說,目前數學學術圈仍是男性主導,在研究路上,您有因為性別而感受到一些衝擊或眼光嗎?您怎麼面對?

有。那感覺很明顯,日復一日地要去面對,尤其是年紀還比較輕、還必須每一天去證明自己的能力的時候,特別有感。

我遇到時的反應就是,在心裡暗罵一句髒話,然後繼續做我要做的事。我不會想改變別人的想法,感覺那是浪費時間,就算環境給我的阻礙是這樣,我還是繼續去做該做的事。

可是有些事情沒那麼簡單,現在我也當過老師,有時候會看到年輕女生在學術界因為性別而被欺負,或遭到不公平待遇、甚至騷擾。

對此我感到心痛,覺得為何我們學術領域還是這樣的狀況?甚至為什麼性騷擾至今還是一個議題?可以確定的是,學術界許多性別不平等問題未受到重視。

  • 您現在已經有傑出的研究成果,還會因為性別而遭受質疑嗎?

我現在比較會遇到一個狀況反而是來自學生的質疑。我在荷蘭阿姆斯特丹大學教書時,有時候學生會因為我是女教授,而且我的外表在許多歐洲人眼中看起來就像小妹妹,所以比較容易去挑我的毛病。

在課堂上,下面坐的可能都是男學生,只有一兩個女學生,那個氣氛就會變得很奇怪。例如說偶爾會聽到學生評論我的身材或樣貌。

我有和其他一些在歐洲或美國的女性教授聊過這樣的問題,似乎不少人都有類似的不太愉快的經驗。感覺不是很好。

  • 看到您最近的研究和人工智慧(AI)有關,為何會想往這個方向發展?

我有兩個動機。一個就是我真的想深入了解人工智慧。我也可以像普羅大眾,看看 AI 下圍棋,讚嘆「哇!好厲害!」這樣就好,可是我覺得我一定可以真的去理解它,這可能就是數學家的自大吧!

另一方面,我知道對科學研究來說,未來 AI 將會是一個非常重要的工具。這是「在職訓練」的概念,我可能會用到這個新工具,或以後我可能會需要教這樣的課,因為學生是下一代的科學家。因為這些原因,我覺得我需要去訓練自己使用新的工具。在我的領域裡,也有一些有趣的、還沒被解答的科學問題,是 AI 有可能幫得上忙的,我看到了一些潛力。

  • 弦論和 AI 感覺差距很大,AI 也可以應用到弦論的研究嗎?

乍看之下,弦論的確比較抽象,也不像其他許多實驗會產生大量數據。但其實弦論有大量的可能性,我認為使用 AI 來在這些巨量的可能性當中搜尋特別有趣的理論,是一個有潛力能夠加深我們對弦論理解的新的研究方法。

而且 AI 的應用絕不僅限於巨量資料。如果是面對一些比較新的挑戰,在沒有現成的演算法可以用的情形之下,可以自己做出需要的功能嗎?這過程我覺得也非常很有趣,而且應該是會有成果的一條路。這種不是那麼顯而易見的事情,我覺得很有挑戰性,也蠻好玩的。

除了用 AI 來幫助物理跟數學的研究之外,我也試著物理研究當做靈感來源,找出新的 AI 的可能性,我覺得這也是一個很有趣的研究方向。我現在有和 AI 的學者合作,嘗試做出一些創新的演算法,真的還蠻有趣的。

  • AI 對您而言是全新的領域,您如何面對跨領域遇到的門檻?

一開始會覺得真的要去碰這個新的領域嗎?其實現在也還是偶爾會有這樣的懷疑。我在弦論領域可能已經是專家,但去了一個新的領域,我學得不會比二十歲的人快,要怎麼去跟人家競爭?是不是在浪費時間?

但也會想,與其想這麼多,不如先做再說。到目前為止我做了兩年多,感覺還蠻好的,我有學到東西,也有做出小小的貢獻。

其實我還蠻感激有這樣的學習機會。對我來說當科學家最大的好處就是,去搞懂一個新的東西就是工作的一部分。當科學家雖然蠻辛苦,但就結果論來說,我還蠻開心能當一位科學家!

延伸閱讀

  1. Moonshine Master Toys With String Theory | Quanta Magazine
  2. Mathematicians Chase Moonshine’s Shadow | Quanta Magazine
  3. 林正洪教授演講 一 怪物與月光(Monster and Moonshine),《數學傳播》

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