如果你跟我一樣常常看網路上的美女自拍的話，或許也對於為何美女們總是擺出低著頭向上看的姿勢感到好奇。Darren Burke與Danielle Sulikowski兩位澳洲的人類行為與心理研究學家針對「視覺觀點」與「兩性異形」的課題進行了研究，並在Evolutionary Psychology上發表了研究發現[pdf下載]，他們設計了幾組3D臉部動畫照片，然後將臉孔的角度傾斜，再讓受測者選出他們認為最有男子氣概或女人味的圖片，他們發現，女人低著頭向上看被認為最有女人味，而男人抬頭往下望則最能顯出男子氣概。研究認為這與演化生物學有關，就跟貓會把背拱起來、蜥蜴會用後雙足站立顯示自己的強大一樣，抬頭可以顯示主導力量，而低頭則顯示順從。男女之間身高的差異讓男性直覺認為低著頭向上看自己的才是好女人，反之亦然。
本文與 TRPMA 台灣研發型生技新藥發展協會合作，泛科學企劃執行
如果把癌細胞比喻成身體裡的頭號通緝犯，那誰來負責逮捕？
許多人第一時間想到的，可能是化療、放療這些外來的「賞金獵人」。但其實，我們體內早就駐紮著一支最強的警察部隊「免疫系統」。
既然「免疫系統」的警力這麼堅強，為什麼癌症還是屢屢得逞？關鍵就在於：癌細胞是偽裝高手。有的會偽造「良民證」，騙過免疫系統的菁英部隊；更厲害的，甚至能直接掛上「免查通行證」，讓負責巡邏的免疫細胞直接視而不見，大搖大擺地溜過。
過去，免疫檢查點抑制劑的問世，為癌症治療帶來突破性的進展，成功撕下癌細胞的偽裝，也讓不少患者重燃希望。不過，目前在某些癌症中，反應率仍只有兩到三成，顯示這條路還有優化的空間。
今天，我們要來聊的，就是科學家如何另闢蹊徑，找出那些連「通緝令」都發不出去的癌細胞。這個全新的免疫策略，會是破解癌症偽裝的新關鍵嗎？
在回答問題之前，我們先從人類對抗癌症的「治療演變」說起。
最早的「傳統化療」，就像威力強大的「七傷拳」，殺傷力高，但不分敵我，往往是殺敵一千、自損八百，副作用極大。接著出現的「標靶藥物」，則像能精準出招的「一陽指」，能直接點中癌細胞的「穴位」，大幅減少對健康細胞的傷害，副作用也小多了。但麻煩的是，癌細胞很會突變，用藥一段時間就容易產生抗藥性，這套點穴功夫也就漸漸失靈。
直到這個世紀，人類才終於領悟到：最強的武功，是驅動體內的「原力」，也就是「重新喚醒免疫系統」來對付癌症。這場關鍵轉折，也開啟了「癌症免疫療法」的新時代。
你可能不知道，就算在健康狀態下，平均每天還是會產生數千個癌細胞。而我們之所以安然無恙，全靠體內那套日夜巡邏的「免疫監測 (immunosurveillance)」機制，看到癌細胞就立刻清除。但，癌細胞之所以難纏，就在於它會發展出各種「免疫逃脫」策略。
免疫系統中，有一批受過嚴格訓練的菁英，叫做「T細胞」，他們是執行最終擊殺任務的霹靂小組。狡猾的癌細胞為了躲過追殺，會在自己身上掛出一張「偽良民證」，這個偽裝的學名，「程序性細胞死亡蛋白配體-1 (programmed death-ligand 1, PD-L1) 」，縮寫PD-L1。
當T細胞來盤查時，T細胞身上帶有一個具備煞車功能的「讀卡機」，叫做「程序性細胞死亡蛋白受體-1 (programmed cell death protein 1, PD-1) 」，簡稱 PD-1。當癌細胞的 PD-L1 跟 T細胞的 PD-1 對上時，就等於是在說：「嘿，自己人啦！別查我」，也就是腫瘤癌細胞會表現很多可抑制免疫 T 細胞活性的分子，這些分子能通過免疫 T 細胞的檢查哨，等於是通知免疫系統無需攻擊的訊號，因此 T 細胞就真的會被唬住，轉身離開且放棄攻擊。
這種免疫系統控制的樞紐機制就稱為「免疫檢查點 （immune checkpoints）」。而我們熟知的「免疫檢查點抑制劑」，作用就像是把那張「偽良民證」直接撕掉的藥物。良民證一失效，T細胞就能識破騙局、發現這是大壞蛋，重新發動攻擊！
目前免疫療法已成為晚期癌症患者心目中最後一根救命稻草，理由是他們的體能可能無法負荷化療帶來的副作用；標靶藥物雖然有效，不過在用藥一段期間後，終究會出現抗藥性；而「免疫檢查點抑制劑」卻有機會讓癌症獲得長期的控制。
由於免疫檢查點抑制劑是借著免疫系統的刀來殺死腫瘤，所以有著毒性較低並且治療耐受性較佳的優勢。對免疫檢查點抑制劑有治療反應的患者，也能獲得比起化療更長的存活期，以及較好的生活品質。
不過，儘管免疫檢查點抑制劑改寫了治癌戰局，這些年下來，卻仍有些問題。
「免疫檢查點抑制劑」雖然帶來治療突破，但還是有不少挑戰。
首先，是藥費昂貴。 雖然在台灣，健保於 2019 年後已有條件給付，但對多數人仍是沉重負擔。 第二，也是最關鍵的，單獨使用時，它的治療反應率並不高。在許多情況下，大約只有 2成到3成的患者有效。
換句話說，仍有七到八成的患者可能看不到預期的效果，而且治療反應又比較慢，必須等 2 至 3 個月才能看出端倪。對患者來說，這種「沒把握、又得等」的療程，心理壓力自然不小。
為什麼會這樣？很簡單，因為這個方法的前提是，癌細胞得用「偽良民證」這一招才有效。但如果癌細胞根本不屑玩這一套呢？
想像一下，整套免疫系統抓壞人的流程，其實是這樣運作的：當癌細胞自然死亡，或被初步攻擊後，會留下些許「屍塊渣渣」——也就是抗原。這時，體內負責巡邏兼清理的「巨噬細胞」就會出動，把這些渣渣撿起來、分析特徵。比方說，它發現犯人都戴著一頂「大草帽」。
接著，巨噬細胞會把這個特徵，發布成「通緝令」，交給其他免疫細胞，並進一步訓練剛剛提到的菁英霹靂小組─T細胞。T細胞學會辨認「大草帽」，就能出發去精準獵殺所有戴著草帽的癌細胞。
而PD-1/PD-L1 的偽裝術，是發生在最後一步：T 細胞正準備動手時，癌細胞突然高喊：「我是好人啊！」，來騙過 T 細胞。
但問題若出在第一步呢？如果第一關，巡邏的警察「巨噬細胞」就完全沒有察覺這些屍塊有問題，根本沒發通緝令呢？
這正是更高竿的癌細胞採用的策略：它們在細胞表面大量表現一種叫做「 CD47 」的蛋白質。這個 CD47 分子，就像一張寫著「自己人，別吃我！」的免死金牌，它會跟巨噬細胞上的接收器─訊號調節蛋白α (Signal regulatory protein α，SIRPα) 結合。當巨噬細胞一看到這訊號，大腦就會自動判斷：「喔，這是正常細胞，跳過。」
結果會怎樣？巨噬細胞從頭到尾毫無動作，癌細胞就大搖大擺地走過警察面前，連罪犯「戴草帽」的通緝令都沒被發布，T 細胞自然也就毫無頭緒要出動！
這就是為什麼只阻斷 PD-L1 的藥物反應率有限。因為在許多案例中，癌細胞連進到「被追殺」的階段都沒有！
為了解決這個問題，科學家把目標轉向了這面「免死金牌」，開始開發能阻斷 CD47 的生物藥。但開發 CD47 藥物的這條路，可說是一波三折。
研發抗癌新藥，就像打造一把神兵利器，太強、太弱都不行！
第一代 CD47 藥物，就是威力太強的例子。第一代藥物是強效的「單株抗體」，你可以想像是超強力膠帶，直接把癌細胞表面的「免死金牌」CD47 封死。同時，這個膠帶尾端還有一段蛋白質IgG-Fc，這段蛋白質可以和免疫細胞上的Fc受體結合。就像插上一面「快來吃我」的小旗子，吸引巨噬細胞前來吞噬。
問題來了！CD47 不只存在於癌細胞，全身上下的正常細胞，尤其是紅血球，也有 CD47 作為自我保護的訊號。結果，第一代藥物這種「見 CD47 就封」的策略，完全不分敵我，導致巨噬細胞連紅血球也一起攻擊，造成嚴重的貧血問題。
這問題影響可不小，導致一些備受矚目的藥物，例如美國製藥公司吉立亞醫藥（Gilead）的明星藥物 magrolimab，在2024年2月宣布停止開發。它原本是預期用來治療急性骨髓性白血病（AML）的單株抗體藥物。
太猛不行，那第二代藥物就改弱一點。科學家不再用強效抗體，而是改用「融合蛋白」，也就是巨噬細胞身上接收器 SIRPα 的一部分。它一樣會去佔住 CD47 的位置，但結合力比較弱，特別是跟紅血球的 CD47 結合力，只有 1% 左右，安全性明顯提升。
像是輝瑞在 2021 年就砸下 22.6 億美元，收購生技公司 Trillium Therapeutics 來開發這類藥物。Trillium 使用的是名為 TTI-621 和 TTI-622 的兩種融合蛋白，可以阻斷 CD47 的反應位置。但在輝瑞2025年4月29號公布最新的研發進度報告上，TTI-621 已經悄悄消失。已經進到二期研究的TTI-622，則是在6月29號，研究狀態被改為「已終止」。原因是「無法招募到計畫數量的受試者」。
但第二代也有個弱點：為了安全，它對癌細胞 CD47 的結合力，也跟著變弱了，導致藥效不如預期。
於是，第三代藥物的目標誕生了：能不能打造一個只對癌細胞有超強結合力，但對紅血球幾乎沒反應的「完美武器」？
為了找出這種神兵利器，科學家們搬出了超炫的篩選工具：噬菌體（Phage），一種專門感染細菌的病毒。別緊張，不是要把病毒打進體內！而是把它當成一個龐大的「鑰匙資料庫」。
科學家可以透過基因改造，再加上AI的協助，就可以快速製造出數億、數十億種表面蛋白質結構都略有不同的噬菌體模型。然後，就開始配對流程：
接著，就是把這把「神鑰」的結構複製下來，大量生產。可能會從噬菌體上切下來，或是定序入選噬菌體的基因，找出最佳序列。再將這段序列，放入其他表達載體中，例如細菌或是哺乳動物細胞中來生產蛋白質。最後再接上一段能號召免疫系統來攻擊的「標籤蛋白 IgG-Fc」，就大功告成了！
目前這領域的領頭羊之一，是美國的 ALX Oncology，他們的產品 Evorpacept 已完成二期臨床試驗。但他們的標籤蛋白使用的是 IgG1，對巨噬細胞的吸引力較弱，需要搭配其他藥物聯合使用。
而另一個值得關注的，是總部在台北的漢康生技。他們利用噬菌體平台，從上億個可能性中，篩選出了理想的融合蛋白 HCB101。同時，他們選擇的標籤蛋白 IgG4，是巨噬細胞比較「感興趣」的類型，理論上能更有效地觸發吞噬作用。在臨床一期試驗中，就展現了單獨用藥也能讓腫瘤顯著縮小的效果以及高劑量對腫瘤產生腫瘤顯著部分縮小效果。因為它結合了前幾代藥物的優點，有人稱之為「第 3.5 代」藥物。
除此之外，還有漢康生技的FBDB平台技術，這項技術可以將多個融合蛋白「串」在一起。例如，把能攻擊 CD47、PD-L1、甚至能調整腫瘤微環境、活化巨噬細胞與T細胞的融合蛋白接在一起。讓這些武器達成 1+1+1 遠大於 3 的超倍攻擊效果，多管齊下攻擊腫瘤細胞。
從撕掉「偽良民證」的 PD-L1 抑制劑，到破解「免死金牌」的 CD47 藥物，再到利用 AI 和噬菌體平台，設計出越來越精準的千里追魂香。
對我們來說，最棒的好消息，莫過於這些免疫療法，從沒有停下改進的腳步。科學家們正一步步克服反應率不足、副作用等等的缺點。這些努力，都為癌症的「長期控制」甚至「治癒」，帶來了更多的希望。
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提過塞利格曼等人發現的「習得無助」現象，他們進行了一系列動物基本學習歷程的實驗，訓練動物跳過柵欄以避開腳下的電擊。動物通常很快就能學會怎麼做，但有一組動物，因為先前經歷過一連串無法躲避的電擊，所以始終都學不會，牠們甚至放棄嘗試，只是待在原地乖乖接受電擊，而從不試著跳過柵欄。研究者的解釋是，當動物遭受自己無法控制的電擊，就會學到不管怎麼做都無濟於事，這樣的習得無助感會轉移到新情境，即使牠們能夠控制這個新情境，還是會放棄嘗試。
塞利格曼深入研究習得無助現象之後，驚訝地發現，這些無助的動物跟憂鬱症患者有許多共同點，尤其是兩者的消極心態，憂鬱症患者有時連「今天要穿什麼衣服」這樣的小事都力不從心。塞利格曼推論，至少有部分憂鬱症患者是因為經歷過一次強烈的失控感，於是開始相信自己對任何事都無能為力，並認為這種無助感會一直持續出現在各種情境。根據塞利格曼的假設，擁有控制感對於心理健康至關重要。
五十多年前，一項研究以三個月大的嬰兒為受試者，凸顯了控制感的重要性。研究者將嬰兒分成兩組，A 組是有控制權的嬰兒，他們躺在嬰兒床上，頭靠著枕頭，床的上方倒掛著一把半透明的傘，裡面用彈簧黏著幾隻動物玩偶，如果嬰兒轉一下頭，傘裡的燈就會亮起，嬰兒就可以看到那些玩偶在「跳舞」，但一會兒燈就熄滅了。當 A 組嬰兒碰巧轉頭，讓傘裡的燈亮起並看到玩偶，他們就會表現出好奇、開心和興奮的樣子，而且很快就學會利用轉頭來控制玩偶的出現，然後一次又一次重複這個動作，看起來一直都很開心。B 組嬰兒則沒有控制權，只有在 A 組轉頭時，他們床上的燈也跟著亮起，才可以「順便」看到玩偶， 所以 B 組看到玩偶的次數和時間都跟 A 組一樣多，但他們只有在一開始表現得跟 A 組一樣開心，然後很快就因為適應而失去興趣。
研究者從兩組嬰兒的反應差異，得到下列結論：讓嬰兒一直很開心的原因，並不是會跳舞的動物玩偶，而是控制感。A 組嬰兒之所以對著玩偶咯咯笑個不停，是因為他們似乎知道是自己讓這一切發生，「是我幹的好事，很棒吧，而且只要我想要，隨時都可以再來一次」。B 組嬰兒雖然什麼都不用做就可以看到玩偶，但是卻沒有體驗到這種令人興奮的控制感。
小嬰兒幾乎無法控制任何事物，既不能任意靠近自己想要的東西，也無法離討厭的東西遠遠地。他們無法靈活控制自己的手，所以抓取或操作物品都很吃力。他們還會無預警地被被東戳戳、西捏捏，或是被抱起又放下。小嬰兒的世界就是只能被動讓事情發生在自己身上，任由別人擺佈。或許正是基於這個原因，當他們偶然發現自己可以控制那麼一點小事， 就異常在意和興奮。
另一項研究以生命的另一端——老年人為受試者，也戲劇化地證明了「控制感」對於幸福快樂的重要性。研究者告訴 A 組養老院的住民必須為自己負責、照顧好自己；B 組住民則被告知他們的一切生活起居都由工作人員打理。此外，A 組每天都要決定一些簡單的事，並照顧一盆植物；B 組則沒有任何決定權，他們的植物也由工作人員照顧。結果，A 組老人（對自己的生活有一定的控制權）比 B 組（沒有控制權）更有活力、更靈敏，主觀幸福感也更高。最引人注目的是，A 組的平均壽命比 B 組多好幾年。可見，從出生到死亡，人都需要擁有對生活的掌控權。
塞利格曼的「無助－憂鬱理論」仍然受到質疑，最大的問題是，並非每個失去掌控感的人都會陷入憂鬱。因此，塞利格曼和同事在 1978 年修正了這一理論，並指出在無助感和憂鬱之間，還存在另一個重要的心理歷程。根據修正後的新理論，人在失敗和失去掌控感之後，會問自己為什麼，像是「為什麼他要跟我分手？」「為什麼我被刷下來？」「為什麼我沒有談成那筆生意？」「為什麼我的成績這麼爛？」。換句話說，人會尋找失敗的原因。
塞利格曼等人認為，人對事情的解釋——即歸因風格（attributional style）大致有兩種，每種風格都傾向接受特定類型的原因，而這些原因不一定跟實際情形有關。根據歸因風格的特性，造成失敗的原因可以分成三個向度：全面或特定、長期或短暫、內在或外在。
假設你去應徵一份行銷業務的職缺，卻沒被錄取，你在分析自己為什麼會失敗時，下面是一些可能的原因：
全面：我的自傳和履歷都寫得不好，面試時又很緊張，看來不管找什麼工作都不會被錄取了。
特定：我對那家公司的產品類型不太了解，我得多做一些功課，面試時才能脫穎而出。
長期：我的個性不是很主動積極，也無法擔負責任，這份工作根本不適合我。
短暫：我最近感冒，好幾天沒睡好，面試時狀態不佳。
內在：原本應該可以順利得到這份工作，是我自己搞砸了。
外在：他們應該早就內定好了，找人去面試只是做做樣子，大家都是去陪榜的。
如果你用特定、短暫、外在因素去解釋自己為何沒被錄取，那麼你對下次找工作的預期會是什麼？你也許會想：如果去應徵自己熟悉的領域，並且保持睡眠充足，自己也更主動機靈一點，而且面試沒有黑箱作業，一切就會很順利。換句話說，這次的失敗經驗不太會影響下次找工作的表現。
反之，假設你用全面、長期、內在角度看待自己的失敗，認為自己的履歷毫不起眼， 面試時老是緊張得說不出話，而且個性太被動，別人都比自己更適合這份工作，那麼你預期的未來就會黯淡無光，你不但沒得到這份工作，接下來要找任何工作都會很困難。
修正後的「無助－憂鬱理論」認為，如果用全面、長期、內在因素去解釋失敗，那麼由失敗或失去掌控所引發的無助感才會導致憂鬱，因為在這種情況下，人有充分理由預期自己將不斷遭遇失敗。既然註定會失敗，那麼每天起床、換好衣服，繼續應徵下一份工作又有什麼意義？
對上述理論的檢驗已得到令人矚目的結果。人確實會表現出不同的歸因風格，「樂觀者」會將自己的成功解釋為全面、長期、內在因素所致，而認為失敗是由特定、短暫、外在因素造成。「悲觀者」則恰好相反。如果兩個人得到同樣的分數，樂觀者會說「我得了 A」 或「她給我成績打 C」，悲觀者卻說「她給我打 A」或「我得了 C」，因此悲觀者更可能陷入憂鬱。此外，從一個人的歸因風格也可以預測他未來遭受失敗時是否會憂鬱。如果認為失敗的原因是全面性的，就會預期自己在其他生活領域也會遭遇失敗，而如果歸因於特定因素則不會這麼想；如果認為失敗的原因是長期性的，就會預期失敗將一直發生，而如果歸因於短暫因素就不會這麼想；如果認為失敗是跟個人內在因素有關，自尊就會遭受嚴重打擊，而如果歸因於外在因素則不會如此。
這並不表示，把功勞都歸於自己，把失敗都歸咎於外在環境，就是擁有成功、幸福人生的祕訣。最好的方法是面對現實、做出正確歸因，雖然這樣做可能會造成情緒負荷，但準確分析成敗原因，並找出問題所在，才可能在下一次獲得更好的結果。不過平心而論，在大多數情況下，過度自責確實會造成不良心理後果。正如接下來所要探討的，在擁有無限選擇的世界，人們更容易因為結果不如意而自責。
——本書摘自《選擇的弔詭》，2023 年 11 月，一起來出版，未經同意請勿轉載。
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在一群發笑的觀眾中有一個板著臉的人，因為和其他人不同，會特別顯著。人類的視覺和注意力系統本來就就會注意在新奇、異常和「威脅」之上，一張發火的臉基本上就包含了以上三個要素。
同樣的，如果平常較聽慣了「幹得好」之類的話，並且認為這類稱讚是無意義的陳腔濫調，那麼有人說「糟透了」，將會分外刺耳，因為這並不常發生，應該要多注意這種讓人不悅的經驗，釐清發生的原因，下次才能夠避免。
在第二章中提到，腦部的運作方式往往為讓所有人多多少少以自我為中心，在做出解釋和形成記憶時，往往會讓自己的形象比較好。如果這是人類的基本狀態，那麼稱讚就是在告訴自己原來已經「知道」的事，直接的批評就難以自我誤解，所以更會造成衝擊。
如果你以某些方式「展露自己」，像是表演、製作物品，或是分享你認為有價值的意見，你基本上就是在說「我覺得你們會喜歡這個」，顯然就是要祈求他人的認同。除非你的自信心爆棚，不然總是會對自己有一絲懷疑，並且知道自己有可能錯了。
在這樣的狀況下，對於「否定」的風險就會更為敏感，傾向找尋否定或是批評自己的蛛絲馬跡，特別會展露在你非常引以為傲或是投注了大量心力的內容。
當你刻意去尋找自己擔憂的事情，就更容易找到，如同慮病症者（hypochondriac）總是能夠在自己身上發現某些罕見疾病的恐怖病癥。這種狀況稱為確認偏誤（confirmation bias）：人類會抓緊自己要找的目標，而忽略其他不相符的。
人類的腦部只能基於自己所知的內容去作出判斷，而所知的內容又建立在自己的論點和經驗之上，因此我們往往以自己的行為來判斷他人的行為。如果自己有禮貌、會恭維，僅僅是出自於要遵守社會規範，那麼當然其他人也是這樣的。
結果便是自己得到的每句讚美之餘，其實多少都會懷疑他人是不是發自內心的。但如果有人批評你，那表示不只是你不好，而且是糟糕到有人願意違背社會規範去指出來，批評的衝擊也就會大過稱讚了。
腦部確認與應對威脅的系統，精密複雜，或許能夠讓人類在野外中長久續存，演變成現在這樣高度複雜又具有文明的物種，但是卻帶有短處。
複雜的智能讓人類不只能夠找出威脅，也能夠想像和預期威脅。有太多事情能夠威脅人類、嚇著人類，導致腦部會因為神經因素、心理因素或社會因素而產生反應。
很悲哀，這個過程讓人類有弱點，而其他人會利用這種弱點，結果就造成了真正的威脅。你可能聽過「惡意差評」（negging）這個詞，那是擅長把妹者所用的策略，方法是接近一個女孩，說出表面上是稱讚但是骨子裡是批評或羞辱的話。
如果有男性對女性說這一節的標題，那就是「惡意差評」，還有其他的說法，例如：「我喜歡你的髮型，絕大多數有你這種臉型的女性不會冒險留這種髮型。」或是：「我通常不喜歡像你這樣矮的女孩子，但是你很棒。」還有：「如果你再瘦一點就很適合這套洋裝了。」
以及：「我一直都不知道要怎麼和女性說話，因為我都是用雙筒望遠鏡遠遠的看著她們，所以我用了卑劣的心理把戲玩弄你，希望對你的自信心造成足夠的傷害，好讓你和我上床。」最後一句很明顯不是典型的惡意差評，但是就是所有惡意差評所要表達的意思。
當然沒有必要這樣帶著惡意。當然我們都知道有一類人，在其他人做了值得自豪的事情時，會馬上插話指出他們有那裡那裡做得不好。因為何必要花心力達到某些成就？只要貶低他人就可以讓自我感覺良好了。
腦部努力找尋威脅其實是種殘酷的矛盾，因為腦部最後自己會創造出威脅。
——本文摘自《糗大了！原來是大腦搞的鬼：神經科學家告訴你大腦「真正的秘密」，揭開複雜的運作原理》，2023 年 ４ 月，馬可孛羅出版，未經同意請勿轉載。
