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染色體「X 檔案」解密!——談談女性「X 染色體去活化」機制

賴昭正_96
・2021/04/03 ・4338字 ・閱讀時間約 9 分鐘

在數學和科學中,男人和女人的智力沒有差異。男性和女性之間基因的差異只是Y 染色體,與智力無關。

Christiane Nusslein-Volhard(1995年諾貝爾醫學獎)

當過父母親的讀者大概都注意到,男、女孩在非常早期,就已經顯示出非常不同的特質:例如將玩偶女娃與玩具汽車擺在他們之前,大部分的女孩都會選擇前者,而大部分的男孩則會選擇後者。這到底是後天受影響還是天生的「演化」結果,大概將永遠爭論不休。但男女身體構造不同(最明顯的當然是生殖器官),則是一個無所否認的事實!

現在科學家已毫無疑問地確定男女間的生理差別是因為「遺傳因子」不同造成的,這些遺傳因子就存在細胞核的染色體內。檢視比較男女的染色體,可以清楚地看出,在 23 對染色體中,男女之間有一對明顯地非常不同的「性染色體」:女性那對外表相似的性染色體為 X;而男性除了一條 X 外,另一條則被一位身材矮小、被稱 Y 的染色體取代!顯然造物者是有點不公平,但是對誰不公平呢?

本文擬探討,性染色體 XX 與 XY 的發現與運作機制,男女之間多(少)一條 X 染色體,是怎樣的機制使其正常運作的呢?

遺傳物質藏身處:染色體的發現

德國生物學家弗萊明(Walther Flemming, 1843-1905)為研究細胞的遺傳物質及染色體之「細胞遺傳學」(cytogenetics)的創始人:他首先觀察並系統地描述正常細胞分裂期間之細胞核中染色體行為的人。1879 年時,弗萊明發現在細胞分裂過程中,細胞核中呈顆粒狀的結構能大量吸收紅色合成苯胺染料,並從希臘語「顏色」一詞中將這些結構命名為「染色質」(chromatin)。

四年後德國解剖學家瓦爾德耶爾(Heinrich Waldeyer)改稱為「染色體」(chromosome)。染色技術使弗萊明能夠詳細地觀察到在細胞分裂的過程中,這些染色體呈線狀縱向分裂產生兩個相同的兩半,因之將此過程稱為「有絲分裂」(mitosis)[註一]

有絲分裂示意圖。圖/wikimedia

儘管弗萊明有敏銳的觀察力,但他並未意識到細胞分裂可能與遺傳有關。1865 年,被稱為「遺傳學之父」之孟德爾(Gregor Mendel)的豌豆實驗顯示遺傳應以離散單位傳輸,每個單位有上代父母親之半個單位組成。1902 年,美國遺傳學家和醫師薩頓(Walter Sutton)謂孟德爾遺傳定律可以應用於生物體細胞內的染色體(現稱為 Boveri-Sutton 染色體理論)。他描述了現代遺傳學的細胞基礎:細胞含有父母雙方每個染色體中的一個;後代從每個父母那裡透過卵子受精各獲得一條染色體,從而形成一對染色體。當然,我們現在知道孟德爾的遺傳單位就是 DNA 裡面的基因,而 DNA 就是「躲藏」在染色體內。

男女有別,差在染色體

人類細胞內有多少對染色體呢?1923 年,美國動物學家潘特耳(Theophilus Painter)由他所謂的「最佳細胞」或人體睾丸的最佳部分「證明」了人類具有 48 條染色體。這錯誤一直持續到 1956 年,才由瑞典隆德(Lund)遺傳研究所的齊歐(Joe H. Tijo)和雷面( Albert Levan)確定實際數目是 23 對(46條)染色體。

這 23 對染色體當中,有一對非常突出不同於其它的:那就是男性具有稱為 X 及 Y 的不同染色體,而女性則具有一對相似的 X 染色體!

男女生理上的差異源自性染色體的組成不同:男性具有 X 及 Y 染色體,女性則有一對相似的 X 染色體。圖/pexels

當然,因為男女有別,這一發現應該不會讓令人驚奇。X 染色體相當大,約含 1300 個基因;這些基因在大腦功能上佔了不成比例的重要性,在卵巢或睾丸形成的各個階段、以及雄性和雌性的其他生育能力上也扮演了許多必要的角色。而 Y 染色體則特別小,只含 40 – 50 個基因而已:當然其中許多是雄性生殖所必需的。 

就性別決定而言,Y 染色體中最重要的是一個稱為 SRY 的基因;SRY 蛋白激活胚胎中決定睾丸的途徑,促使產生最重要之「男性」睾丸激素,使胚胎男性化。萬一 Y 染色體內缺​​少了SRY 基因或 SRY 基因受損,則該男性的外表將出現女性化。而如果父親的精子在形成過程中,Y 染色體中的 SRY 基因的一小部分「不小心」地轉移到 X 染色體上,則性染色體為 XX 染色體的孩子,也會出現男性的特徵。

前面提到,X 染色體中的基因在大腦功能上佔在有相當重要的地位。因此亞當可能會反對為什麼上​​帝只賜給他一個 X 染色體,但卻給夏娃兩個!還好生物學家發現染色體多並不是好現象!事實上除了編號為 21 的染色體外,任何其它多一條染色體的胚胎都沒辦法正常發展,只有胎死腹中一途!而多了一條 21 號染色體的胚胎呢?那正是出生後患有「唐氏病」(Down’s syndrome)的原因!

「唐氏病」是由第 21 號染色體出現三體現象造成的遺傳疾病。圖/wikimedia

由此看來,細胞的基因表現上,一對染色體中多 50% 顯然不是什麼好事,那麼女性的 X 染色體比男性的 X 染色體整整地多了一倍,那上帝不是在故意給夏娃找麻煩嗎?

過猶不及—— X 染色體的去活化

英國遺傳學家瑪莉.里昂(Mary Lyon)。圖/wikimedia

沒有 X 染色體當然是不行,但顯然太多也不是福。在 1960 年代初期,英國遺傳學家瑪莉‧里昂(Mary Lyon)提出了 X 染色體「劑量補償」(dosage compensation)的假設。 她預測:

  1. 正常雌性的細胞僅含一條活性(active)X 染色體;
  2. 另一條 X 染色體在早期胚胎發展過程中就被「去活化」(inactivation)了;
  3. 被去活化的 X 染色體可能是父親或母親的版本,在每個細胞內個別隨機發生;
  4. 發生在「體細胞」[註一]內的去活化是不可逆的,隨細胞分裂一代一代地傳下去。

經過半個世紀多的研究,這些預測現在被證明是完全正確的,因此有些教科書稱此一「去 X 染色體活性」「里昂化」(Lyonization)⎯⎯不少生物學家、細胞學家、遺傳學家認為里昂有資格獲得諾貝爾獎。看來上帝還是公平的:夏娃雖然有兩條 X 染色體,但只有一條具有活性,另外一條看來只是裝飾用的。

由於 X 染色體與其他染色體有所不同,我們的身體顯然有特別辨識及計數的機制,如前面所介紹的,除了 21 號染色體外(唐氏症),多出任何其它染色體的胚胎都沒辦法正常發展。因為這個辨識、計數、及去活化的機制,多條 X 染色體的胚胎常常可以生存下來,只是生理機能上會出現某些缺陷!

突變的性染色體的遺傳疾病

在筆者在蘇俄最後沙皇與血友病 (科學月刊 2020 年 6 月號) 一文中,提到血友病通常是一種因 X 染色體中單個基因突變造成的遺傳性出血疾病。男性因為只有一個 X 染色體,所以只要它不正常,就足以引起血友病。女性因有兩個 X 染色體,加上血友病基因為「隱性 」(recessive),故兩個拷貝都必須發生突變才能引起這種疾病(非常罕見)。

著名血友病基因攜帶者亞歷山德拉和俄羅斯帝國末代沙皇尼古拉二世的訂婚照。圖/wikimedia

女性每個細胞內確實是有兩個 X 染色體,但是只有一個具活性!還好去活化的過程是隨機的,因此對帶有一個拷貝血友病基因的女性來說,機率上應該有半數的基因表現正常!但就幫助受傷後之血液凝結卻已經足夠了!

但在雷特綜合症(Rett syndrome)這方面,就是另一個故事了。雷特綜合症是一種罕見的神經系統疾病[註二],主要發生在女孩中,常造成語言和協調障礙,以及重複性動作,影響了孩子各方面的生活。

雷特綜合症的起因與血友病相似:X 染色體上的一個名為 MECP2 的基因突變引起的。但與血友病不同的是:具有類似突變的男孩通常會在出生後不久就死亡,因此很少看到患有此症的男孩。只有一條正常 X 染色體的女性就不像血友病那麼幸運:經 X 染色體去活化後,只有一半正常 MECP2 基因來製造蛋白質已不能阻止雷特綜合症了!可想而知,正在研發中治療此病的一個方法是設法活化被去活化的正常 X染色體。

與諾貝爾獎失之交臂的瑪麗·里昂

「里昂化」,即 X 染色體去活化,彌補了 XX 雌性和 XY 雄性之間基因劑量的差異。提名里昂為 1984 年英國皇家勳章得主之推薦信謂:「它(X 染色體去活化)為雌性哺乳動物長期存在的 X 劑量補償問題提供了解決方案,揭示了細胞中存在異常數量的性染色體的本質,改變了人類某些腫瘤和慢性粒細胞白血病起源的觀念,並為思考關閉基因的基本機制提供了參考。正如科學家很快將其稱為里昂化一樣,它也許比任何最近之生物學概念開闢了更多的研究領域,及激發了更多的工作。」

儘管做出了重大的貢獻,卻不知道為什麼里昂與諾貝爾獎無緣?如果是因帶兩個 X 染色體的關係,那顯然諾貝爾獎委員不了解她的 X 染色體去活化理論。里昂於 1984 年獲得英國皇家勳章獎,1997 年獲得被稱為是貝爾獎重要預測指標的沃爾夫醫學獎(Wolf prize)[註三]

沃爾夫基金會標志。圖/wikimedia

本稿完成於「淡淡的三月天,杜鵑花開在山坡上,… 」[註四]之際:適逢 3 月 8 日為全世界婦女節,三月為美國、英國、及澳洲的婦女歷史月,僅以此文獻給被諾貝爾獎委員會遺忘的瑪麗·里昂。

注解

  • 註一:有絲分裂即是一般執行普通身體功能之體細胞(somatic cell」的分裂方法。多細胞生物體內尚含有負責傳遞遺傳信息的生殖細胞(germ cell);它們可以分裂產生精子和卵子。1883 年,比利時細胞學家 Eduoard van Beneden 發現精子和卵子只含半數染色體。為了說明性細胞中染色體的減半,德國生物學家魏斯曼(August Weismann)在 1887 年提出必須有另一種不同類型的細胞分裂;到1900年,生物學家終於了解了此一減數分裂(meiosis)的細胞分裂過程。
  • 註二:大部分是因為突變造成的,不到 1% 是遺傳的。
  • 註三:沃爾夫基金會成立於 1978 年,設立每年頒發一次的醫學、農業、化學、數學、物理、和藝術六項沃爾夫獎。 該獎項被認為是科學界第二負盛名的獎項,為諾貝爾獎的重要預測指標。但因諾貝爾獎不發給死人,因此即使諾貝爾會員現在想發給里昂(1925-2014),也是「樹欲靜而風不止,子欲養而親不待」了!
  • 註四:《杜鵑花》是1950 年代台灣孩子耳熟能詳的一首歌,其實它卻是原籍廣東省的作曲家黃友棣創作於 1941 年,中國「對日抗戰」中期,描述烽火時代兒女情長的歌曲,在四川、雲南等大後方受到青年學子的喜愛而流行一時、廣為傳唱,是一首「抗戰時代歌曲」(取自 2015-03-25民報 )。是筆者小時候非常喜歡的一首歌。

延伸閱讀

  • Nessa Carey, 「The Epigenetics Revolution」,Columbia University Press, New York, 2013。

文章難易度
賴昭正_96
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成功大學化學工程系學士,芝加哥大學化學物理博士。在芝大時與一群留學生合創「科學月刊」。一直想回國貢獻所學,因此畢業後不久即回清大化學系任教。自認平易近人,但教學嚴謹,因此穫有「賴大刀」之惡名!於1982年時當選爲 清大化學系新一代的年青首任系主任兼所長;但壯志難酬,兩年後即辭職到美留浪。晚期曾回台蓋工廠及創業,均應「水土不服」而鎩羽而歸。正式退休後,除了開始又爲科學月刊寫文章外,全職帶小孫女(半歲起);現已成七歲之小孫女的BFF(2015)。首先接觸到泛科學是因爲科學月刊將我的一篇文章「愛因斯坦的最大的錯誤一宇宙論常數」推薦到泛科學重登。

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平時沒感覺,破了就要命的腹主動脈瘤

careonline_96
・2021/04/15 ・2614字 ・閱讀時間約 5 分鐘

主動脈瘤是主動脈出現異常膨大,當膨大部位的直徑超過正常主動脈直徑的 1.5 倍以上,就稱為「主動脈瘤」。國立臺灣大學醫學院附設醫院心臟血管外科吳毅暉醫師指出,主動脈瘤就像氣球一樣,越大越容易破裂;而主動脈瘤一旦破裂了,會導致大量出血,是極度危險的急症。

根據統計,腹主動脈瘤破裂時,大約只有一半的患者能在還有生命跡象時抵達醫院,抵達醫院後,大約有一半的患者無法撐過手術而死亡!

主動脈瘤是如此致命,卻往往沒有明顯徵兆。吳毅暉醫師說,主動脈位於人體深處,摸不到也看不見,在醫院看到大部分的患者在主動脈瘤破裂前並沒有異常的感覺。只有少部分的患者有症狀,通常是因為主動脈瘤太大而壓迫到附近的臟器,例如胸主動脈瘤壓迫到返喉神經,因此影響了聲帶的功能,導致聲音沙啞,但是一般人通常不會把聲音沙啞跟主動脈瘤聯想在一起,所以非常容易忽略其嚴重性。

主動脈瘤型態不同,破裂風險也不同

吳毅暉醫師分析,主動脈瘤根據型態可以區分成梭狀 (fusiform) 及球囊狀 (saccular)。

梭狀主動脈瘤,呈現左右對稱的膨大,是常見的退化性主動脈瘤;球囊狀主動脈瘤是在血管的局部向外膨出,是所謂「不典型的主動脈瘤」,形成原因可能是感染、創傷,或是在手術的接合處產生的假性動脈瘤。

吳毅暉醫師說明:「我們會根據腹主動脈瘤的破裂風險高低來決定治療方式,比如梭狀腹主動脈瘤的直徑在 5 到 5.5 公分以下,破裂風險相對較低,大多會先採藥物治療;而球囊狀主動脈瘤破裂的風險較高,即使是尺寸較小,也會考慮介入治療。」

藥物的選擇方面,原則上是使用降血壓藥物,尤其是「乙型交感神經阻斷劑」,希望可以減少心跳次數、降低血壓及減少心臟的收縮張力。假使仍然無法降低足夠的血壓,則需合併使用其他的降血壓藥物來做輔助。

積極治療,預防主動脈瘤破裂

如果評估起來主動脈瘤破裂的風險較高,則會建議採用手術治療。傳統的開放式手術患者需要全身麻醉,醫師打開患者的腹腔,將腹主動脈瘤切掉,然後縫上人工血管;吳毅暉醫師說:「近 15、20 年越來越普及的『血管腔內覆膜支架置放手術』,是一個微創而且相對安全,也具有長期療效的治療方式。」

吳毅暉醫師解釋,主動脈支架置放手術的做法是從兩側腹股溝,把主動脈支架經由股動脈送入腹主動脈,利用X光確定位置後,將主動脈支架完整的釋放。如此一來,血液便會在主動脈支架內流動,不再衝擊主動脈瘤。術後患者的腹股溝只有很小的傷口。與傳統開放式手術相比較,傷口較小、失血量較少、手術時間也較短。

因為傷口很小,患者可在局部麻醉或半身麻醉下接受手術,且術後疼痛較少,復原速度快,吳毅暉醫師說:「主動脈支架置放手術後,患者可以早一點下床、進食,甚至在術後 2、3 天,只要狀況許可,就能恢復正常的日常活動。從多中心的臨床研究發現,主動脈支架置放手術後 30 天的致死率比傳統開放式手術少了三分之一,因此是目前治療腹主動脈瘤的主流方式。」

術前規劃是手術成功的關鍵

吳毅暉醫師說,主動脈支架置放是靠著支架的張力與主動脈壁間的摩擦力來固定,但因為血管壁的老化逐漸鬆弛,有時會出現支架位移、血液從支架縫隙內漏到瘤體等狀況,所以術後需要長期追蹤,以確定主動脈支架的穩定性。針對年輕的患者,一般會建議進行傳統開放式手術,做比較精確的縫合;至於年紀稍長的患者,因為通常還會伴有其他心血管疾病,可能無法承受傷口相對較大的開放式手術,因此使用主動脈支架置放術是比較合理的選擇。

過去,部分患者受到先天條件的限制,可能只有 40% 的患者符合解剖學的條件,能夠接受主動脈支架置放術;但隨著科技進步及更加多元的醫療器材發展,現在大約 70~80 % 的病人皆可有相對應的治療措施。吳毅暉醫師說:「從術前規劃、術中仰賴醫療團隊的專業經驗、合作無間、加上良好的術後照護以及長期的隨訪追蹤,我們可以確保病人的長期療效,並有效降低併發症發生的機會。」

吳毅暉醫師分享:「曾經有病患是在 89 歲時主動脈瘤破裂而接受主動脈支架置放手術,術後恢復順利,活到 90 幾歲高齡。也有患者在 70 幾歲接受手術,已經追蹤了 13、14 年,到現在都還可以打高爾夫球。也有相當年輕的患者,因為罹患結締組織疾病而產生全身性的動脈瘤,我們分階段進行,從升主動脈、主動脈弓、降主動脈、到腹主動脈,一步一步地進行修補與支架手術。這些都是現代醫療技術進步,讓大家看到的成果。」

需要接受腹主動脈瘤篩檢嗎?

吳毅暉醫師提醒,如果有主動脈瘤的病史,建議不要舉重物,因為舉重物可能讓血壓在短時間內從 120 mmHg 衝高到 180 mmHg,這短短幾秒內血壓突然地起伏,很容易衝擊主動脈瘤而造成破裂。

長期來說,血壓的控制非常重要,我們的心臟搏動每分鐘大約 70 下,一整天下來心臟跳動就超過 10 萬下,也就是說,主動脈瘤一天會被因為心臟跳動而被敲打超過 10 萬下,血壓分別為 120 mmHg 與 160 mmHg 的風險高低就有相當大的差別。

腹主動脈瘤的危險因子包括年齡大於 60 歲、男性、抽菸及家族病史等。吳毅暉醫師叮嚀,根據美國血管外科學會建議:65歲以上、曾經抽菸或有家族病史的男性及女性,建議應該至少要做過一次腹部超音波腹主動脈瘤篩檢,才能早期發現、早期治療,避免主動脈瘤破裂!掌握您的健康!

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