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染色體「X 檔案」解密!——談談女性「X 染色體去活化」機制

賴昭正_96
・2021/04/03 ・4338字 ・閱讀時間約 9 分鐘 ・SR值 566 ・九年級

國小高年級科普文,素養閱讀就從今天就開始!!

在數學和科學中,男人和女人的智力沒有差異。男性和女性之間基因的差異只是Y 染色體,與智力無關。

Christiane Nusslein-Volhard(1995年諾貝爾醫學獎)

當過父母親的讀者大概都注意到,男、女孩在非常早期,就已經顯示出非常不同的特質:例如將玩偶女娃與玩具汽車擺在他們之前,大部分的女孩都會選擇前者,而大部分的男孩則會選擇後者。這到底是後天受影響還是天生的「演化」結果,大概將永遠爭論不休。但男女身體構造不同(最明顯的當然是生殖器官),則是一個無所否認的事實!

現在科學家已毫無疑問地確定男女間的生理差別是因為「遺傳因子」不同造成的,這些遺傳因子就存在細胞核的染色體內。檢視比較男女的染色體,可以清楚地看出,在 23 對染色體中,男女之間有一對明顯地非常不同的「性染色體」:女性那對外表相似的性染色體為 X;而男性除了一條 X 外,另一條則被一位身材矮小、被稱 Y 的染色體取代!顯然造物者是有點不公平,但是對誰不公平呢?

本文擬探討,性染色體 XX 與 XY 的發現與運作機制,男女之間多(少)一條 X 染色體,是怎樣的機制使其正常運作的呢?

遺傳物質藏身處:染色體的發現

德國生物學家弗萊明(Walther Flemming, 1843-1905)為研究細胞的遺傳物質及染色體之「細胞遺傳學」(cytogenetics)的創始人:他首先觀察並系統地描述正常細胞分裂期間之細胞核中染色體行為的人。1879 年時,弗萊明發現在細胞分裂過程中,細胞核中呈顆粒狀的結構能大量吸收紅色合成苯胺染料,並從希臘語「顏色」一詞中將這些結構命名為「染色質」(chromatin)。

四年後德國解剖學家瓦爾德耶爾(Heinrich Waldeyer)改稱為「染色體」(chromosome)。染色技術使弗萊明能夠詳細地觀察到在細胞分裂的過程中,這些染色體呈線狀縱向分裂產生兩個相同的兩半,因之將此過程稱為「有絲分裂」(mitosis)[註一]

有絲分裂示意圖。圖/wikimedia

儘管弗萊明有敏銳的觀察力,但他並未意識到細胞分裂可能與遺傳有關。1865 年,被稱為「遺傳學之父」之孟德爾(Gregor Mendel)的豌豆實驗顯示遺傳應以離散單位傳輸,每個單位有上代父母親之半個單位組成。1902 年,美國遺傳學家和醫師薩頓(Walter Sutton)謂孟德爾遺傳定律可以應用於生物體細胞內的染色體(現稱為 Boveri-Sutton 染色體理論)。他描述了現代遺傳學的細胞基礎:細胞含有父母雙方每個染色體中的一個;後代從每個父母那裡透過卵子受精各獲得一條染色體,從而形成一對染色體。當然,我們現在知道孟德爾的遺傳單位就是 DNA 裡面的基因,而 DNA 就是「躲藏」在染色體內。

男女有別,差在染色體

人類細胞內有多少對染色體呢?1923 年,美國動物學家潘特耳(Theophilus Painter)由他所謂的「最佳細胞」或人體睾丸的最佳部分「證明」了人類具有 48 條染色體。這錯誤一直持續到 1956 年,才由瑞典隆德(Lund)遺傳研究所的齊歐(Joe H. Tijo)和雷面( Albert Levan)確定實際數目是 23 對(46條)染色體。

這 23 對染色體當中,有一對非常突出不同於其它的:那就是男性具有稱為 X 及 Y 的不同染色體,而女性則具有一對相似的 X 染色體!

男女生理上的差異源自性染色體的組成不同:男性具有 X 及 Y 染色體,女性則有一對相似的 X 染色體。圖/pexels

當然,因為男女有別,這一發現應該不會讓令人驚奇。X 染色體相當大,約含 1300 個基因;這些基因在大腦功能上佔了不成比例的重要性,在卵巢或睾丸形成的各個階段、以及雄性和雌性的其他生育能力上也扮演了許多必要的角色。而 Y 染色體則特別小,只含 40 – 50 個基因而已:當然其中許多是雄性生殖所必需的。 

就性別決定而言,Y 染色體中最重要的是一個稱為 SRY 的基因;SRY 蛋白激活胚胎中決定睾丸的途徑,促使產生最重要之「男性」睾丸激素,使胚胎男性化。萬一 Y 染色體內缺​​少了SRY 基因或 SRY 基因受損,則該男性的外表將出現女性化。而如果父親的精子在形成過程中,Y 染色體中的 SRY 基因的一小部分「不小心」地轉移到 X 染色體上,則性染色體為 XX 染色體的孩子,也會出現男性的特徵。

前面提到,X 染色體中的基因在大腦功能上佔在有相當重要的地位。因此亞當可能會反對為什麼上​​帝只賜給他一個 X 染色體,但卻給夏娃兩個!還好生物學家發現染色體多並不是好現象!事實上除了編號為 21 的染色體外,任何其它多一條染色體的胚胎都沒辦法正常發展,只有胎死腹中一途!而多了一條 21 號染色體的胚胎呢?那正是出生後患有「唐氏病」(Down’s syndrome)的原因!

「唐氏病」是由第 21 號染色體出現三體現象造成的遺傳疾病。圖/wikimedia

由此看來,細胞的基因表現上,一對染色體中多 50% 顯然不是什麼好事,那麼女性的 X 染色體比男性的 X 染色體整整地多了一倍,那上帝不是在故意給夏娃找麻煩嗎?

過猶不及—— X 染色體的去活化

英國遺傳學家瑪莉.里昂(Mary Lyon)。圖/wikimedia

沒有 X 染色體當然是不行,但顯然太多也不是福。在 1960 年代初期,英國遺傳學家瑪莉‧里昂(Mary Lyon)提出了 X 染色體「劑量補償」(dosage compensation)的假設。 她預測:

  1. 正常雌性的細胞僅含一條活性(active)X 染色體;
  2. 另一條 X 染色體在早期胚胎發展過程中就被「去活化」(inactivation)了;
  3. 被去活化的 X 染色體可能是父親或母親的版本,在每個細胞內個別隨機發生;
  4. 發生在「體細胞」[註一]內的去活化是不可逆的,隨細胞分裂一代一代地傳下去。

經過半個世紀多的研究,這些預測現在被證明是完全正確的,因此有些教科書稱此一「去 X 染色體活性」「里昂化」(Lyonization)⎯⎯不少生物學家、細胞學家、遺傳學家認為里昂有資格獲得諾貝爾獎。看來上帝還是公平的:夏娃雖然有兩條 X 染色體,但只有一條具有活性,另外一條看來只是裝飾用的。

由於 X 染色體與其他染色體有所不同,我們的身體顯然有特別辨識及計數的機制,如前面所介紹的,除了 21 號染色體外(唐氏症),多出任何其它染色體的胚胎都沒辦法正常發展。因為這個辨識、計數、及去活化的機制,多條 X 染色體的胚胎常常可以生存下來,只是生理機能上會出現某些缺陷!

突變的性染色體的遺傳疾病

在筆者在蘇俄最後沙皇與血友病 (科學月刊 2020 年 6 月號) 一文中,提到血友病通常是一種因 X 染色體中單個基因突變造成的遺傳性出血疾病。男性因為只有一個 X 染色體,所以只要它不正常,就足以引起血友病。女性因有兩個 X 染色體,加上血友病基因為「隱性 」(recessive),故兩個拷貝都必須發生突變才能引起這種疾病(非常罕見)。

著名血友病基因攜帶者亞歷山德拉和俄羅斯帝國末代沙皇尼古拉二世的訂婚照。圖/wikimedia

女性每個細胞內確實是有兩個 X 染色體,但是只有一個具活性!還好去活化的過程是隨機的,因此對帶有一個拷貝血友病基因的女性來說,機率上應該有半數的基因表現正常!但就幫助受傷後之血液凝結卻已經足夠了!

但在雷特綜合症(Rett syndrome)這方面,就是另一個故事了。雷特綜合症是一種罕見的神經系統疾病[註二],主要發生在女孩中,常造成語言和協調障礙,以及重複性動作,影響了孩子各方面的生活。

雷特綜合症的起因與血友病相似:X 染色體上的一個名為 MECP2 的基因突變引起的。但與血友病不同的是:具有類似突變的男孩通常會在出生後不久就死亡,因此很少看到患有此症的男孩。只有一條正常 X 染色體的女性就不像血友病那麼幸運:經 X 染色體去活化後,只有一半正常 MECP2 基因來製造蛋白質已不能阻止雷特綜合症了!可想而知,正在研發中治療此病的一個方法是設法活化被去活化的正常 X染色體。

與諾貝爾獎失之交臂的瑪麗·里昂

「里昂化」,即 X 染色體去活化,彌補了 XX 雌性和 XY 雄性之間基因劑量的差異。提名里昂為 1984 年英國皇家勳章得主之推薦信謂:「它(X 染色體去活化)為雌性哺乳動物長期存在的 X 劑量補償問題提供了解決方案,揭示了細胞中存在異常數量的性染色體的本質,改變了人類某些腫瘤和慢性粒細胞白血病起源的觀念,並為思考關閉基因的基本機制提供了參考。正如科學家很快將其稱為里昂化一樣,它也許比任何最近之生物學概念開闢了更多的研究領域,及激發了更多的工作。」

儘管做出了重大的貢獻,卻不知道為什麼里昂與諾貝爾獎無緣?如果是因帶兩個 X 染色體的關係,那顯然諾貝爾獎委員不了解她的 X 染色體去活化理論。里昂於 1984 年獲得英國皇家勳章獎,1997 年獲得被稱為是貝爾獎重要預測指標的沃爾夫醫學獎(Wolf prize)[註三]

沃爾夫基金會標志。圖/wikimedia

本稿完成於「淡淡的三月天,杜鵑花開在山坡上,… 」[註四]之際:適逢 3 月 8 日為全世界婦女節,三月為美國、英國、及澳洲的婦女歷史月,僅以此文獻給被諾貝爾獎委員會遺忘的瑪麗·里昂。

注解

  • 註一:有絲分裂即是一般執行普通身體功能之體細胞(somatic cell」的分裂方法。多細胞生物體內尚含有負責傳遞遺傳信息的生殖細胞(germ cell);它們可以分裂產生精子和卵子。1883 年,比利時細胞學家 Eduoard van Beneden 發現精子和卵子只含半數染色體。為了說明性細胞中染色體的減半,德國生物學家魏斯曼(August Weismann)在 1887 年提出必須有另一種不同類型的細胞分裂;到1900年,生物學家終於了解了此一減數分裂(meiosis)的細胞分裂過程。
  • 註二:大部分是因為突變造成的,不到 1% 是遺傳的。
  • 註三:沃爾夫基金會成立於 1978 年,設立每年頒發一次的醫學、農業、化學、數學、物理、和藝術六項沃爾夫獎。 該獎項被認為是科學界第二負盛名的獎項,為諾貝爾獎的重要預測指標。但因諾貝爾獎不發給死人,因此即使諾貝爾會員現在想發給里昂(1925-2014),也是「樹欲靜而風不止,子欲養而親不待」了!
  • 註四:《杜鵑花》是1950 年代台灣孩子耳熟能詳的一首歌,其實它卻是原籍廣東省的作曲家黃友棣創作於 1941 年,中國「對日抗戰」中期,描述烽火時代兒女情長的歌曲,在四川、雲南等大後方受到青年學子的喜愛而流行一時、廣為傳唱,是一首「抗戰時代歌曲」(取自 2015-03-25民報 )。是筆者小時候非常喜歡的一首歌。

延伸閱讀

  • Nessa Carey, 「The Epigenetics Revolution」,Columbia University Press, New York, 2013。
文章難易度
賴昭正_96
37 篇文章 ・ 39 位粉絲
成功大學化學工程系學士,芝加哥大學化學物理博士。在芝大時與一群留學生合創「科學月刊」。一直想回國貢獻所學,因此畢業後不久即回清大化學系任教。自認平易近人,但教學嚴謹,因此穫有「賴大刀」之惡名!於1982年時當選爲 清大化學系新一代的年青首任系主任兼所長;但壯志難酬,兩年後即辭職到美留浪。晚期曾回台蓋工廠及創業,均應「水土不服」而鎩羽而歸。正式退休後,除了開始又爲科學月刊寫文章外,全職帶小孫女(半歲起);現已成七歲之小孫女的BFF(2015)。首先接觸到泛科學是因爲科學月刊將我的一篇文章「愛因斯坦的最大的錯誤一宇宙論常數」推薦到泛科學重登。

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揭開雙性的面紗:從雌雄嵌合體看待多元性別的世界
水鯨球_96
・2023/05/31 ・3092字 ・閱讀時間約 6 分鐘

你知道嗎?世界上的另一個族群
在這個世界上存在一種族群,叫雙性人,俗稱間性人,或陰陽人。他們的性器官或是性染色體異常,所造成性徵上不符合典型的男生或女生。根據聯合國統計,雙性人約佔全球人口 0.05% 到 1.7%。而我國監察院依照上限估算,台灣人約有 40 萬名雙性人。在許多生物中,也有因突變所形成的雙性特徵。讓我們透過自然界的案例,從其他生物面對雙性所造成的影響,檢視社會上面對雙性人的問題。

大自然中的「雌雄嵌合體」

一研究團隊在北美進行蝴蝶物種調查中,採集到很特別的一隻蝴蝶,經鑑定後為卡納藍蝴蝶(Plebejus samuelis。奇特的地方在於,這是一隻帶有雄性特徵和雌性特徵的蝴蝶,一側為藍色,但另一側為棕色邊緣還帶點橘色斑紋。

一側雌性,一側雄性的卡納藍蝴蝶。圖/Joshua P Jahner, 2015

這種生物現象叫做「雌雄嵌合體」,一半雄性、一半雌性。雌雄嵌合體不同於「雌雄同體」,雌雄同體指的是卵巢和精巢共存於同一個體上,身上所有體細胞都具同一基因型,但雌雄嵌合體是在同一個體上具有不同的基因型,而且不同基因型分布在不同的區域。

北美紅雀(也就是「憤怒鳥」的原型),也同樣存在「雌雄嵌合體」的現象。北美紅雀的雄鳥毛色鮮紅,雌鳥毛色呈淡褐色。雌雄嵌合體的北美紅雀則是一面紅色、一面白色。

雌雄嵌合體的北美紅雀。

對於雌雄嵌合體的北美紅雀來說,雙重的性別特徵大大影響了牠們的生活。牠們求偶時唱著雄性的求偶歌,但身體卻跳著雌性舞蹈,而奇特的體色也讓牠們無法融入族群。

在求偶上遇到困難的除了北美紅雀,還有雌雄嵌合體的蚊子。科學家在加州聖華金谷(san joaquin valley)採集到多種雌雄嵌合體的蚊子,比較特別的是,牠們雌雄的區域分佈不是左、右兩邊,而是上、下兩部分。科學家們採集到的其中一隻是紅胸庫蚊(Culex rubithoracis),牠的雌性部分在頭部,雄性區域則是在胸腹部。

實驗採集到的紅胸庫蚊。其頭部呈現雌性,具有羽狀觸角和短鬚;腹部則為雄性。圖/De La Vega et al., 2020

這樣的蚊子在繁殖上有著極大的阻礙,原因有兩個。第一個是牠們的翅膀。雌性蚊子的翅膀發出的聲音頻率,可以吸引雄蚊進行交配,然而雌雄嵌合體的蚊子,其翅膀卻可能是雄性的,因此無法和雄蚊互相吸引。第二個原因則和進食有關。雌蚊之所以會有吸血的行為,是因為牠們在產卵時需要血中的營養素,但對於雌雄嵌合體的蚊子來說,「頭部雌性、腹部雄性」的特徵,會導致吸進去的血沒有對應的消化酶可以被消化、吸收,進而導致死亡,牠們在開心吸血的同時可能連自己怎麼死的都不知道。

如果頭部剛好是雄性區域,也可能因爲刺吸式口器中的上下顎退化,導致根本不能刺穿動物皮膚來獲取血液;此外,雄性頭部也沒有感知宿主的受器,根本找不到可以吸血的對象。種種特徵和功能缺陷對於雌雄嵌合體的蚊子來說簡直厄運連連。

雌雄嵌合體」的現象是如何產生的?

到底為什麼會產生雌雄嵌合體或雙性人這種生物現象呢?可能的原因有部分受精重複受精染色體分離異常性染色體異常缺失染色體連鎖互換異常等等,許多基因上的突變都很有可能造成雌雄嵌合體產生。

在鳥類的基因中,是由 Z 染色體和 W 染色體決定性別特徵,雄性的鳥類具有同型染色體(ZZ)雌性具有異型染色體(ZW),類似人類 XY 染色體的性別決定系統。

鳥類的 ZW 性別決定系統。雄鳥生殖細胞中的兩個 Z 染色體(黑色字母);雌鳥的生殖細胞中則有一個 Z 染色體和一個 W 染色體。這些染色體會被隨機分配到子代的身上(雄鳥、雌鳥各貢獻其中一個)。子代身上的染色體組合,就決定了子代的性別。圖/作者繪

正常狀態下,卵母細胞會分裂成分別具有 Z 染色體的卵子和 W 染色體的卵子。如果分裂的時候出現問題,原本各帶一條染色體的兩顆卵子,會變成一顆卵子同時攜帶 Z 和 W 兩種性染色體,而另一顆則完全沒有性染色體。這顆同時具有兩種性染色體的卵子可能被兩條精子同時受精,如此一來,生出的後代就會同時具有 ZZ 和 ZW 的細胞;也就是說,這個後代的身體內會同時具有雄性特徵和雌性特徵。

一般來說,一條精子進入卵子時會觸發卵膜「極化」,以快速阻斷其他精子進入卵內,因此要有兩條精子同時儘速卵內、形成雌雄嵌合體的條件機率極低,除了要在細胞分裂時出問題,還要意外地讓兩隻精子進入卵內才能達成。

位於蘇格蘭愛丁堡的「羅斯林研究所」研究了一隻雌雄嵌合體的雞。這隻雞的左側是雄性,具有白色羽毛和大胸肌,腳上也具有骨刺(是雄性的最大特徵);而右側則是雌性,具深色羽毛,體型相對比雄性小,腳上也無骨刺。研究發現,脊索動物中「鳥類」的性發育機制,是來自於染色體而不是激素。

雌雄嵌合體的雞。圖/Clinton et al., 2012

在人類身上,性別是由 XY 性染色體決定,一般男性為 XY 異型性染色體,女性則是 XX 同型性染色體。性染色體的缺失或多餘都會造成雙性人的出現。在醫學上常見的雙性人分類有克林伊斯菲特症、透納氏症、腎上腺素增生症(CAH)、雄性激素不敏症(AIS)、尿道下裂症等等,這些人雖然身體構造和其他人略顯差異,但多數都是健康的狀態。

Y 染色體缺失所引發透納氏症。圖/wikimedia

目前各國已開始努力維護雙性人的人權及權益,而台灣對雙性人人權的重視也才剛起步。監察院在 2018年發布首次對雙性人人權進行調查的報告。同年 10 月,衛生福利部頒布〈未成年雙性人之醫療矯正手術共同性建議原則〉,其中最重要的是一項原則為「訂定雙性人性別手術的年齡規範」,成為亞洲先驅。

不管是人類還是自然界,都可能出現雌雄嵌合體的現象,生活在這樣性別多元的世界,大眾應以正面的態度認識雙性人。願大家都能保持多元開放的心態看待每一個人。

參考文獻

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水鯨球_96
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東海大學生命科學系學生,腦袋可以裝下一整個生物圈。對於進那個實驗室猶豫不決,透過寫作廣泛吸收各種科普資訊。

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用數學看見微觀的生物演變!深研分子演化學 50 年的巴仁獎得主——李文雄專訪
研之有物│中央研究院_96
・2023/04/20 ・7970字 ・閱讀時間約 16 分鐘

本文轉載自中央研究院「研之有物」,為「中研院廣告」

  • 採訪撰文/寒波
  • 責任編輯/簡克志
  • 美術設計/蔡宛潔

80 歲高壽的分子演化學家

您知道中央研究院有位相當低調的遺傳演化學大師嗎?此人開創了許多分子演化的數學分析方法,他就是生物多樣性研究中心的特聘研究員李文雄院士!數學是李文雄用來描述生物演化的工具,用 DNA 序列計算分子時鐘是他的重要貢獻。至今 80 歲高壽的李院士,是國內唯一獲得巴仁獎榮譽的得主,不僅培育眾多學生,並且依然在最前線探索未知。中研院「研之有物」專訪李文雄,邀請他分享在美國與臺灣的學研經歷及主要研究成果。

李文雄院士開創了許多分子演化領域的數學分析方法,對遺傳及演化學的發展影響甚遠。圖/研之有物

用數學在演化生物學領域開疆拓土

李文雄身為世界首屈一指的分子演化學家,也是經典教科書的作者,學分子演化的人肯定讀過他的書或論文。不過讓年輕學子們驚訝的是他大學就讀的科系,其實和生物及數學沒有直接關係,而是中原理工學院(中原大學前身)土木系。

李文雄表示,當年資訊閉塞,他像同學一樣照著聯考分數填志願,就這麼進了土木系。讀到大二接觸專業科目後,確認土木不是想要念的學門,便考慮投入數學或物理領域,又以數學比較得心應手。可惜他沒有考上數學碩士班,倒是考進了中央大學地球物理研究所。拿到碩士之後,李文雄更加確定比起物理,自己更適合念數學。

早年臺灣的進修資源很有限,李文雄選擇赴美深造,就讀布朗大學的應用數學博士班。當構思論文題目時,他想要找一個還沒有人用數學深入探討的領域,以便發揮所長。那時日本出身的遺傳學家根井正利(Masatoshi Nei)正好轉到布朗大學生物系授業,李文雄與他討論後,決定帶著數學專長投入尚待開拓的生物學,就此開啟 50 年輝煌的研究生涯。

李文雄在博士班前的求學之路,可以說比其他人多走了好幾步,但也練就了深思熟慮的精準眼光,「Make right choice!」是他學到最重要的能力。用數學來探討生物學,即為他一生最好的抉擇之一。

轉換跑道到生物學,李文雄幾乎沒有遇到太多困難,即使他是在博二暑假才開始學遺傳學,但數學好的人在群體遺傳學領域有些優勢,他受到師長賞識,只花費兩年就完成博士論文,再經歷一年威斯康辛大學麥迪遜分校的博士後研究,1973 年李文雄便前往德州大學休斯頓分校擔任助理教授,因為恩師根井正利在一年前已搬去那裏。

李文雄的恩師根井正利,國際知名分子演化學家,2013 年獲得日本京都獎。圖片為日本京都獎專訪片段。(Photo courtesy of The Inamori Foundation)資料來源/Kyoto Prize

「分子演化」探討微觀的生物演變

分子演化(molecular evolution)和我們一般認知的演化有什麼不同?生物以 DNA 承載遺傳訊息,基因又會產生蛋白質。分子演化學簡單說來,是以 DNA、蛋白質這類遺傳資訊探討生物隨時間演變的學問。

分子演化學在 1960、1970 年代,木村資生(Kimura Motoo)、威爾森(Allan Wilson)等前輩主要是以蛋白質序列作材料,由於蛋白質定序很慢成本也高,李文雄並沒有跟風投入研究。直到後來桑格(Sanger)的 DNA 定序方法 1977 年問世後,陸續有 DNA 資料發表,李文雄認為時機已到,便全心擁抱分子演化學的新天地,大獲成功,成為引領潮流的先驅者。

李文雄開始研究分子演化時已經有電腦,但當時還是卡片打孔的時代,計算過程相當繁複,不像現在有各種套裝軟體可以做數學統計分析。值得一提的是,今日相當受歡迎的分析軟體「MEGA」(Molecular Evolutionary Genetics Analysis),便是恩師根井正利與弟子們一起開發而成的。

在詳細講分子演化之前,我們還是先來複習一下遺傳學吧!

DNA、DNA 密碼子與氨基酸的對應案例。圖/研之有物(資料來源/Wikipedia

基因編碼以三個核苷酸為一組密碼子,並對應一個氨基酸(蛋白質的基本單位)。DNA 有 A、T、C、G 四種核苷酸,可以形成 64 種組合,而氨基酸只有 20 種,所以有些氨基酸對應兩種以上密碼子。

因此改變 DNA 的核苷酸,有時候不會改變氨基酸,此時稱為同義突變(synonymous mutation);有時候會改變氨基酸,此時稱為非同義突變(nonsynonymous mutation)。比較 DNA 序列和胺基酸序列變與不變之比例,就能大約估計天擇力量的影響,推測天擇是傾向去除突變還是選擇突變。這是分子演化常見的分析之一,李文雄的實驗室開發了數個被廣泛應用的分析方法。

在分子演化興起前,不同生物間的親疏關係,可以透過生物形態的相似程度建構演化樹,但形態資料很有限。比較生物 DNA 或蛋白質的資料,可以細緻地釐清物種間的親緣關係,對分類學的貢獻很大。

比方說早期演化學家會比較一群鳥類的嘴喙特徵,兩種鳥喙的形態差異較小,便代表其親緣關係較近;而分子演化學家則是比較這群鳥類的 DNA 或蛋白質序列的差異,更能釐清彼此的親緣關係。

形態是巨觀的,分子是微觀的。但我們也可以說每一處 DNA 或氨基酸位置都相當於一種形態。分子資料通常更容易取得,可提供比較的特徵數量也比形態還多很多,更容易計算。

現今探討親緣關係,最好能考慮不同材料,有多重證據的支持,因此分子演化的分析方法就相當重要。李文雄在親緣樹建構及統計評估的方法上有重要貢獻。

李文雄回憶,他的好朋友古德曼(Morris Goodman)當初便靠著分子生物學的方法,釐清人類和黑猩猩(chimpanzee)的遺傳親緣關係,要比和大猩猩(gorilla)更近,解決了爭議了數十年的「大猩猩—黑猩猩—人類的三角問題」,是一大貢獻。

大師傳承的軌跡:中性演化和分子時鐘

今日分子演化之所以和 50 年前有很大差別,其中就有來自李文雄的重要貢獻。李文雄建立了數學方法讓「分子時鐘」(molecular clock)理論得以實際應用至生物演化的分析。

分子時鐘的概念是:DNA(或蛋白質)序列的演化以等速進行。如果這個假設成立,則透過兩個物種之間 DNA 序列的差異,就可以估計分化的時間。也就是以分子的變化量為時鐘來計算這兩個物種分離後時間的流逝。

之所以可以這樣假設的基礎,是生物在一代代傳承下,由於突變之故,遺傳序列不斷累積新的變化,稱為「取代」(substitution);而取代的數量正比於世代數,例如每一代新增 5 處取代,差異 50 處便可回推經過 10 代。

分子時鐘的示意圖,DNA 序列的變化量正比於世代數。假設每條 DNA 序列花費 2500 年取代一個鹼基,圖中兩個現代物種的 DNA 相差四個鹼基,我們可以估計這兩個物種的演化時間相差一萬年,而共同祖先至少生活於 5000 年前。圖/研之有物(資料來源/University of California Museum of Paleontology

然而,這假設與傳統達爾文的天擇概念有很大的出入;因為分子時鐘這樣假設的意思就是說:大部分突變不會影響天擇,對生存競爭的影響可謂中性(neutral)。上述觀點也就是根井正利和李文雄的前輩:木村資生提出的「中性演化理論」。

木村資生認為,大多數遺傳分子的改變未必和天擇有關,個體間的遺傳多樣性往往是隨機變化的結果。當初這個論點引發很大爭議,後來又經過許多改版與補充,如今中性演化的觀點已被許多學者接受,分子層次的遺傳變異,常常不影響其天擇;新突變取代舊的遺傳訊息,未必是因為其有利於生存競爭,也常常只是運氣好而已。

中性演化理論提供了分子時鐘的理論基礎,帶來許多突破。例如受到注目的智人(Homo sapiens)起源問題,於 1980 年代根據各地人群間的遺傳差異程度,判斷歐亞人與非洲人分家只有數萬年,而非多地智人起源論主張的上百萬年,這便是「單地起源,智人出非洲說」的有力證據。

李文雄自己在 2000 年代初期也指導博士生陳豐奇(現職為臺灣國家衛生研究院的研究員),比較人類與人猿非編碼區的 DNA 序列,便估計出人類與黑猩猩分家約 600-700 萬年。

李文雄院士證明分子時鐘的運行速度和世代長短有關,世代愈短,演化速度愈快。圖/研之有物

李文雄在 1980 年代的一關鍵貢獻就是,率先用 DNA 序列評估分子時鐘的正確性,發現取代的速度並非等速。他證明分子時鐘運行的速度和世代長短有關:世代愈短,時鐘愈快。例如大鼠、小鼠的世代比人類的世代短得多,而牠們之間演化的速度,也是人類與人猿間的大約 5 倍。此一發現有助於更準確地估計兩個物種間的分家時間。

李文雄另一重大發現是,同一物種的兩性之間,生殖細胞的突變速度可能不一樣,男比女快。這在生物學上的理由是:生殖細胞的複製及分裂次數不同。女生的卵在出生前便已儲備好了,而男生的精子則是一輩子持續複製,所以男生生殖細胞的突變速率比女生快。

關於同一物種的性別演化差異,李文雄表示這是前輩霍爾丹(J. B. S. Haldane)提出的觀點。李文雄設計好 DNA 定序區間及物種,產生適合材料,於是就驗證了此假說。雖然講起來雲淡風輕,但若讀者了解遺傳學發展史應該會深受震撼,因為霍爾丹正是奠定族群遺傳學的三大名家之一,從霍爾丹到李文雄,我們可以看見大師傳承的軌跡。

遺傳與演化學最高榮譽:巴仁獎

靠著數學和分子生物學的分析,李文雄解決了許多演化生物學的難題。比如,他在 1991 年就以很有限的人類 DNA 序列資料,預估人類的 DNA 多樣性低於 0.1%,比果蠅的低不少,十年後大量的資料證明他的預估是正確的!還有,在 2001 年當黑猩猩的基因體資料還很有限時,他就預估出人類與黑猩猩的基因體相差只有 1.2%,這個預估引起很大的震撼,因為人類與黑猩猩看起來很不一樣,但當黑猩猩的基因體於 2005 年發表時,得到的答案與李文雄的預估完全一樣!

承上,李文雄陸續受到各界肯定,他於 1998 年被挖角到芝加哥大學擔任 George Beadle 講座教授(Beadle 為一位諾貝爾獎得主),並當選中研院院士。2003 年更獲得兩項重大榮譽:美國國家科學院院士和巴仁獎(Balzan Prize for Genetics and Evolution)。

要成為美國國家科學院的院士並不容易,對學者而言是極大的榮譽。例如:以中研院為例,最近的三任院長廖俊智、翁啟惠、李遠哲;以及超導物理學家吳茂昆、公衛學家陳建仁、經濟學家朱敬一、植物學家蔡宜芳等,每一位都是該領域世界級科學家。

獲頒巴仁獎則更為難得,李文雄是史上第三位得獎的遺傳與演化學家,也是第一位亞洲出身的巴仁獎得主。巴仁獎從 1978 年以來獎勵人文、哲學、物理科學、生物科學,或促進和平的傑出人士或組織。對演化學家來說,巴仁獎就是遺傳與演化學的最高榮譽。

李文雄在 2003 年獲得遺傳與演化學最高榮譽:巴仁獎。(Courtesy of The Balzan Prize)圖/李文雄

李文雄獲得巴仁獎時的引文如下:

「李文雄對分子演化做出了許多基礎性的貢獻。他開發並應用了數學技術來解決非常廣泛的問題,他的方法是屬於該領域最常用的方法。

隨著 1980 年代以來 DNA 序列數據的爆炸式增長,李文雄一直是通過比較 DNA 序列來推斷演化關係的方法的設計師。他在建立估計演化樹的準確程度和可以放在其中的統計置信度的方法方面特別有影響力。

以往解釋 DNA 數據的一個關鍵假設是 DNA序列的變化在演化時間上以恆定速率進行(所謂的分子時鐘)。該假設常被用於估算譜系分歧的時間。1980 年代,李文雄第一個證明分子時鐘的運行速度取決於世代的長短:世代越短,時鐘越快。因此,時鐘在大鼠和小鼠之間的演化速度是猴子和人類之間的演化速度的五倍。這一發現有助於更好地估計兩物種的分歧時間。

李文雄在證明 DNA的突變率在男性生殖細胞高於女性生殖細胞的工作也很有影響力。他已經在包括人類在內的高等靈長類動物以及囓齒動物證明了這一點。

除了開創性研究外,李文雄還在分子演化領域的教育上 扮演一核心人物。他的書被認為是該領域的權威。」

在獲得巴仁獎的遺傳及演化學家之中,第一位為 1984 年得獎的萊特(Sewall Wright,美國人),與前述提及的霍爾丹,同為族群遺傳學三大開創者之一;第二位則是 1991 年英國的梅納德史密斯(John Maynard Smith),再來就是 2003 年的李文雄。生物科學包含那麼多領域,遺傳及演化大約十年才得獎一次,讓李文雄覺得這項肯定十分難得。

李文雄的成就受到芝加哥大學的肯定,在 2004 年為他設立 James Watson 講座教授(Watson 以雙螺旋 DNA 模型得諾貝爾獎,是一家喻戶曉的名字),並提供研究資源。然而,過了四年之後,李文雄決定回到臺灣,提攜後進。

回歸臺灣,培育後進

2008 年,李文雄終於回到這塊多年成長的土地,擔任中研院生物多樣性研究中心的主任。除了自己的研究外,他特別重視兩件事:首先是和臺灣師範大學合辦「生物多樣性國際研究生博士學位學程」,在臺灣本土培育新生代的研究人員。

再來他號召成立「臺灣演化與計算生物學會」,成立的初衷是因為李文雄覺得臺灣研究演化的人不多,希望讓演化、生物資訊領域的人集中起來交流,尤其是讓年輕的研究者有練習發表的舞台,增加被認識的機會。擔任兩屆理事長後,李文雄交棒給臺灣大學的丁照棣教授,以及陽明交通大學的黃宣誠教授。

學會在李文雄奠定的基礎上持續前進,2012 年開始年年舉辦國際研討會,除了邀請外國學者參加,也會特別安排新進學者演講的場次,至於博士生、博士後,則設有專屬的口說與壁報比賽。另外為了兼善臺灣各地,年會舉辦的地點一年在臺北,另一年在臺北以外輪流,包括高雄、臺南、臺中、苗栗等地,展現兼顧不同區域的用心。

李文雄也鼓勵大家,多參加不同的研討會與加入學會。獲取新知對做研究的人相當重要,參加活動多看多聽多交流,都是寶貴的機會,不只能增加知識,有時候也能獲得他人幫助,有助於自己的研究。

回到臺灣以後,李文雄除了指導學生,本人依然站在研究的第一線,而且兼顧學術與應用的方向,合作對象眾多,議題包括鳥類羽毛的發育演化、微生物固氮作用的起源與演化,還有開發 C4 水稻(水稻是 C3 植物,希望能改造為光合效率更好的 C4 型態)等等。

近期值得一提的是,李文雄與合作團隊發表在分子演化頂級期刊《Molecular Biology and Evolution》的研究。他們探討新冠病毒棘蛋白(spike protein)的受體蛋白 ACE2 的演化,發現一些非人類的靈長類動物,有大量降低親和力的 ACE2 突變,讓這些猴子的 ACE2 不容易和病毒的棘蛋白結合,因此對病毒有很強的抵抗力。又發現有少數人的 ACE2 也帶有會抵抗病毒的突變。李文雄也說,如果人類與舊世界猴子的共同祖先的 ACE2 沒有突變成與棘蛋白更容易結合的話,也許新冠病毒就不會造成全球大流行,或是病毒的危害不至於那麼廣、那麼深!

李文雄與合作團隊分析了靈長類動物的 ACE2 的演化,ACE2 是新冠病毒感染宿主的結合受器。研究顯示,左側的舊世界猴子(獼猴、大猩猩、長尾猴)和人類一樣容易感染新冠病毒,右側的眼鏡猴與兩種新世界猴子(松鼠猴、金絨猴)則對新冠病毒具有很強的抵抗力。圖/研之有物(資料來源/中研院生多中心)

勇於追求「跨領域」研究,尋找新鮮的問題

李文雄入行 50 餘年一直活躍在第一線,作為參與者和見證人,最有資格回答「分子演化學在過去和現在有什麼不同?」。他表示,以前容易找到重要的題目,但是取得資料的速度很慢。現在隨著分子生物學及資訊科學技術的進步,比較容易取得大量資料,資料多就容易找到題目,寫論文不難,內容也會比較豐富。可是期刊的要求也變高,而且比較不容易找到新鮮的議題,如今剩下的題目,多半是舊題目的延伸,或是難度很高。還好,現在科技發展迅速,目前的難題也許在不久的將來,就可以解決!

李文雄還是如年輕時一般,善於尋覓突破機會。像是微生物的固氮作用,無疑是重要的問題,氮是所有生物的必要元素,但只有非常少數的微生物可以固氮!可是從前卻少有演化學者研究這個問題,這就會成為好的題材。

另一方面隨著技術進步,以前難如登天的問題,現在也可能有機會解答。上面提到人類與黑猩猩的 DNA 分歧只有 1.2%,但兩者間的差異除了非編碼區外,也有很多來自基因調控不同的區域,尤其是腦部發育。過去這幾乎是不可能探索的議題,如今難度雖大,卻是有希望解決的難題。總之,在李文雄的視角中,一直都有新鮮的問題。

科學隨著歲月累積,現在入行的新人,必須先具備的知識遠超過李文雄當年,必須勇於追求「跨領域」研究。李文雄建議大家,不論時代如何改變,都要確認自己的喜好與專長,才能有計劃地學習和投入。李文雄以自己為例,他不會做實驗,但為了解決他很感興趣的生物問題,他設立一分子生物學實驗室,拿到了很多實驗資料,進而解決了不少演化難題!

讓李文雄院士印象最深刻的研究是⋯⋯

演化生物學時常有驚奇的新發現。身為世界級的演化大師,李文雄漫長的研究生涯中,對哪件科學發現的印象最深刻呢?

答案十分有趣,竟然是「河馬是鯨魚和海豚最親近的親戚」!

鯨魚、海豚是由陸地回到海洋生活的哺乳類,很難想像牠們在演化樹上的位置很相近。然而,透過 DNA 分子的比對,演化學者發現在現存動物中,鯨豚最接近偶蹄目的河馬。

鯨豚與偶蹄類的親緣關係,偶蹄類動物中的河馬和鯨豚最為相近。圖/研之有物(資料來源/Systematic BiologyWikipedia

此外,李文雄認為黑猩猩與人類的差異也相當有趣!威爾森(Allan Wilson)在 1970 年代發現黑猩猩與人類的蛋白序列幾乎相同,雖然它們在外觀與行為上有很大的不同,所以威爾森認為基因調控的演化是造成黑猩猩與人類有不同外觀和行為的主要原因,但到底是哪些基因調控上的不同,至今還是個謎!

最後,李文雄對非洲維多利亞湖(Lake Victoria)慈鯛魚(cichlids)的大量種化現象,也感到非常的奧妙,為什麼在同一個湖泊裡可以演化出這麼多慈鯛魚物種呢?!

投身科學研究 50 多年,取得一項又一項重大成果,李文雄依然由衷保持對新知識的好奇與樂趣。

延伸閱讀

研之有物│中央研究院_96
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來當一日語音設計師——如何設計好聽的合成語音?
雅文兒童聽語文教基金會_96
・2023/03/31 ・3727字 ・閱讀時間約 7 分鐘

  • 文/邱彥哲|雅文基金會聽語科學研究中心 助理研究員

「Hey, Siri!」「OK, Google!」你曾經對手上的行動裝置說話嗎?你會要求他回答什麼呢?受限於目前的技術,你可能不會得到非常滿意的答案,但至少你會聽到一陣悅耳如同真人的語音吧!這項現今習以為常的技術,其實背後是由很多知識累積而成的。今天,讓我邀請你擔任一日「語音設計師」,從語音合成的技術開始,接著了解人類使用者的聽覺偏好,最後探索不同族群對聆聽合成語音的差異吧!

語音助理進駐現代人的日常生活。圖/freepik

語音合成(speech synthesis),是指以人工方式,製造出說話的聲音,可以理解為使機器裝置說出人話的技術。廣義來說,很多人也會把文字轉語音(Text to Speech,簡稱 TTS),含括在語音合成的範疇。

語音合成像樂高,但樂高有兩種

早在 1970 年代,人類就已經開始嘗試讓機器說話了。構思如何讓機器說話這件事,最直接的方式就是請真人錄一段聲音,然後在指定的時機播放。不過,面對複雜的語言情境,我們不可能錄下所有可能的回應 ; 而且若要這樣做,也實在太沒效率。幸好,借助電腦運算技術,可以讓人類向自動生成語音邁進一大步。合成的方法可以分成兩大類,分別是單元選取合成(Unit Selection Synthesis)及參數合成(Parametric Synthesis)[1]

單元選取合成這種方法,是將某個語言的語音成分分別以人聲錄製起來,再根據需要的目標語音進行組合。簡單來說,如果需要機器說發出「八」的語音,就必須單獨錄製「ㄅ」跟「ㄚ」。這個技術聽起來直觀方便,但也有缺點。就是事先必須建立一個龐大的語音資料庫,這個資料庫必須包含一個語言所有語音成分,此外,還必須錄下這些語音成分在所有情境下的變化,光想起來就令人有點頭痛。

所以後者,參數合成,就顯得方便許多。這種方法,是直接將語音參數輸入電腦,讓電腦直接根據參數發出聲音,再組成語音。使用參數合成,就可以免去請人錄音的步驟,但直接使用電腦生成的語音,聽起來也會相對不自然。我們可以把這兩類方法想像成是在組合樂高,都是將語音成分一塊一塊組合起來,只是前者的樂高是自然材質(比如說木頭製),後者是人造材質(比如說塑膠)。

借助深度學習,電腦說話很自動

不過,無論是上述哪種方法,都還是需要不少的人工調校,才能使聲音逐步接近人類的語音。但還好,隨著電腦演算的進步,將深度學習(deep learning)運用在語音合成的領域,不但減少了人工成本,也大大提升的語音的擬人性。所謂深度學習,簡單來說就是一套模擬人類神經網絡的演算法。

使用這樣的演算法,設計者只需蒐集大量的語音資料,將資料「餵」給電腦,無須事先切分或分析,電腦便會自動學習其中的規律。如此一來,只要資料數量足夠龐大,電腦就可以自動產生符合自然規律且真實的語音。

但是,身為一位語音設計師,要進一步思考的是:「究竟要餵給電腦什麼呢?」這個問題又必須從使用者的角度來思考:「人類會偏好聆聽什麼樣的語音?」就像生產商品一樣,語音百百款,要能投其所好,才能讓使用者日日寸步不離,對吧!

聆聽也要投其所好,性別頻率最重要

人類對不同性別及頻率有特殊的聆聽偏好。圖/freepik

關於合成語音的聆聽偏好,最先被討論的,是性別。雖然我們都知道機器沒有性別,但若希望他和人一樣跟你互動,投射性別是很自然的。不過有人就提出質疑:「為什麼我們的語音助理,都是女性的聲音呢?」美國西北大學梅迪爾傳播新聞整合行銷學院教授 Candy Lee 進行一項調查,測試了 8 種族裔的使用者,結果發現 64% 的人只偏好女性的聲音[2]

這樣看起來,預設為女性的聲音應該是沒問題的吧?不過,有人認為這是社會對「助理」的性別刻板印象所致;因為社會習慣女性作為「服務者」,所以在設計語音時,直覺地就挑選了女性聲音。雖然單就頻率方面,的確有研究指出,使用者確實是偏好頻率較高的合成語音[3],但若是一昧如此,也極有可能不斷複製性別偏見的印象[4]

有鑒於此,越來越多系統開始提供男性語音的選項。更甚者,哥本哈根研究團隊突發奇想,不以性別為選項,而是改以頻率作為調查標準。分析之後,他們得到一個最佳的頻率值──185 赫茲,設計出史上第一個無性別語音助理「Q」[5]。如此一來,青菜蘿蔔各有所好,聆聽的偏好也朝著多元共好的目標邁進!

聽得舒服,語速考量不能少

解決的性別與頻率的問題,還得注意甚麼呢?專門研究輔助溝通系統(Augmentative and Alternative Communication,簡稱 AAC)的專家想到了語速的問題。輔助溝通系統可以簡單理解成「溝通輔具」,是用以輔助溝通障礙者溝通的工具; 簡單如圖卡,複雜如電子溝通板,都算是其中一員。而像是電子溝通板這類,以螢幕顯示圖片,點擊後可以播放語音的輔具來說,合成語音是很關鍵的技術。

這些溝通障礙專家想知道:「究竟什麼樣的語音速度,是最舒服的呢?」。

Sutton 與其研究團隊招募了 21 至 28 歲的年輕人與 61 至 79 歲的年長者,對合成語音進行語速評分[6]。語速的計算方式,採用每分鐘幾個字(Words per minute,簡稱 WPM)計算。他們將合成語音調整成不同的語速,範圍介於 120 到 250WPM 之間。結果發現,無論年輕人或年長者,偏好的語速都落在 150 到 200WPM 之間 ; 而年長者則是相對年輕人偏好較慢的語速。這樣的範圍,其實與過去研究提出的人類平均語速,相去不遠[7]

如果想知道不同語速聽起來感受如何,可以到合成語音軟體 Speechify[8]的網站試用,自行調整語速(以 WPM 計算),細細品味其中差異。或者,讓我為你朗讀,請聽示範(語速約 180WPM,內容為「我是彥哲,我是普通人。」)! 

可見,語音合成的技術雖是極為理性的領域,但若要設計出美妙的語音,對人類感性的理解,也絕對不能偏廢。

圖/Pixabay

合成語音聆聽不易,考量族群差異最貼心

「所以,我只要想辦法把語音設計得很像人類就可以了吧?」你可能會這樣想,不過這裡頭還少了一個部分。現代社會提倡多元,客製化當道,每個人使用同個產品的狀況必然會有差異。

其實,即使是一般人,聆聽並理解合成語音是比自然語音更加困難的。Winters 及 Pisoni 發表的回顧研究指出:由於合成語音的清晰度普遍較差,因此聆聽者通常需要動用更多的認知資源(像是電腦需要動用較多記憶體),以及更多高層次的語言知識來彌補語音訊息的不完整[9]。如果對普通人來說是如此,對於某些特殊族群來說,想必有更加需要注意的地方。

比如說兒童。Mirenda 及 Beukelman 招募了成年人、10 至 12 歲以及 6 至 8 歲的兒童進行研究[10]。參與者的任務,是要在聽完自然語音及合成語音播放的八個詞彙之後,再將這八個詞彙回憶並說出來,回答無須按照順序。結果研究者發現,兩組兒童無論聆聽自然或合成語音,回憶詞彙的表現都比成人還差 ; 對於兩組兒童而言,記憶合成語音的表現又更不理想。

由此可知,兒童本身的記憶能力就較成年人弱,在聆聽合成語音時,可以說是是難上加難。

另一個被探討的,是聽障族群。聽障族群最主要的困難,就在於聆聽。聆聽合成語音如果對聽常族群來說本來就比較困難,那對聽障族群應該是更加艱困的挑戰吧!Kangas 和 Allen 的研究[11]回答了這個問題。研究者請年長聽障者聆聽自然語音與合成語音,並請他們在聆聽後寫出聽到的單字。結果可想而知,聽障者確實在聆聽合成語音的部分表現得比較差。

看完上面的狀況,身為語音設計師的你,在設計語音的時候,是不是也應該從使用者的背景差異去調整你的語音呢?也許是調整語音的頻率,也許是調整語速,也可能,也可能有更多領域需要探索。唯有這樣,才能朝充滿人性又個人化的智慧語音邁進。

怎麼樣?沒想到要設計語音,希望機器說出一句話,背後涉及理性的技術與感性的考量,非常不容易吧!看完之後,你還是可以輕鬆地要求你的行動裝置說個笑話,唱首歌給你聽,自娛娛人;但也千萬別忘記,多留點心思,給這人類文明的結晶致上敬意。一日語音設計師,功成身退!

參考資料

  1. 詹姆士・弗拉霍斯。(2019)。從說話機器人到聊天機器人。聲控未來:引爆購物、搜尋、導航、語音助理的下一波兆元商機(孔令新譯,頁104-137)。商周出版。
  2. Marc Jacob.(2022/3/30). Medill Study Finds Preference for Female Voices and Local Accents. Northwestern Medill Local News Initiative.
  3. 顏宏旭,楊麗平,宋慧宏。(2020)。聽眾對語音合成導覽裝置聲音偏好之探討。戶外遊憩研究。33(4),83-107。
  4. West, M., Rebecca K., & Chew H.E. (2019). I’d Blush if I Could: Closing Gender Divides in Digital Skills Through Education.UNESCO & EQUALS Skills Coalition.
  5. GenderLess Voice. (2023/3/3) Meet Q [Web message].
  6. Sutton, B., King, J., Hux, K., & Beukelman, D. (1995). Younger and older adults’ rate performance when listening to synthetic speech. Augmentative and Alternative Communication, 11(3), 147-153.
  7. Walker, V. G. (1988). Durational Characteristics of Young Adults during Speaking and Reading Tasks. Folia Phoniatrica et Logopaedica, 40(1), 12–20.
  8. Speechify. (2023/3/3) Speechify.
  9. Winters, S. J., & Pisoni, D. B. (2004). Perception and comprehension of synthetic speech. Research on spoken language processing report, 26, 95-138.
  10. Mirenda, P. & Beukelman, D.R. (1987). A comparison of speech synthesis intelligibility with listeners from three age groups. Augmentative and Alternative Communication, 3, 120-128.
  11. Kangas, K.A. & Allen, G.D. (1990). Intelligibility of synthetic speech for normal-hearing and hearing impaired listeners. Journal of Speech and Hearing Disorders, 55, 751-755.
雅文兒童聽語文教基金會_96
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雅文基金會提供聽損兒早期療育服務,近年來更致力分享親子教養資訊、推動聽損兒童融合教育,並普及聽力保健知識,期盼在家庭、學校和社會埋下良善的種子,替聽損者營造更加友善的環境。