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染色體「X 檔案」解密!——談談女性「X 染色體去活化」機制

賴昭正_96
・2021/04/03 ・4338字 ・閱讀時間約 9 分鐘 ・SR值 566 ・九年級

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在數學和科學中,男人和女人的智力沒有差異。男性和女性之間基因的差異只是Y 染色體,與智力無關。

Christiane Nusslein-Volhard(1995年諾貝爾醫學獎)

當過父母親的讀者大概都注意到,男、女孩在非常早期,就已經顯示出非常不同的特質:例如將玩偶女娃與玩具汽車擺在他們之前,大部分的女孩都會選擇前者,而大部分的男孩則會選擇後者。這到底是後天受影響還是天生的「演化」結果,大概將永遠爭論不休。但男女身體構造不同(最明顯的當然是生殖器官),則是一個無所否認的事實!

現在科學家已毫無疑問地確定男女間的生理差別是因為「遺傳因子」不同造成的,這些遺傳因子就存在細胞核的染色體內。檢視比較男女的染色體,可以清楚地看出,在 23 對染色體中,男女之間有一對明顯地非常不同的「性染色體」:女性那對外表相似的性染色體為 X;而男性除了一條 X 外,另一條則被一位身材矮小、被稱 Y 的染色體取代!顯然造物者是有點不公平,但是對誰不公平呢?

本文擬探討,性染色體 XX 與 XY 的發現與運作機制,男女之間多(少)一條 X 染色體,是怎樣的機制使其正常運作的呢?

遺傳物質藏身處:染色體的發現

德國生物學家弗萊明(Walther Flemming, 1843-1905)為研究細胞的遺傳物質及染色體之「細胞遺傳學」(cytogenetics)的創始人:他首先觀察並系統地描述正常細胞分裂期間之細胞核中染色體行為的人。1879 年時,弗萊明發現在細胞分裂過程中,細胞核中呈顆粒狀的結構能大量吸收紅色合成苯胺染料,並從希臘語「顏色」一詞中將這些結構命名為「染色質」(chromatin)。

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四年後德國解剖學家瓦爾德耶爾(Heinrich Waldeyer)改稱為「染色體」(chromosome)。染色技術使弗萊明能夠詳細地觀察到在細胞分裂的過程中,這些染色體呈線狀縱向分裂產生兩個相同的兩半,因之將此過程稱為「有絲分裂」(mitosis)[註一]

有絲分裂示意圖。圖/wikimedia

儘管弗萊明有敏銳的觀察力,但他並未意識到細胞分裂可能與遺傳有關。1865 年,被稱為「遺傳學之父」之孟德爾(Gregor Mendel)的豌豆實驗顯示遺傳應以離散單位傳輸,每個單位有上代父母親之半個單位組成。1902 年,美國遺傳學家和醫師薩頓(Walter Sutton)謂孟德爾遺傳定律可以應用於生物體細胞內的染色體(現稱為 Boveri-Sutton 染色體理論)。他描述了現代遺傳學的細胞基礎:細胞含有父母雙方每個染色體中的一個;後代從每個父母那裡透過卵子受精各獲得一條染色體,從而形成一對染色體。當然,我們現在知道孟德爾的遺傳單位就是 DNA 裡面的基因,而 DNA 就是「躲藏」在染色體內。

男女有別,差在染色體

人類細胞內有多少對染色體呢?1923 年,美國動物學家潘特耳(Theophilus Painter)由他所謂的「最佳細胞」或人體睾丸的最佳部分「證明」了人類具有 48 條染色體。這錯誤一直持續到 1956 年,才由瑞典隆德(Lund)遺傳研究所的齊歐(Joe H. Tijo)和雷面( Albert Levan)確定實際數目是 23 對(46條)染色體。

這 23 對染色體當中,有一對非常突出不同於其它的:那就是男性具有稱為 X 及 Y 的不同染色體,而女性則具有一對相似的 X 染色體!

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男女生理上的差異源自性染色體的組成不同:男性具有 X 及 Y 染色體,女性則有一對相似的 X 染色體。圖/pexels

當然,因為男女有別,這一發現應該不會讓令人驚奇。X 染色體相當大,約含 1300 個基因;這些基因在大腦功能上佔了不成比例的重要性,在卵巢或睾丸形成的各個階段、以及雄性和雌性的其他生育能力上也扮演了許多必要的角色。而 Y 染色體則特別小,只含 40 – 50 個基因而已:當然其中許多是雄性生殖所必需的。 

就性別決定而言,Y 染色體中最重要的是一個稱為 SRY 的基因;SRY 蛋白激活胚胎中決定睾丸的途徑,促使產生最重要之「男性」睾丸激素,使胚胎男性化。萬一 Y 染色體內缺​​少了SRY 基因或 SRY 基因受損,則該男性的外表將出現女性化。而如果父親的精子在形成過程中,Y 染色體中的 SRY 基因的一小部分「不小心」地轉移到 X 染色體上,則性染色體為 XX 染色體的孩子,也會出現男性的特徵。

前面提到,X 染色體中的基因在大腦功能上佔在有相當重要的地位。因此亞當可能會反對為什麼上​​帝只賜給他一個 X 染色體,但卻給夏娃兩個!還好生物學家發現染色體多並不是好現象!事實上除了編號為 21 的染色體外,任何其它多一條染色體的胚胎都沒辦法正常發展,只有胎死腹中一途!而多了一條 21 號染色體的胚胎呢?那正是出生後患有「唐氏病」(Down’s syndrome)的原因!

「唐氏病」是由第 21 號染色體出現三體現象造成的遺傳疾病。圖/wikimedia

由此看來,細胞的基因表現上,一對染色體中多 50% 顯然不是什麼好事,那麼女性的 X 染色體比男性的 X 染色體整整地多了一倍,那上帝不是在故意給夏娃找麻煩嗎?

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過猶不及—— X 染色體的去活化

英國遺傳學家瑪莉.里昂(Mary Lyon)。圖/wikimedia

沒有 X 染色體當然是不行,但顯然太多也不是福。在 1960 年代初期,英國遺傳學家瑪莉‧里昂(Mary Lyon)提出了 X 染色體「劑量補償」(dosage compensation)的假設。 她預測:

  1. 正常雌性的細胞僅含一條活性(active)X 染色體;
  2. 另一條 X 染色體在早期胚胎發展過程中就被「去活化」(inactivation)了;
  3. 被去活化的 X 染色體可能是父親或母親的版本,在每個細胞內個別隨機發生;
  4. 發生在「體細胞」[註一]內的去活化是不可逆的,隨細胞分裂一代一代地傳下去。

經過半個世紀多的研究,這些預測現在被證明是完全正確的,因此有些教科書稱此一「去 X 染色體活性」「里昂化」(Lyonization)⎯⎯不少生物學家、細胞學家、遺傳學家認為里昂有資格獲得諾貝爾獎。看來上帝還是公平的:夏娃雖然有兩條 X 染色體,但只有一條具有活性,另外一條看來只是裝飾用的。

由於 X 染色體與其他染色體有所不同,我們的身體顯然有特別辨識及計數的機制,如前面所介紹的,除了 21 號染色體外(唐氏症),多出任何其它染色體的胚胎都沒辦法正常發展。因為這個辨識、計數、及去活化的機制,多條 X 染色體的胚胎常常可以生存下來,只是生理機能上會出現某些缺陷!

突變的性染色體的遺傳疾病

在筆者在蘇俄最後沙皇與血友病 (科學月刊 2020 年 6 月號) 一文中,提到血友病通常是一種因 X 染色體中單個基因突變造成的遺傳性出血疾病。男性因為只有一個 X 染色體,所以只要它不正常,就足以引起血友病。女性因有兩個 X 染色體,加上血友病基因為「隱性 」(recessive),故兩個拷貝都必須發生突變才能引起這種疾病(非常罕見)。

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著名血友病基因攜帶者亞歷山德拉和俄羅斯帝國末代沙皇尼古拉二世的訂婚照。圖/wikimedia

女性每個細胞內確實是有兩個 X 染色體,但是只有一個具活性!還好去活化的過程是隨機的,因此對帶有一個拷貝血友病基因的女性來說,機率上應該有半數的基因表現正常!但就幫助受傷後之血液凝結卻已經足夠了!

但在雷特綜合症(Rett syndrome)這方面,就是另一個故事了。雷特綜合症是一種罕見的神經系統疾病[註二],主要發生在女孩中,常造成語言和協調障礙,以及重複性動作,影響了孩子各方面的生活。

雷特綜合症的起因與血友病相似:X 染色體上的一個名為 MECP2 的基因突變引起的。但與血友病不同的是:具有類似突變的男孩通常會在出生後不久就死亡,因此很少看到患有此症的男孩。只有一條正常 X 染色體的女性就不像血友病那麼幸運:經 X 染色體去活化後,只有一半正常 MECP2 基因來製造蛋白質已不能阻止雷特綜合症了!可想而知,正在研發中治療此病的一個方法是設法活化被去活化的正常 X染色體。

與諾貝爾獎失之交臂的瑪麗·里昂

「里昂化」,即 X 染色體去活化,彌補了 XX 雌性和 XY 雄性之間基因劑量的差異。提名里昂為 1984 年英國皇家勳章得主之推薦信謂:「它(X 染色體去活化)為雌性哺乳動物長期存在的 X 劑量補償問題提供了解決方案,揭示了細胞中存在異常數量的性染色體的本質,改變了人類某些腫瘤和慢性粒細胞白血病起源的觀念,並為思考關閉基因的基本機制提供了參考。正如科學家很快將其稱為里昂化一樣,它也許比任何最近之生物學概念開闢了更多的研究領域,及激發了更多的工作。」

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儘管做出了重大的貢獻,卻不知道為什麼里昂與諾貝爾獎無緣?如果是因帶兩個 X 染色體的關係,那顯然諾貝爾獎委員不了解她的 X 染色體去活化理論。里昂於 1984 年獲得英國皇家勳章獎,1997 年獲得被稱為是貝爾獎重要預測指標的沃爾夫醫學獎(Wolf prize)[註三]

沃爾夫基金會標志。圖/wikimedia

本稿完成於「淡淡的三月天,杜鵑花開在山坡上,… 」[註四]之際:適逢 3 月 8 日為全世界婦女節,三月為美國、英國、及澳洲的婦女歷史月,僅以此文獻給被諾貝爾獎委員會遺忘的瑪麗·里昂。

注解

  • 註一:有絲分裂即是一般執行普通身體功能之體細胞(somatic cell」的分裂方法。多細胞生物體內尚含有負責傳遞遺傳信息的生殖細胞(germ cell);它們可以分裂產生精子和卵子。1883 年,比利時細胞學家 Eduoard van Beneden 發現精子和卵子只含半數染色體。為了說明性細胞中染色體的減半,德國生物學家魏斯曼(August Weismann)在 1887 年提出必須有另一種不同類型的細胞分裂;到1900年,生物學家終於了解了此一減數分裂(meiosis)的細胞分裂過程。
  • 註二:大部分是因為突變造成的,不到 1% 是遺傳的。
  • 註三:沃爾夫基金會成立於 1978 年,設立每年頒發一次的醫學、農業、化學、數學、物理、和藝術六項沃爾夫獎。 該獎項被認為是科學界第二負盛名的獎項,為諾貝爾獎的重要預測指標。但因諾貝爾獎不發給死人,因此即使諾貝爾會員現在想發給里昂(1925-2014),也是「樹欲靜而風不止,子欲養而親不待」了!
  • 註四:《杜鵑花》是1950 年代台灣孩子耳熟能詳的一首歌,其實它卻是原籍廣東省的作曲家黃友棣創作於 1941 年,中國「對日抗戰」中期,描述烽火時代兒女情長的歌曲,在四川、雲南等大後方受到青年學子的喜愛而流行一時、廣為傳唱,是一首「抗戰時代歌曲」(取自 2015-03-25民報 )。是筆者小時候非常喜歡的一首歌。

延伸閱讀

  • Nessa Carey, 「The Epigenetics Revolution」,Columbia University Press, New York, 2013。
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文章難易度
賴昭正_96
46 篇文章 ・ 59 位粉絲
成功大學化學工程系學士,芝加哥大學化學物理博士。在芝大時與一群留學生合創「科學月刊」。一直想回國貢獻所學,因此畢業後不久即回清大化學系任教。自認平易近人,但教學嚴謹,因此穫有「賴大刀」之惡名!於1982年時當選爲 清大化學系新一代的年青首任系主任兼所長;但壯志難酬,兩年後即辭職到美留浪,IBM顧問研究化學家退休 。晚期曾回台蓋工廠及創業,均應「水土不服」而鎩羽而歸。正式退休後,除了開始又爲科學月刊寫文章外,全職帶小孫女(半歲起);現已成七歲之小孫女的BFF(2015)。首先接觸到泛科學是因爲科學月刊將我的一篇文章「愛因斯坦的最大的錯誤一宇宙論常數」推薦到泛科學重登。

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從遺傳學角度剖析:女性能在體育場上超越男性嗎?——《運動基因》
行路出版_96
・2024/08/10 ・3712字 ・閱讀時間約 7 分鐘

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科學期刊的預言:女性能追趕甚至超越男性?

我在 2002 年還在讀大四時,第一次看到兩位 UCLA 生理學家的論文〈不用多久女性就會跑得比男性快?〉,當時我覺得這個標題很荒謬。在那之前我花了五個賽季,進行 800 公尺中距離跑步訓練,成績已經超越世界女子紀錄。而且我還不是自己接力隊上跑最快的。

但那篇論文發表在《自然》(Nature)期刊上,這是世上極具聲望的科學期刊,所以一定有些道理。大眾就是這麼認為的。《美國新聞與世界報導》雜誌在 1996 年亞特蘭大奧運之前,對一千個美國人做了調查,結果其中有三分之二認為,「終有一天頂尖女運動員會勝過頂尖男運動員」。

1996 年亞特蘭大奧運前,一千位美國人中有三分之二認為,「終有一天頂尖女運動員會勝過頂尖男運動員」。 圖/envato

《自然》期刊上那篇論文的作者,把男子組和女子組從 200 公尺短跑到馬拉松各項賽事歷年的世界紀錄畫成圖表,發現女子組紀錄進步得遠比男子組急速。他們用外推法從曲線的趨勢推斷未來,確定到 21 世紀前半葉,女性就會在各個賽跑項目擊敗男性。兩名作者寫道:「正因進步速度的差異實在非常大,而使(兩者)差距逐漸縮小。」

2004 年,趁著雅典奧運成為新聞焦點之際,《自然》又特別刊出一篇同類型的文章〈2156 年奧運會場上的重要衝刺?〉(Momentous Sprint at the 2156 Olympics?)──標題所指的,正是女子選手會在 100 公尺短跑比賽中,勝過男子選手的預計時間。

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2005 年,三名運動科學家在《英國運動醫學期刊》發表了一篇論文,省去問號開門見山在標題宣稱:〈女性終將做到〉(Women Will Do It in the Long Run.)。

難道男性主導世界紀錄的情況,始終是歧視女性、把女性排除於競技場外的結果?

20 世紀上半葉,文化規範與偽科學嚴重限制了女性參與運動競技的機會。在 1928 年阿姆斯特丹奧運期間,有媒體(捏造)報導指稱,女性選手在 800 公尺賽跑後筋疲力竭地躺在地上,這讓一些醫生和體育記者十分反感,使得他們認為這個比賽項目會危害女性健康。《紐約時報》上有篇文章就寫:「這種距離太消耗女性的體力了。」〔1〕那幾屆奧運之後,在接下來的三十二年間,距離超過 200 公尺的所有女子項目,都突然遭禁,直到 2008 年奧運,男女運動員的徑賽項目才終於完全相同。但《自然》期刊上的那幾篇論文指出,隨著女性參賽人數增多,看起來她們的運動成績到最後可能會與男性並駕齊驅,甚至比男性更好。

運動能力的基因密碼:性別差異的生物學根源

我去拜訪約克大學的運動心理學家喬.貝克時,我們談論到運動表現的男女差異,尤其是投擲項目的差異。在科學實驗裡證實過的所有性別差異中,投擲項目一直名列前茅。用統計學術語來說的話,男女運動員的平均投擲速度相差了三個標準差,大約是男女身高差距的兩倍。這代表如果你從街上拉一千個男子,其中 997 人擲球的力氣會比普通女性大。

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不過貝克提到,這種情形可能是反映女性缺乏訓練。他的太太是打棒球長大的,輕輕鬆鬆就能贏過他。他打趣說:「她會發出一束雷射光。」那麼這是生物學上的差異嗎?

男性和女性的 DNA 差異極小,僅限於在女性身上為X或男性為Y的那單一染色體。姊弟或兄妹從完全相同的來源取得基因,透過重組母親和父親的 DNA,確保兄弟姊妹絕對不會相近到變成複製人。

性別分化過程大部分要歸結到 Y 染色體上的「SRY 基因」,它的全名是「Y 染色體性別決定區基因」。若要說有「運動能力基因」,那就非 SRY 基因莫屬了。人類生物學的安排,就是讓同樣的雙親能夠同時生育出男性的兒子和女性的女兒,即使傳遞的是相同的基因。SRY 基因是一把 DNA 萬能鑰匙,會選擇性地啟動發育成男性的基因。

我們在生命初期都是女性──每個人類胚胎在形成的前六週都是女性。由於哺乳動物的胎兒會接觸到來自母親的大量雌激素,因此預設性別為女性是比較合算的。在男性身上,SRY 基因到第六週時會暗示睪丸及萊氏細胞(Leydig cell)該準備形成了;萊氏細胞是睪丸內負責合成睪固酮的細胞。睪固酮在一個月之內會不斷湧出,啟動特定基因,關閉其他基因,兩性投擲差距不用多久就會出現。

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男孩還在子宮時,就開始發育出比較長的前臂,這使得他們日後投擲時會做出更有力的揮臂動作。儘管男孩和女孩在投擲技能方面的差異,不如成年男性和女性之間那麼顯著,但這種差異在兩歲幼童身上已經很明顯了。

性別分化過程大部分要歸結到 Y 染色體上的「SRY 基因」,會選擇性地啟動發育成男性的基因。 圖/envato

文化與訓練的影響:投擲項目中的性別差距

為了確定孩童之間的投擲差距有多少與文化有關,北德州大學和西澳大學的科學家組成團隊,共同測試美國孩童與澳洲原住民孩童的投擲技能。澳洲原住民沒有發展出農業,仍過著狩獵採集生活,他們教導女孩丟擲戰鬥及狩獵用武器,就像教導男孩一樣。這項研究確實發現,美國男孩和女孩在投擲技能上的差異,比澳洲原住民男孩和女孩之間的差異顯著許多。不過儘管女孩因為較早發育長得較高較壯,男孩仍比女孩擲得更遠。

普遍來說,男孩不僅比女孩更善於投擲,視覺追蹤攔截飛行物的能力往往也出色許多;87% 的男孩在目標鎖定能力的測試上,表現得比一般女孩好。另外,導致差異的部分原因,至少看起來是因為在子宮的時期接觸到了睪固酮。由於先天性腎上腺增生症,而在子宮裡接觸到高濃度睪固酮的女孩,上述項目的表現會像男孩一樣,而不像女孩;患有這種遺傳疾病的胎兒,腎上腺會過度分泌男性荷爾蒙。

受過良好投擲訓練的女性,能輕易勝過未受訓練的男性,但受過良好訓練的男性,表現會大幅超越受過良好訓練的女性。男子奧運標槍選手擲出的距離,比女子奧運選手遠大約三成,儘管女子組使用的標槍比較輕。此外,女性投出的最快棒球球速的金氏世界紀錄是 65 mph(相當於時速 105 公里),表現不錯的高中男生的球速經常比這還要快,有些男子職業球員可以投出超過 100 mph(相當於時速 160 公里)的球速。

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在跑步方面,從 100 公尺到 1 萬公尺,經驗法則是把菁英級表現差距定在 11%。從短跑到超級馬拉松,不管任何距離的賽跑,男子組的前十名都比女子組的前十名快大約 11%。〔2〕在職業等級,那就是個鴻溝。女子組的 100 公尺世界紀錄,跟 2012 年奧運男子組的參賽資格還差了四分之一秒;而在一萬公尺長跑,女子組的世界紀錄成績,與達到奧運參賽資格最低標準的男選手相比落後了一圈。

不論距離,男子組前十名的跑步速度普遍比女子組快約 11%。圖/enavato

投擲項目與純爆發力型運動項目的差距更大。在跳遠方面,女子選手落後男子 19%。差距最小的是長距離游泳競賽;在 800 公尺自由式比賽中,排名前面的女子選手,與排名前面的男子選手差距不到 6%。

預言女性運動員將超越男性的那幾篇論文暗示,從 1950 年代到 1980 年代,女性表現的進展遵循一條會持續下去的穩定軌跡,但在現實中是有一段短暫爆發,隨後趨於平穩──這是女子運動員,而非男子運動員進入的平穩期。儘管到 1980 年代,女性在 100 公尺到 1 英里各項賽跑的最快速度,都開始趨於穩定,但男子運動員仍繼續緩慢進步,雖然只進步一點點。

數字很明確。菁英女子選手並未趕上菁英男子選手,也沒有保持住狀況,男性運動員則在非常慢地進步。生物學上的差距在擴大。但為什麼原本就有差距存在?

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註釋

  1.  各報上氣不接下氣地報導 800 公尺女子選手紛紛倒在跑道上。正如運動雜誌《跑步時代》(Running Times)2012 年的一篇文章指出的,實情是只有一個女子選手在終點線倒下,其餘三名都打破了先前的世界紀錄。據稱人在現場的《紐約郵報》記者寫道,「11 位淒慘的女性」當中有 5 人沒有跑完,5 人在跑過終點線後倒下。《跑步時代》報導說,參賽的女運動員只有 9 個,而且全部跑完。
  2. 過去普遍認為,隨著比賽距離拉長,女子賽跑選手會超越男子選手。這是克里斯多福.麥杜格(Christopher McDougall)在《天生就會跑》這本很吸引人的書裡談到的主題,但不完全正確。成績非常優秀的跑者之間的 11% 差距,在最長距離和最短距離同樣穩固存在。儘管如此,南非生理學家卻發現,當一男一女的馬拉松完賽時間不相上下,那個男士在距離短於馬拉松的比賽中通常會贏過那個女士,但如果競賽距離加長到 64 公里,女士就會跑贏。他們報告說,這是因為男性通常比較高又比較重,比賽距離越長,這就會變成很大的缺點。然而在世界頂尖超馬選手當中,男女體型差異比一般群體中的差異小,而 11% 的成績差距,也存在於超級長距離的最優秀男女選手之間。

——本文摘自 大衛・艾普斯坦(David Epstein)運動基因:頂尖運動表現背後的科學》,2020 年 12 月,行路出版,未經同意請勿轉載

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行路出版_96
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行路為「讀書共和國」出版集團旗下新創的出版社,出版知識類且富科普或哲普內涵的書籍,科學類中尤其將長期耕耘「心理學+腦科學」領域重要、具時代意義,足以當教材的出版品。 行路臉書專頁:https://www.facebook.com/WalkPublishing

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發育中胚胎如何淘汰異常細胞?——《生命之舞》
商周出版_96
・2023/10/21 ・2937字 ・閱讀時間約 6 分鐘

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為了理解染色體異常細胞對鑲嵌型胚胎的影響,我們必須要創造出數百個小鼠胚胎,並研究數千個胚胎不同部位的細胞。這麼龐大的工作量需要有一位專職的科學家,也需要資金。

在匯整如何測試這個假設的思緒時,我在絨毛膜採樣檢查後又進行了另一個羊膜穿刺檢查,這個檢查一樣在超音波影像的引導下,將針插入包圍發育胎兒的羊膜囊中,以取得少量的透明羊水樣本來進行分析。保護胎兒的羊水會帶有胎兒細胞,可以用來確認是否具有染色體問題。這次的檢查結果是沒有問題的,我們都鬆了一口氣。不過,得要到我把孩子抱在手上那時,我才能百分之百地放心。

圖/unsplash

還有其他的好消息是,我有了資源可以進行了解我檢查結果的研究。我在發現懷孕那天所進行的面試,讓我獲得惠康基金會的資深研究補助金。這筆補助金原本打算用在另一個計畫上,不過他們給我足夠的自由度,可以直接挪用其中部分資金來為鑲嵌型胚胎建立模型。

如何製造染色體異常的細胞?

我們有一大堆事情要做。首先,我們得要找到一種可信的方式(最好不只一種)來製造染色體異常的細胞。然後我們還要找到一種方式來標記這些細胞,好讓它們在正常細胞旁發育時,我們可以追蹤到它們。製造異常細胞比我們原先所想得更加困難。海倫測試許多種不同的方法來干擾染色體分離的過程,我們最後用到一種名為逆轉素(reversine)的藥物,這是我們實驗室中另一個研究計畫使用過的藥物。

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逆轉素是種小分子抑制劑。我們想要使用逆轉素來抑制染色體分離中的一個關鍵過程。那是一個分子檢查點,在正常情況下會暫停細胞分裂(有絲分裂),直到有正確數目的染色體(帶有 DNA)被拉開,並分離到兩個不同的子細胞間為止。逆轉素會阻斷名為單極紡錘體蛋白激酶(monopolar spindle 1 kinase)的酵素,而這種酵素會在細胞分裂時確保染色體公平分配。

圖/unsplash

為了確認逆轉素確實會造成染色體異常,我們經由標記隨機選出的三個染色體來分析有用藥及無用藥的胚胎。我們所使用的標記方法名為螢光原位雜合技術(fluorescence in situ hybridization, FISH),這種技術會外加一個探針(短 DNA 序列)及一個螢光標記。當探針在樣本中碰到類似的 DNA 片段時,就會在螢光顯微鏡下發光。經由螢光原位雜合技術的追蹤,確認了海倫使用逆轉素後,確實會增加染色體異常胚胎的數量。

逆轉素的效用是暫時性的,海倫一把藥劑洗掉,檢查點就恢復正常功能。這很重要,因為這表示我們可以將胚胎染色體異常的發生限制在特定的發育期間內。

染色體異常的胚胎能正常發育嗎?

確信可以製造出染色體異常的胚胎後,我們需要確定這些施用過逆轉素的胚胎是否會完全發育。海倫對四細胞胚胎施用逆轉素,並觀察到在發育 4 天後,它們的細胞數量比未施藥的胚胎要來得少。不過雖然細胞數量較少,還是可以形成三組基本的細胞世系。

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為了找出施用內逆轉素的胚胎是否可以長成小鼠,我們將這些胚胎植入母體中。這個時間點是在我們創造出體外培養胚胎的技術之前。每 10 個正常胚胎有 7 個會著床,而這個比例在施藥後的胚胎上則降了一半。最重要的是,施用逆轉素的胚胎沒有一個能夠成長為活生生的老鼠。這個實驗顯示,當胚胎中大多數的細胞都出現染色體異常時,它們的發育最終會以失敗收場,即使它們著床了、也發育了一陣子。

圖/unsplash

製造同時有異常與正常細胞的胚胎

現在我們可以進一步來探討那個重要的問題:若是只有部分胚胎細胞帶有染色體異常,發育又會受到何種程度的影響?為了找出答案,我們必須製造出鑲嵌型胚胎,也就是混合了染色體異常細胞與染色體正常細胞的胚胎。因此我們決定經由製造嵌合體來達到這個目的。

因為我們無法在對同個胚胎施用逆轉素時只讓其中一些細胞出現染色體異常,所以無法經由這個方式製造出鑲嵌型胚胎,因此我們想到了運用嵌合體的作法,將來自不同胚胎的細胞結合建構成嵌合體(鑲嵌型胚胎是由單顆受精卵生長發育而成的)。創造嵌合體而非鑲嵌型胚胎的好處是,我們可以系統性地去研究要具有多少異常細胞才會干擾到發育。很幸運地,這個作法成功了。

圖/unsplash

海倫在小鼠胚胎從兩細胞階段分裂到四細胞階段時,經由口吸管的方式施用逆轉素,並在八細胞階段將細胞一個個地分開。然後她將來自正常胚胎的四個細胞與來自施藥胚胎的四個細胞結合創造出八細胞嵌合體胚胎。

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我們要追蹤細胞的命運就需要標記。我朋友凱特.哈迪安東納基斯(Kat Hadjantonakis)與金妮.帕帕約安努在紐約對小鼠進行基因改良,讓牠們的細胞核具有綠色螢光蛋白,所以我們就採用了具有這種特性的小鼠。我們將這類小鼠胚胎施予逆轉素,施過藥的細胞會與未施過藥的細胞有不同的顏色,這樣我們就可以做出區別。具有綠色螢光蛋白的細胞讓我們可以明確看到新細胞是在何時與何處誕生以及新細胞的後續分裂,還有,若是細胞死亡了,我們也可以看到是在何時與何處死亡的。我們可用此種方式為個別細胞建立「譜系圖」。

染色體異常細胞在胚胎發育過程中會被清除嗎?

我們為這些鑲嵌型胚胎拍攝了影片,以精準追蹤每個細胞的命運。海倫在螢幕上看見,異常細胞數量的下降主要發生在產生新個體組織的那一部分胚胎,也就是上胚層。這些異常細胞會在凋亡的過程中死去,也就是經歷程序性的細胞死亡。在注定成為胚胎本體的那一部分胚胎中,施用過逆轉素的細胞經歷凋亡的頻率是未施藥細胞的兩倍以上。

圖/unsplash

這個結果表示,在注定成為胎兒的那一部分胚胎中,異常細胞有被清除的傾向。這支持了我的假設,也就是在這一部分的胚胎中,異常細胞競爭不過正常細胞,不過實際運用的機制跟我原來所想的不一樣。

我簡直不敢相信。這是我們真的會研究出重要成果的第一個徵兆,發育中的胚胎不僅可以自我建構,也同樣可以自我修復。幾年前當我懷著賽門那時,絨毛膜採樣檢查所檢測到的染色體異常細胞的後代,有沒有可能在成長為賽門的那部分胚胎中自我毀滅了呢?

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這張圖片的 alt 屬性值為空,它的檔案名稱為 0823--300.jpg

——本文摘自《生命之舞》,2023 年 9 月,出版,未經同意請勿轉載。

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誰在馬丘比丘終老?來自印加帝國各地,還有遙遠的亞馬遜
寒波_96
・2023/09/13 ・3774字 ・閱讀時間約 7 分鐘

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馬丘比丘(Machu Picchu)可謂世界知名的遺跡,觀光客前仆後繼。後世外人神秘的想像下,這兒其實是印加帝國王室冬季渡假的離宮,平時有一批工作人員長住。公元 2023 年發表的論文,透過古代 DNA 分析,證實這群人來自南美洲各地。

馬丘比丘,鍵盤旅遊常見的俯視視角。圖/Eddie Kiszka/Pexels, CC BY-SA

印加王室專屬的服務團隊

馬丘比丘位於現今的秘魯南部,安地斯山區海拔 2450 公尺之處,距離印加帝國的首府庫斯科(Cusco)約 75 公里,只有幾天路程。此處當年是一片完整的園區,足以容納數百人,王室成員會在冬天造訪(南半球的冬天,就是台灣所屬北半球的夏季月份)。

即使是使用淡季,馬丘比丘也住著不少工作人員;從遺留至今的墓葬,可以見到他們的存在。園區由 15 世紀初開始營業,到印加帝國 16 世紀滅亡為止,此後與外界斷絕聯繫數百年,一直到 1912 年,美國調查隊再度「發現」這處世界奇觀。

馬丘比丘總共留下 107 座墓葬,174 位長眠者。這群人顯然不是印加王室,應該是歷代的服務團隊。以前有許多證據,根據不同手法與思維,支持馬丘比丘的工作員來歷很廣。例如這兒的陶器,各地風格都有。

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誰在馬丘比丘工作呢?發跡於庫斯科的印加帝國,後來成為廣大疆域的征服者,有一套「米塔(Mita)」制度調用各地的資源與人力。這套韭菜輪替,後來被西班牙殖民者沿用加改造,成為恐怖的剝削機器,也算是南美洲國家現今社會問題的一個根源。

然而,馬丘比丘的工作人員應該不是米塔制度的服役者,而是「亞納柯納(yanacona)」。他們是王室專屬的服務人員,來自帝國各地,小時候就離開家鄉,接受培育以服務王室。

印加帝國的地理格局。圖/參考資料1

來自印加各地,還有帝國以外的亞馬遜

這項研究由馬丘比丘的墓葬取得 34 個古代基因組,以及附近烏魯班巴谷(Urubamba Valley)的 34 位古代居民樣本,他們代表當地原本的鄉民。

分析發現,印加帝國能接觸到的地區,當地特色的血緣都能在馬丘比丘見到。唯一例外是帝國最南端,現今智利中部、阿根廷西部那一帶。這使得馬丘比丘,成為印加帝國 DNA 多樣性最高的地點。

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但是我不覺得,這等於馬丘比丘存在多樣性很高的「遺傳族群」。分析對象中只有一對母女,其他人都沒有血緣關係。這群人的 DNA 差異大,是因為持續有一位又一位孤立的人,從不同地方被帶進來,整群人只能算特殊個體的集合。

不過遠離家鄉,服務終生的亞納柯納們,彼此間還是可以結婚生小孩的。

性別方面有細微的差異。整體而言,男生具備較多安地斯高地的血緣,女生則配備更多高地以外族群的血緣。一個因素是,有些女生來自更遠的地方,例如文化有別的亞馬遜地區。

印加帝國對亞馬遜的政治勢力不是征服關係,似乎大致上對等。有些亞馬遜的女生大概出於交流目的,來到印加帝國。至少長眠於馬丘比丘的這幾位,生前受到的待遇看來不錯。

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馬丘比丘長眠者的年代與血緣組成。圖/參考資料1

山區到更高山區的情慾交流

對於更在地的族群調查,發現一件有趣的事。庫斯科附近的人群,以「秘魯南部高地」血緣為主,可以視為長居本地的血緣。一部分人卻也能偵測到,與更高山上之「的的喀喀湖(Titicaca)」的居民共享血緣。

庫斯科與的的喀喀湖,兩個地區有點距離,考古學證據指出,早於 2500 年前兩地間就存在交流。而遺傳學分析則支持,兩地存在情慾流動;可惜現有樣本,不太能精確判斷交流發生的年代。

來自亞馬遜的媽媽,女兒,爸爸

這批調查對象中,我覺得長眠於馬丘比丘的那對母女最有意思,值得特別思考。這對母女都是百分之百的亞馬遜西北部血緣,長眠於同一墓穴,兩者的關係在當時有被強調。

「亞馬遜」的面積妖獸大,印加帝國最有機會接觸的,應該是距離安地斯東方不遠的區域,也就是亞馬遜的西部和西北部。不論如何,亞馬遜有自己的一套,印加帝國與其有所交流,不過始終無法將其納入統治。

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征服到山與海的盡頭!以及雨林的邊緣……

馬丘比丘長眠者的鍶穩定同位素比值。圖/參考資料1

根據牙齒中鍶的穩定同位素,可以判斷一個人小時候在哪兒長大。媽媽 MP4b 成長於亞馬遜地區,表示她在長出恆齒後才抵達安地斯。

她的女兒 MP4f 則無法判斷具體地點,不過應該位於安地斯山區。兩人後來都在馬丘比丘服務,去世後長眠於此。

女兒沒有其餘地區血緣的特色,意謂女兒的爸,也配備百分之百的亞馬遜西北部 DNA,只是在馬丘比丘墓葬中看不到他。

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印加帝國興起,亞馬遜扮演什麼角色?

年代方面,媽媽算是長眠於馬丘比丘最早的一批人,處於印加建國的初期,甚至有可能早於開國之日。

依照歷史敘事,印加帝國始於「印加太祖」帕查庫特克(Pachacuti)擊敗昌卡人(Chanka)。印加勢力征服烏魯班巴谷以後,才有機會建設其上方的馬丘比丘。而印加太祖登基的年份為 1438 年。

然而,針對馬丘比丘遺骸的放射性碳同位素定年(碳14),指出兩人的年代或許早於 1420 年。考古學家因此懷疑,印加帝國建國的實際年代比 1438 年更早,也許早在 1420 年已經完成建國大業。

馬丘比丘最早長眠者的年代,似乎比歷史敘事中,印加帝國建國的 1438 年更早。圖/參考資料4

亞馬遜西北部長大的媽媽 MP4b 之年代,剛好介於這段時期。不論如何,這都是明確的證據,支持印加帝國建國之初,和亞馬遜之間有一定程度的正面交流。而女兒的爸,身份也引人好奇。

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他是當時亞馬遜政權派往印加的政治代表,或是軍事團助拳人嗎?還是替印加王室服務的商人,或是作戰的傭兵?他是在哪個地方,什麼情境下,與來自家鄉的女性生下女兒?最後,他本人最終的命運如何?

馬丘比丘在這對母女以後,至少還有四位純亞馬遜西北部血緣的女性長眠,延續到印加帝國的最後時期,當中至少兩位是在安地斯山區長大,和前輩女兒 MP4f 一樣。印加王室與亞馬遜的人口交流,貫串整段帝國時光。

古代 DNA 的分析,有相當客觀的套路,但是從中能牽引出的主觀議題千變萬化,非常有意思。

延伸閱讀

參考資料

  1. Salazar, L., Burger, R., Forst, J., Barquera, R., Nesbitt, J., Calero, J., … & Fehren-Schmitz, L. (2023). Insights into the genetic histories and lifeways of Machu Picchu’s occupants. Science Advances, 9(30), eadg3377.
  2. Who lived at Machu Picchu? DNA analysis shows surprising diversity at the ancient Inca palace
  3. Ancient DNA reveals diverse community in ‘Lost City of the Incas’
  4. Burger, R. L., Salazar, L. C., Nesbitt, J., Washburn, E., & Fehren-Schmitz, L. (2021). New AMS dates for Machu Picchu: results and implications. Antiquity, 95(383), 1265-1279.

本文亦刊載於作者部落格《盲眼的尼安德塔石匠》暨其 facebook 同名專頁

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寒波_96
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生命科學碩士、文學與電影愛好者、戳樂黨員,主要興趣為演化,希望把好東西介紹給大家。部落格《盲眼的尼安德塔石器匠》、同名粉絲團《盲眼的尼安德塔石器匠》。