【記錄】M.I.C.IV 之「未來」：有的未來是夢，有的不是

為了理解染色體異常細胞對鑲嵌型胚胎的影響，我們必須要創造出數百個小鼠胚胎，並研究數千個胚胎不同部位的細胞。這麼龐大的工作量需要有一位專職的科學家，也需要資金。

在匯整如何測試這個假設的思緒時，我在絨毛膜採樣檢查後又進行了另一個羊膜穿刺檢查，這個檢查一樣在超音波影像的引導下，將針插入包圍發育胎兒的羊膜囊中，以取得少量的透明羊水樣本來進行分析。保護胎兒的羊水會帶有胎兒細胞，可以用來確認是否具有染色體問題。這次的檢查結果是沒有問題的，我們都鬆了一口氣。不過，得要到我把孩子抱在手上那時，我才能百分之百地放心。

還有其他的好消息是，我有了資源可以進行了解我檢查結果的研究。我在發現懷孕那天所進行的面試，讓我獲得惠康基金會的資深研究補助金。這筆補助金原本打算用在另一個計畫上，不過他們給我足夠的自由度，可以直接挪用其中部分資金來為鑲嵌型胚胎建立模型。

如何製造染色體異常的細胞？

我們有一大堆事情要做。首先，我們得要找到一種可信的方式（最好不只一種）來製造染色體異常的細胞。然後我們還要找到一種方式來標記這些細胞，好讓它們在正常細胞旁發育時，我們可以追蹤到它們。製造異常細胞比我們原先所想得更加困難。海倫測試許多種不同的方法來干擾染色體分離的過程，我們最後用到一種名為逆轉素（reversine）的藥物，這是我們實驗室中另一個研究計畫使用過的藥物。

逆轉素是種小分子抑制劑。我們想要使用逆轉素來抑制染色體分離中的一個關鍵過程。那是一個分子檢查點，在正常情況下會暫停細胞分裂（有絲分裂），直到有正確數目的染色體（帶有 DNA）被拉開，並分離到兩個不同的子細胞間為止。逆轉素會阻斷名為單極紡錘體蛋白激酶（monopolar spindle 1 kinase）的酵素，而這種酵素會在細胞分裂時確保染色體公平分配。

為了確認逆轉素確實會造成染色體異常，我們經由標記隨機選出的三個染色體來分析有用藥及無用藥的胚胎。我們所使用的標記方法名為螢光原位雜合技術（fluorescence in situ hybridization, FISH），這種技術會外加一個探針（短 DNA 序列）及一個螢光標記。當探針在樣本中碰到類似的 DNA 片段時，就會在螢光顯微鏡下發光。經由螢光原位雜合技術的追蹤，確認了海倫使用逆轉素後，確實會增加染色體異常胚胎的數量。

逆轉素的效用是暫時性的，海倫一把藥劑洗掉，檢查點就恢復正常功能。這很重要，因為這表示我們可以將胚胎染色體異常的發生限制在特定的發育期間內。

染色體異常的胚胎能正常發育嗎？

確信可以製造出染色體異常的胚胎後，我們需要確定這些施用過逆轉素的胚胎是否會完全發育。海倫對四細胞胚胎施用逆轉素，並觀察到在發育 4 天後，它們的細胞數量比未施藥的胚胎要來得少。不過雖然細胞數量較少，還是可以形成三組基本的細胞世系。

為了找出施用內逆轉素的胚胎是否可以長成小鼠，我們將這些胚胎植入母體中。這個時間點是在我們創造出體外培養胚胎的技術之前。每 10 個正常胚胎有 7 個會著床，而這個比例在施藥後的胚胎上則降了一半。最重要的是，施用逆轉素的胚胎沒有一個能夠成長為活生生的老鼠。這個實驗顯示，當胚胎中大多數的細胞都出現染色體異常時，它們的發育最終會以失敗收場，即使它們著床了、也發育了一陣子。

製造同時有異常與正常細胞的胚胎

現在我們可以進一步來探討那個重要的問題：若是只有部分胚胎細胞帶有染色體異常，發育又會受到何種程度的影響？為了找出答案，我們必須製造出鑲嵌型胚胎，也就是混合了染色體異常細胞與染色體正常細胞的胚胎。因此我們決定經由製造嵌合體來達到這個目的。

因為我們無法在對同個胚胎施用逆轉素時只讓其中一些細胞出現染色體異常，所以無法經由這個方式製造出鑲嵌型胚胎，因此我們想到了運用嵌合體的作法，將來自不同胚胎的細胞結合建構成嵌合體（鑲嵌型胚胎是由單顆受精卵生長發育而成的）。創造嵌合體而非鑲嵌型胚胎的好處是，我們可以系統性地去研究要具有多少異常細胞才會干擾到發育。很幸運地，這個作法成功了。

海倫在小鼠胚胎從兩細胞階段分裂到四細胞階段時，經由口吸管的方式施用逆轉素，並在八細胞階段將細胞一個個地分開。然後她將來自正常胚胎的四個細胞與來自施藥胚胎的四個細胞結合創造出八細胞嵌合體胚胎。

我們要追蹤細胞的命運就需要標記。我朋友凱特．哈迪安東納基斯（Kat Hadjantonakis）與金妮．帕帕約安努在紐約對小鼠進行基因改良，讓牠們的細胞核具有綠色螢光蛋白，所以我們就採用了具有這種特性的小鼠。我們將這類小鼠胚胎施予逆轉素，施過藥的細胞會與未施過藥的細胞有不同的顏色，這樣我們就可以做出區別。具有綠色螢光蛋白的細胞讓我們可以明確看到新細胞是在何時與何處誕生以及新細胞的後續分裂，還有，若是細胞死亡了，我們也可以看到是在何時與何處死亡的。我們可用此種方式為個別細胞建立「譜系圖」。

染色體異常細胞在胚胎發育過程中會被清除嗎？

我們為這些鑲嵌型胚胎拍攝了影片，以精準追蹤每個細胞的命運。海倫在螢幕上看見，異常細胞數量的下降主要發生在產生新個體組織的那一部分胚胎，也就是上胚層。這些異常細胞會在凋亡的過程中死去，也就是經歷程序性的細胞死亡。在注定成為胚胎本體的那一部分胚胎中，施用過逆轉素的細胞經歷凋亡的頻率是未施藥細胞的兩倍以上。

這個結果表示，在注定成為胎兒的那一部分胚胎中，異常細胞有被清除的傾向。這支持了我的假設，也就是在這一部分的胚胎中，異常細胞競爭不過正常細胞，不過實際運用的機制跟我原來所想的不一樣。

我簡直不敢相信。這是我們真的會研究出重要成果的第一個徵兆，發育中的胚胎不僅可以自我建構，也同樣可以自我修復。幾年前當我懷著賽門那時，絨毛膜採樣檢查所檢測到的染色體異常細胞的後代，有沒有可能在成長為賽門的那部分胚胎中自我毀滅了呢？

——本文摘自《生命之舞》，2023 年 9 月，商周出版，未經同意請勿轉載。

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「醫師，我最近體力變很差，食慾也不好，只要吃一點東西就覺得很飽。」60 多歲的王先生抱怨。

「還有其他不舒服嗎？」

「骨頭都會痛，不曉得是不是因為年紀大了。」王先生捶了捶大腿。

經醫師檢查後發現，王先生的脾臟腫大，有嚴重貧血，且白血球、血小板數量異常。透過骨髓切片，確定診斷為骨髓纖維化。

骨髓纖維化（myelofibrosis）是種血液惡性疾病，病友骨髓中的纖維組織異常增生，佔據原本容納正常造血細胞的空間，破壞造血功能。高雄醫學大學附設中和紀念醫院血液腫瘤內科高育青醫師指出，骨髓纖維化好發在中老年人，大多是 60 歲以上，若合併有先天基因異常，骨髓纖維化的發生機率又會增加。

骨髓纖維化的症狀沒有特異性，常會被病友忽略或誤認為老化的現象。高育青醫師說，常見症狀包括虛弱、疲憊、發燒、盜汗、搔癢、容易喘、骨頭疼痛、體重減輕、活動力變差、無法集中精神等。此外，骨髓纖維化會導致髓外造血進而使肝臟、脾臟腫大，病友也因此感到腹脹、食慾變差、吃東西容易飽。

如果輕忽症狀，沒有及早介入治療，可能導致一些嚴重併發症例如貧血持續惡化可能造成心臟衰竭、血小板異常可能導致出血或增加血栓的風險。另外，部分病友可能進展為急性白血病，危及性命。

骨髓纖維化診斷治療重點提醒

透過全血球檢查，能夠及早發現是否有貧血或血球異常的狀況。此時若腹部超音波檢查，發現脾臟腫大，應至血液科進一步釐清是否罹患骨髓纖維化。

高育青醫師說，除了詢問病史、進行理學檢查外，確定診斷的部分主要靠骨髓切片，可以從髂骨抽出少量骨髓作抹片檢查。另外，基因檢測也能夠輔助診斷骨髓纖維化。

臨床上會依據病友的風險等級來給予適當的治療，如果是低風險的病人，基本上採取支持性療法，利用輸血或是紅血球增生劑、白血球增生劑等藥物治療，幫助緩解症狀，改善生活品質，這些治療亦有助於降低併發症發生的機會，例如出血、血栓、心臟衰竭等，並建議病友應持續回診追蹤。

如果是中高風險的病人，有較高的機會進展為急性白血病，醫師會綜合評估選擇合適的治療方案。雖然骨髓移植有機會治癒骨髓纖維化，但也有相關風險。高育青醫師說，醫師會綜合考量病友的年紀、共病、體力狀況，並與病友詳細討論，若能找到合適的捐贈者，才會考慮安排進行骨髓移植。

但大多數病友不宜進行骨髓移植，此時則有機會使用口服標靶藥物，除了症狀緩解外，亦助於改善脾臟腫大的狀況。高育青醫師提到，上述王先生再經過口服藥物治療後，症狀明顯改善，生活品質大幅提升，目前持續定期回診治療，狀況相當穩定。

針對骨髓纖維化症狀嚴重度，可使用 MPN-10 量表來自我評估，病友可以就各項症狀給一個分數，每個項目都是 0 至 10 分，0 分代表沒有症狀，10 分代表最糟的狀況，將各項目之分數加總得到 MPN-10 的總分。高育青醫師提醒，定期填寫 MPN 10 症狀評估表能夠幫助醫師了解治療成效，並能適時調整藥物。

貼心小提醒

骨髓纖維化常見症狀包括虛弱、疲憊、發燒、盜汗、搔癢、腹脹、容易喘、骨頭疼痛、體重減輕、活動力變差、無法集中精神、食慾變差、吃東西容易飽等。若有相關症狀，請盡快至血液科就診。

骨髓纖維化病友一定要定期回診！高育青醫師提醒，定期回診能夠預防一些血球低下導致的併發症發生，也可以減少感染事件。接受口服藥物治療有助於改善生活品質，也能降低進展為急性白血病的風險。即使症狀不明顯，也要持續追蹤治療，不能輕忽喔！

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台灣最常見的貧血是缺鐵性貧血，通常與女性月經流失有關，只要適度補充鐵質便能漸漸改善。至於再生不良性貧血就比較棘手，除了缺乏紅血球，連白血球、血小板都會缺乏。

台中榮民總醫院血液腫瘤科滕傑林醫師指出，再生不良性貧血（aplastic anemia）患者骨髓中的造血細胞遭到破壞，而無法製造各種血球。再生不良性貧血的發生原因仍不太清楚，可能與病毒感染、基因遺傳、免疫失調、接觸有毒化學物質或輻射線暴露有關。

再生不良性貧血較常見於 10 歲到 25 歲的年輕人，或者是 60 歲以上的族群，男性與女性發生的機率差不多。

再生不良性貧血警訊注意！

再生不良性貧血導致紅血球、白血球、血小板的數量都明顯下降，所以會造成多種症狀。

紅血球負責輸送氧氣，缺乏紅血球讓人臉色蒼白、心跳加速、呼吸急促、體力變差、容易疲倦，長期嚴重貧血可能造成心臟衰竭。

白血球負責對抗入侵的病原，缺乏白血球就比較容易感染、發燒。除了來自外界的病原，也有自身的病原，因為人體的消化道、呼吸道、生殖道都存在許多細菌，當抵抗力低下時，便會伺機入侵。

血小板能幫助止血，缺乏血小板就容易流鼻血、牙齦流血、傷口流血不止、皮膚經常出現出血點或瘀青、月經過多，倘若出現內出血，可能危及性命。

出現明顯症狀的患者，大概都是屬於嚴重或非常嚴重的再生不良性貧血。因為各種血球都缺乏，如果後續沒有好好治療，再生不良性貧血的死亡率很高，滕傑林醫師說，「非常嚴重型再生不良性貧血患者，一年的死亡率可以高達 60% 至 70%！」懷疑再生不良性貧血時，要先排除其他的原因。如果排除可能的致病因素還無法找出貧血的原因，則要做骨髓檢查。

滕傑林醫師說，再生不良性貧血病患骨髓檢查會發現骨髓空空的，造血細胞被大量脂肪組織所取代，如果已經排除其他原因，且兩側骨髓檢查都是這樣的結果，就可以診斷為再生不良性貧血。

嚴重再生不良性貧血怎麼辦

滕傑林醫師解釋，若是屬於輕度再生不良性貧血，可以持續追蹤觀察；至於嚴重和非常嚴重的再生不良性貧血就必須積極介入治療。

如果是 40 歲以下的患者，可以考慮做兄弟姊妹之間 HLA 完全吻合的造血幹細胞移植（骨髓移植）。滕傑林醫師說，如果是 40 歲以上，或是找不到合適的造血幹細胞捐贈者，可以使用免疫療法；而接受免疫療法，平均要 3、4 個月後才知道有沒有效，在這段時間患者還是有感染、出血的風險需特別小心。

目前的免疫療法是使用抗胸腺免疫球蛋白 ATG 加上免疫抑制劑，此外近期多了促進血小板生成藥物這個選項以提升整體治療反應率。

再生不良性貧血的問題在於造血的工廠出狀況，而沒有辦法製造各種血球，所以無法單靠輸血或補充營養來改善，真正的關鍵是讓血球趕快長回來，因此一定要積極接受治療。

貼心小提醒

再生不良性貧血是個相對少見但嚴重的疾病，血液中的紅血球、白血球、血小板都會明顯缺乏，而導致臉色蒼白、心跳加速、呼吸急促、容易疲倦、出血不止、容易感染等問題。

對於 40 歲以下的病人，可以考慮兄弟姊妹之間 HLA 完全吻合的骨髓移植；對於 40 歲以上，或是沒有配對成功的病人，可使用免疫療法，或促進血小板生成藥物。在白血球低下時，患者很容易遭到感染，所以要戴口罩、勤洗手、避免生食、避開人潮，降低遭到感染的風險。

若未接受適當治療，非常嚴重型再生不良性貧血患者，一年的死亡率高達 60% 至 70%，滕傑林醫師叮嚀，若有相關症狀，應該盡快至血液科就診，並積極接受治療，改善存活率！

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