How To 優化產線：即時監控製程，反應不間斷！

高端疫苗（MVC-COV1901）的緊急使用授權（EUA）由申請、審查到現在審查核可，緊急使用授權也成為大家關注的議題。此外，也有人說高端疫苗是「趕鴨子上架」，是否是有這一回事呢？要回答這個問題，我們必須從藥物許可的審核三個重點^[1]：「安全性」、「有效性」、「品質」來討論。

安全性（Safety）

臨床試驗上的「安全性」，主要觀察藥物在施打後，是否會有嚴重的不良反應，以及不良反應症狀發生的比例多寡。另外，也會考量該藥物針對的疾病，是否有其他可取代藥物？

過去有許多藥物因為安全性不合格而在臨床試驗失敗。例如 1960 年在美國進行的嬰兒 RSV 疫苗試驗中，「疫苗組」造成了比「對照組」更多的住院患者，甚至在 「疫苗組」中，還出現了死亡案例 ^[2]，1993 年試驗的 B 肝藥物 Fialuridine，15 名受試者中有 6 名產生嚴重肝毒性，且有 5 名受試者死亡 ^[3]。而在 2006 年，測試治療白血病的免疫療法抗體「TGN1412」的臨床試驗一期中，僅使用少於動物試驗五百分之一的劑量，就造成了 6 名受試者產生嚴重的器官衰竭 ^[4]。

值得一提的是，有些通過試驗安全性的藥物，反而是在上市後才被發現有問題。例如曾經用於治療孕吐問題的沙利竇邁（Thalidomide），在 1960 年之後被發現會造成新生兒海豹肢症 ^[5]。又如糖尿病用藥 rosiglitazone（商品名 Avandia）在 1999 年通過以後，後續報告卻逐漸顯示此藥會增加心肌梗塞與心衰竭的風險 ^[6]。

相較於過去的臨床試驗，這次新冠疫情造成的社會經濟影響與傷亡人數皆十分巨大，而疫苗研發在這段期間，也比往常來得更快。因此，有些疫苗在開始施打後，才發現其他安全性上的問題，例如 AZ 跟嬌生在上市後，才發現有些施打者出現了血栓 Thrombosis with Thrombocytopenia Syndrome（TTS）反應。

在近期的統計中，AZ 疫苗 TTS 的發生率約為百萬分之十，發生 TTS 後的總死亡率則高達 5~44% ^{[7] [8]}。另外，mRNA 疫苗也被報導出有心肌炎的風險 ^[9]。

在疫情仍肆虐的情況下，儘管接種這些疫苗有安全性的風險，但部分國家也有相對應的「解決方案」。例如因 TTS 的症狀多發生在年輕人身上，部分國家會給年輕人在疫苗施打通知書中加上警語，或是直接改打 mRNA 疫苗。

而根據食藥署所提供的會議紀錄，高端疫苗在臨床試驗第二期中總共有近 4000 名受試者，在這些受試者中，似乎沒有發現嚴重的不良反應 ^[23]。然而， AZ 、BNT、Moderna 不僅在第三期試驗中有數萬人進行測試，目前全世界施打這些疫苗的人口總數，已超過數億人，並有超過半年的觀察時間。相較於目前高端疫苗的受試者數量以及時間，其安全性仍應審慎評估。

有效性（Effectiveness）

藥物（疫苗）的發展目的是「治療或預防疾病的發生」，因此「有效性」（也就是常聽到的「保護力」）是必須考慮的重點。就當前各種新冠疫苗的三期數據來看， BNT 的有效性是 95% ^[10]、Moderna 為 94.1% ^[11]、AZ 為 70.4% ^[12]。

那麼，這些數字是怎麼跑出來的呢？假設有一個對照組與疫苗組各有 10000 名受試者（兩組人數相同）的試驗，若結果為對照組有 200 名感染者，疫苗組有 40 名，這表示在 10000 人中，原本應該會有 200 名感染者，但有 160 人因施打疫苗而避免感染，因此有 80％ 的有效性。此外，「預防重症跟死亡率」也是類似的邏輯，如果對照組有 20 名重症死亡，但疫苗組只有 1 名，那就有 95% 的預防重症跟死亡率。 

目前 WHO 的疫苗有效性標準是「能夠達到預防疾病 50% 的效果」，亦即在上述的假設中，對照組有 200 名感染者，而疫苗組有 100名感染者就能達標。

有效性評估是第三期臨床試驗的重要研究內容。 但隨著各種新冠疫苗陸續獲得緊急授權，這樣的實驗設計會在試驗倫理上出現疑慮，例如：明明就有獲得許可的疫苗，卻還讓受試者施打安慰劑暴露在感染風險中。因此，一些替代試驗也開始被提出討論，像是「非劣性試驗」，或「免疫橋接試驗」。

非劣性試驗，是指將對照組的安慰劑，換成目前已經獲得許可的藥物（疫苗），來比較新藥與原有藥物的有效性，若兩組最終的感染人數沒有顯著差異，則可以說明新藥與原有藥物具有相似的保護力。目前，日本第一三共公司的疫苗第三期研究有打算採取此試驗方法 ^[13]。

而免疫橋接是指「用其他可替代指標來評估有效性」，在施打疫苗後，身體所引起的免疫作用包含產生抗體，也會引起Ｔ淋巴球的反應，這些都具有對抗病毒的效果。因此，理論上可藉由比較新疫苗與取得授權的疫苗，在人體施打後產生的抗體量等各種指標上是否有差異，來說明新疫苗的有效性。

目前認爲跟疫苗所產生保護效果相關指標包含：中和抗體的量 ^[14] 、 CD4 Ｔ淋巴球及 CD8 Ｔ淋巴球 ^[15]。不過，單用抗體似乎無法完整預測有效性，Curavac（CVnCoV）在第一期的實驗中看到很高的抗體效價^[16]，但實際上的有效性卻只有 47% ^[17]．由此可知，光是抗體效價並不能完全代表有效性。

不過，未來 T 淋巴球的相關指標，可能會是免疫橋接的重要指標。目前市面上的新冠疫苗，皆是設計成對抗最原始的病毒株，而在新冠肺炎流行一年多的現在，病毒也產生了變種，這導致施打疫苗後所產生的抗體，對於變種病毒的中和效果變差。但是，T 淋巴球的功能卻沒有減弱，因此 T 淋巴球被認為在對抗變種病毒中扮演重要角色。

在衛福部公布的「COVID-19 疫苗緊急使用授權審查標準」中的「療效評估標準」提到，國產疫苗的有效性評估是使用免疫橋接來確認，將國產疫苗所產生的抗體濃度與 AZ 疫苗做比較，然此條件僅考慮中和抗體。另外，在「疫苗專家審查會議」的會議紀錄中提及，高端疫苗臨床二期試驗數據，並未包含相關 T 淋巴球及變種病毒株之相關資訊，因此疫苗有效性尚待更多驗證 ^[23]。

品質（Quality）

在確認有效性跟安全性後，品質也是非常重要的，必須確保藥物（疫苗）的「安定性」無虞。

「安定性」包含不同批次生產的藥物（疫苗），有效成分是否過低或超量，是否有其他物質或微生物污染之虞，以及包裝完整性 ^[18]。2018 年世界曾發生過多款血壓藥物因致癌物質污染而回收藥物 ^[19]，日前嬌生疫苗銷毀 6000 萬劑，便是因為生產線交叉污染而導致。去年國內知名藥廠也曾因製程異常及產品安定性規格偏離，而需回收藥品 ^[20]。

Novavax 疫苗在六月發表的第三期試驗，總試驗人數有 14012 人，實驗設計採 1:1 隨機分配，實驗結果說明其有效性可達 89.7% ^[21]。但因為必須向 FDA 展示製程的一致性，而再度延遲了向美國申請 EUA ^[22]。

在疫苗專家審查會議的會議記錄上，可以看到高端疫苗在原料製程放大的過程中（2L-50L）出現了不一致的結果，而 高端有條件通過 EUA 的「條件」，正是要求未來逐批檢驗每一批疫苗是否合於安定性，直至能確定 50L 製程穩定 ^[23]。

結論

根據以上三點，高端疫苗的安全性在目前臨床試驗二期中，似乎沒有出現嚴重的不良反應，但長期需要持續追蹤。有效性雖有中和抗體指標做為參考，但仍需更多證據支持，品質則為蛋白質疫苗的一大挑戰，因為高端及 Novavax 疫苗都出現了這個問題，尚須積極克服。

參考文獻

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19. Pottegård A, Kristensen KB, Ernst MT, Johansen NB, Quartarolo P, Hallas J. Use of N-nitrosodimethylamine (NDMA) contaminated valsartan products and risk of cancer: Danish nationwide cohort study. bmj. 2018;362.
20. 陳偉婷. 杏輝、世達、博謙藥廠出包 食藥署列嚴重違反GMP藥商. 中央通訊社. 2020/10/4.
21. Heath PT, Galiza EP, Baxter DN, Boffito M, Browne D, Burns F, et al. Safety and Efficacy of NVX-CoV2373 Covid-19 Vaccine. New England Journal of Medicine. 2021.
22. O’donnell MRaC. Novavax again delays seeking U.S. approval for COVID-19 vaccine. August 5, 2021.
23. 新冠肺炎(COVID-19)疫苗專家審查會議會議紀錄

本文由 台灣賽默飛世爾 委託，泛科學企劃執行。

• 文／陳儀珈

有病就要吃藥，但為了不讓救命藥丸變奪命毒丸，每顆藥丸的背後，都有著嚴苛的法律規範與研究支持，並研發出「一套精密、嚴謹的製作流程」，只有嚴格的品管，才能讓人安心服用，重新找回健康，迎接明天挑戰。不只在製藥產業，在半導體產業中，晶圓的刻蝕或磊晶過程都必須要嚴格把關，才能做出一片合格的積體電路晶圓。

「合格！」、「這個不行！」⋯⋯過去在產線上，我們大多仰賴人力進行監控與製造；隨著工業 4.0 與大數據時代的到來，工廠已經能利用智慧化的機具和設備，輔助人們工作，優化產線！

沒取樣找不到問題，一取樣又冒出更多問題

製作藥物的過程中，每一個步驟都會影響最終藥物的品質，像是濕度高產品不穩定、化學反應不夠完全、結晶型態不對、壓力失控、顆粒大小不均⋯⋯等。而在半導體產業中，刻蝕的成敗將決定積體電路的品質，刻蝕所用的酸液、雙氧水或光阻剝離液濃度只要稍有差錯，都可能讓投注無數心血、金錢的產品付諸流水。

以往傳統製作過程中，工廠會在製作途中「取樣」並送往實驗室分析；如此一來，不但需要費時等待有限的分析結果，取樣的過程中也容易造成汙染，干擾原本的製作流程，可能造成無法挽回的人為疏失或偏差。

除了效率較低，由於半成品需要取樣、離開產線，增添了更多不確定的變因，增加品質、安全性的風險，一旦被檢驗出失敗品，其分析成因、補救造成的時程延宕，對工廠造成的經濟打擊也是不容小覷。再加上取樣、檢驗技術的限制，工廠品管部門只能從樣品得到有限的分析結果，因此，工廠往往必須耗費龐大的人力和時間成本，才能達到品質管理的需求。

不只藥廠跟半導體廠會遇到這樣的難題，從化學工業發展以來，許多相關產業面臨了類似的困境，為了確保產品品質，大家都不斷在尋找更有效率、更精確的製作流程。

其中，腳步最快的就是製藥產業， 因應科技發展和管理需求，美國食藥署（FDA）在2004 年提出了新的管理框架——製程分析技術（Process Analytical Technology，簡稱 PAT），讓監控與優化不再是難事。

PAT：產品不離產線，即時分析過程確保品質

什麼是 PAT ？ PAT 的關鍵在於「即時」，透過產線上的監控分析設備，工廠可以隨時量測原料、半成品、過程的關鍵參數，像是成分、濃度、結晶狀態等等，讓製作中的半成品自己告訴你「嗶嗶嗶！這裡出大事了啊啊啊！」。

透過 PAT ，工廠不用再浪費時間、苦苦等待遠方實驗室有限的分析資料，產線上的精密儀器就能一手掌握所有的重要參數，一旦數值不對，我們就可以即刻救援岌岌可危的半成品，開始補救或是停止產線。

這些重要數據也可以透過統計方法（例如多變量分析等）、建立模型，對產線有比較全面性的了解，更加宏觀地檢視製作流程，預測每個化學反應的終點。

同時，PAT 也讓工廠擁有更多小規模測試的機會，以往研發投入的資金，大部分會浪費在失敗的測試品上，有了 PAT 的即時監控，就能即時停止失敗品的製作，不僅減少原物料浪費，也讓工廠更靈活有彈性地研發新的產品或製程。 

藉由這些關鍵數據、統計分析法，工廠就可以設計出研發、測量、品管集於一身的系統，用更短的分析時間，得到更好的產品品質、降低製程中的各式風險，不再花大錢製作廢料或廢品。

步步為營，時時監控，全面掌握製程提升品質

傳統的離線檢驗法，就像是工廠為製作流程「拍幾張紀錄照」（taking several snapshots），而 PAT 的做法，卻是幫製程「錄製一個更完整的紀錄影片」（recording a movie）。除此之外，工廠也可以藉此找到流程中的缺陷，發現不曾發現的未知數，自己幫自己 debug，優化出更完美的製作流程！

在製藥產業中，為了真正減少患者的痛苦並改善他們的生活，藥廠必須能夠確保自己製造出安全、有效又高品質的藥物。然而，藥物不僅結構複雜，製作的過程也非常的繁瑣，過程中甚至可能包含許多有害物質。

面對處處充中充滿風險和陷阱的藥物製造，美國食品藥物管理局（U.S. Food and Drug Administration,  簡稱FDA）的 PAT 指南中這麼寫道「產品品質並非檢驗出來的，應是產品本身固有的或是被設計成如此（Quality cannot be tested into products; it should be built-in or should be by design）」。

高品質絕非來自於產品的最終檢驗，而是源自於好設計，使產品在製造時便蘊含高品質。從流程直接保證藥物品質，才是積極又負責的作法，這也是 FDA 在 2002 年開始提倡的新藥品品質概念： 藥品的品質是經由設計出來的（Quality by Design，簡寫為 QbD）。

PAT帶動監測儀器發展，拓展應用層面

隨著製藥產業率先走入 PAT 的管理框架，許多相關產業如化工、化石、半導體……等，都發展出即時監控的衍生技術與設備，像是線上近紅外光譜儀（on-line NIR）或是桌上型核磁共振儀（NMR）。

以線上近紅外光譜儀（on-line NIR）為例，它可以在不破壞樣品的情況下，運用光譜法在數秒到數分鐘內，取得傳統要十五分鐘甚至半小時以上，用各種不同檢驗方法才能分析出來的水分、酸價、羥基的數據，有助於縮短研發時間與成本。

在半導體製程上，NIR可運用光譜法即時分析原物料組成，過往製作積體電路的半導體廠，只能透過上游廠商提供的品質證明，來判斷這一批晶圓品質。有了NIR介入，就能針對每一塊即將進入產線的晶圓進行即時分析，防止因原物料缺陷而導致的資源浪費。

在必須時時監控反應過程的刻蝕中，由於溶液內混合了多種化學物質，傳統的電導率法與 pH 值偵測有使用上的限制，而 NIR 提供的光譜，能更加精確地確認溶液組成，也能偵測反應過程中的細微變化。

在產線上，線上（on-line）技術可以即時提供數據給自動化管理系統作為監控依據，也能透過蒐集到的巨量數據分析，揭露更細微的生產風險，找到更適合的生產行程，來實踐 PAT 中的 QbD 精神。

不過，並非所有製程都需要 PAT，像是切削工件，通常只需要雷射尺跟幾個簡單的判斷標準，就能作出工差極小的工件，不像製藥或半導體產業，需要掌握眾多反應數據才能監控品質。

即使如此，我們依舊可以從 PAT 的重要價值中取經，像是 QbD 、縮短生產週期、不中斷連續製程、減少人為誤差⋯⋯等，不同的產業該如何利用相似的概念，發展符合特定產線需求的新技術，藉此提高生產效率，便是優化產線道路上的重點！

想了解更多線上製程監控技術嗎？台灣賽默飛世爾有提供相關技術諮詢服務，詳情請見這裡。

參考資料：

1. FDA：Guidance for Industry PAT — A Framework for  Innovative Pharmaceutical  Development, Manufacturing,  and Quality Assurance
2. An Introduction To Process Analytical Technology
3. 利泓科技：過程即時線上分析技術 PAT – Chapter 1
4. 利泓科技：過程即時線上分析技術 PAT – 軟體篇
5. 利泓科技：FT-NIR Spectrometer，近紅外光譜儀 
6. 利泓科技：一台你專屬的NMR，快速線上檢測不再遙不可及
7. 利泓科技：想看就看！即時監控製程粒徑的專家！
8. 藥品的品質設計-杏輝醫藥集團
9. Antaris™ MX FT-NIR Process Analyzer
10. Improving the robustness of a partial least squares (PLS) model based on pure component selectivity analysis and range optimization: Case study for the analysis of an etching solution containing hydrogen peroxide

科技部回復成國科會 臺灣科學發展會更好嗎？

• 廖英凱／非典型的不務正業者、興致使然地從事科普工作、科學教育與科技政策研究。對資訊與真相有詭異的渴望與執著，夢想能做出鋼鐵人或心理史學。

行政院於去（2020）年啟動組織改造，預計將廢除科技部並回復為國家科學委員會。從過去的長科會，一路改制為國科會，再到科技部，接著要再改回國科會。藉由訪談三位過去擔任過國科會與科技部的首長，道出臺灣科研發展與產業未來的走向，找尋帶領國家科技政策的最佳解答。

去年 11 月初，媒體報導行政院將啟動組織改造，預計廢除科技部，回復成過去的國家科學委員會（簡稱國科會），並將部分業務移轉給新設立的「數位發展部」。在人事布局上，國科會主委預計將由負責督導科技業務的科技政委兼任，若組織改造順利完成立法，則 2014 年才成立的科技部將成為歷時最短的部會。

無論是科技部或國科會，以及與科技發展密切相關的行政院科技會報，對我國科學研究、科技發展與產業應用皆影響甚鉅。《科學月刊》本次訪談了陳建仁、張善政與陳良基三位歷任國科會與科技部首長，以了解過去國科會改組成科技部的原因與影響，以及他們對目前科技部再改組回國科會規畫的觀點。

從「長科會」到「科技部」

科學發展是國家長期實力提升的基石，開發完善的國家，無不成立負責科學發展，擬定國家長期科學計畫的專屬行政組織。如美國國會在 1950 年創立美國國家科學基金會（National Science Foundation, NSF），是美國聯邦政府支持與贊助科學、工程及技術等學科基礎研究與教育發展的獨立政府機構。

1958 年，胡適就任中央研究院院長，在吳大猷的協助下，擬定〈國家發展科學培植人才的五年計劃的綱領草案〉，促成行政院在次年成立「國家長期發展科學委員會（簡稱長科會）」，由中研院院長胡適兼任主任委員，教育部長梅貽琦兼任副主任委員。

1967 年初，「動員戡亂時期國家安全會議」成立，下設「科學發展指導委員會（簡稱科導會，現已廢除）」。科導會建議將長科會的職權擴大，於同年將長科會改制為「行政院國家科學委員會」。國科會是委員會性質，由行政院遴聘政務委員、中央相關機關首長（如交通部、經濟部與衛福部等）、研究機構首長（如中研院院長）及學者專家組成，具跨部會、跨產官學性質，擁有穩定的經費且專注於學術研究，是臺灣半世紀以來科學發展的基礎。

2006～2008 年間，陳建仁院士擔任國科會主委，彼時行政院開始組織改造的討論，立法委員呂學樟以重視科技發展為由，力主成立「科技部」。經過多年討論與協商，於 2014 年將國科會改制為科技部，由時任科技政委張善政轉任首任科技部部長。

去年 5 月，科技部部長陳良基卸任後，由時任科技政委兼科技會報副召集人吳政忠轉任科技部部長。同年年底，政府宣布預計將科技部改制回國科會，國科會主委由科技政委兼任，具體細節仍規畫中尚未定案。

從基礎研究到商業應用

關於逾半世紀的國科會與科技部兩組織的主要業務目標，三位歷任首長的觀點相似。陳建仁認為，國科會在看待科技預算與科技發展，須從上游的基礎研究、科學發展；中游的科學轉譯、將科學化為技術；下游的技術商品化、產業化，三層面並重且銜接。陳良基也認為無論以何為名，科技主管機關的三大關鍵業務，分別是主導國家長遠的科技發展計畫；協助國家應用新興科技，並妥善分配與審查科技預算；以及管理科學園區。此外，科技的發展從來沒有速成的路徑，應著重以數年為期的長期深耕。張善政也提出國科會的一重大任務，就是要提出國家的科技白皮書，訂定國家長期科技發展策略，絕不能短視近利尋求速成。

然而，科學知識的探索與科技產業的應用是截然不同的施政邏輯。近年來國家的科技預算分配中，最大宗是科技部以數百億的規模，支持科學技術的研發；其次則是經濟部技術處也有數百億的規模，支持產業技術的商業應用。兩種不同施政邏輯與相關組織如何有效合作，成了基礎研究到商業應用是否一氣呵成的關鍵。張善政認為，科技部大部分的司處應聚焦在學術研究的補助與國家科技預算的管理，不宜分神處理跨部會協調、跨部會預算分配和產業開發。對於科研成果的應用，可透過與產業相關的公家法人協助，如由工研院檢視學術研究成果，協助大學申請專利或成立公司。

但對於更大規模或全新領域的科研發展，陳建仁則強調了「國家型科技計畫」的重要。國家型科技計畫仰賴各部會資源與預算的投入，需要一個跨部會的組織，整合來自學術研究上中下游的多方資源。

陳建仁以「生技醫藥國家型科技計畫」所支持的臺灣特定疾病臨床試驗合作聯盟（TCTC）為例，TCTC 是一個兼有科學研究、臨床應用與產業開發的聯盟組織，無法單純從學術補助或產業扶植即可完整建立，生技醫藥的發展規畫更須仰賴跨越數年的前瞻眼光。

面向學校的學術補助，和以國家之力推動的國家型科技計畫，意味著兩種科技發展的方向。陳建仁認為基礎研究絕不能少，但也必須同時構思轉化為科技應用的方式。

支持基礎研究的學術補助本質是一種由下而上（bottom-up）的科研方式，目的在持續推動基礎研究，由學術研究者自發設想最前瞻的研究主題，國家更應確保每年有 3～5％ 的經費成長，可視為一種探索未知的科學精神實踐。

而國家型科技計畫則是一種由上而下（top-down）的科研方式，如今日的前瞻建設、5G 科技，或是早期的防災科技與肝炎防治等，必須由政府擬定重點研究方向，規畫鉅額專用預算，協調跨部會分工，是一種目標明確志在實踐的政策工具。

然而隨著國科會改制為科技部後，國家型科技計畫即不再提新興計畫，陳建仁認為這間接導致基礎研究的經費減少。科技部也因成為一獨立部會，削弱了跨部會協調的能力，而須仰賴科技政委與科技會報的跨部會協調機制。張善政與陳良基也認為獨立成部後，並不適合干涉或管理其他部會的科技研究，這可能使科技部反而降低了對全國科技發展的掌握程度。

部與委員會的權責差異

全國性科技發展的宏觀規劃，與轉型成科技部後獨立管轄範圍的衝突。揭示了「部」與「委員會」的組織架構上的根本差異。

科技部行政團隊由部次長與轄下司處首長組成，預算由行政院決定，立法院通過，是獨立行政運作的單位。但國科會的委員會形式，委員由與科技相關組織的首長組成。國科會主委定期召開跨部會會議，具有與各部會保持密切關係的正式管道。兩種不同的組織形式，將導致跨部會運作程度的重大差異。

以輔助國家科技發展的目的來說，國科會的職責在評估國家值得或有必要發展的科技方向，透過跨部會的委員會，說服其他部會實踐科技趨勢。張善政以自身在國家高速電腦中心擔任主任時，推動臺灣基礎網路建設為例，1992 年經濟部成立 SEEDNet 網路提供工商業界使用，但電信業者未提供連線國外的服務，而電信服務管理的主管機關是交通部，也尚不理解網路基礎建設的重要。當時國科會主委郭南宏即以國科會的委員會機制，邀請時任交通部長劉兆玄與會，聽取張善政簡報網路發展的必要性，而促成民用連外網路與 HiNet 的誕生。

以同樣的經驗看待預計新設的「數位發展部」，則也有可能會遇到類似困境，陳良基認為數位發展部的重要目的，是督管隨數位科技發展而生的各種數位業務與衍生問題，如協助政府各部會處理影響甚鉅的資安問題。張善政則認為每一個部會都與社會息息相關，不可能將數位業務獨立成部，例如智慧交通與智慧醫療等專業業務，應讓既有交通部及衛福部主責，數位主管機關則應以跨部會，由政委督導的「委員會」編組形式，擬定國家長期數位發展計畫，協助各部會處理數位業務。

從國家科研經費分配的角度來看，國科會或科技部因其具有的科技專業，負有為行政院審查或管理科技預算的重大任務。張善政認為科研經費的分配與管理，取決於科技政委和科技部的分工，科技政委應負責「政策審查」，判斷政策上某一科技方向是否應該投入發展；而科技部則負責「技術審查」，對於政策上已確認執行的科研計畫，評估合理與可負擔的支持經費。陳良基則認為在科技部的架構下，科技部長並不適合審查其他部會的經費運用方式，但若是以代表行政院的角度時，比較適合對各部會科研計畫做整體規畫。這導致雖然科研經費會分配到部分部會，但理應管理經費運用的科技部，不盡然能善盡管理責任。

不是科研的科研經費

由於國家的科技預算並非全由科技部或國科會所使用，以108年科技預算案為例，科技部約使用 420 億，其次為經濟部使用 280 億科技預算著重於產業開發和技術商轉，中研院使用 110 億，衛福部與農委會也各有 40 多億規模的運算，負責各自業務範圍內，例如疫苗開發、傳染病防治、食品安全與農業育種等的科技研發。

對於大學端的研究者來說，陳良基認為雖近年全國的科技預算有增加，但增加的部分多支持其他部會的研究計畫，導致科技部本身的經費持平，當考量物價成長與立法院統刪預算時，就會使學術研究者的科研經費受到影響。此外，當制度上使科技主管機關無法善盡宏觀的管理之責時，將致使計畫零碎重複而虛耗資源，長期性的科研計畫也難以延續銜接，經費濫用的情形也會隨之出現。

從過往公開在網路上的資訊也發現，有數個中央三級機關的機關內科研計畫或科技預算編列，雖名為科技研究，但實則為該機關公關使用、新媒體經營，或是委外設計政令宣導圖文等，且該機關或計畫也不屬科技部管理。雖說政策施行需要必要的政策行銷，與科技有關的政策推動，也會仰賴科學普及與傳播等方式來做政策溝通。然而科技預算是否適用於政策行銷，又能到何種程度？對於非科技部的其他部會，又該如何以科研為前提來審查管理預算？讓科技經費有效運用在合適的地方，是接下來不論是科技部或是國科會，都無法再逃避的問題。

科技發展的雙頭馬車

國家型科技計畫的中止與科技預算的濫用，代表宏觀規畫與管理科技研發的機制失靈。既有組織設計上，僅存科技政委與科技會報能有協調各部會的高度。

科技政委可視為行政院長在科技業務上的代理者，負責督導科技部、經濟部（科技）、教育部（產學研）、國防部（產業）與智慧機械等業務。科技會報則是設置於行政院，由行政院長擔任召集人，科技政委及中央科技主管機關首長（如科技部）兼任副召集人，有中研院院長、相關部會首長與相關產學代表擔任委員，提供國家科技發展決策諮詢及專業建議，並下設「科技會報辦公室」，處理各項幕僚事務。

分析科技部、科技政委、科技會報和科技會報辦公室，則可見此四單位∕職位在制度設計對管理與規畫國家科研發展的缺陷設計：

• 科技部擁有最充足的人力，且長期專司科研經費分配和管理，但獨立為部後僅能管理所屬研究單位和研究計畫的資源分配。
• 科技政委擁有協調部會的高度，但僅督導四個部會，並非所有與科技研發有關的部會。
• 科技會報與其辦公室有協調部會的高度，涉及部會也最多，負責審議國家科技政策與重大科研計畫。但陳建仁認為科技會報的本質為院長的幕僚，其編製規模不足以管理全國科技預算，也缺乏協調的功能。

在制度有所不足的狀況下，艱鉅的國家科研規畫，仰賴科技部（國科會）首長與科技政委的密切合作。若部會首長與科技政委的合作不夠流暢或有施政理念衝突時，很可能因此弱化國家科研實力。陳建仁提及在國科會主委任內，與時任科技政委林逢慶的密切合作；張善政也強調科技部長任內時，與時任科技政委蔣丙煌的交情而促成政務上的良好搭配。

因此，縱然處理的是探索未知前沿的科技業務，但政通人和仍是科技主管機關的首長不可或缺的能力。更重要的是從制度上讓科技主責機關，既有謀策科研的前瞻性，亦有協調各部會的高度，還要能輔佐各部會研發應用科技，與管理全國科技預算的能力。

誰來帶領國家科技發展？

過去將國科會改制為科技部的規畫，張善政認為這是一種「大科技部」思維，認為科技太過於重要，因此將科技事務由一獨立部會包辦。然而，所有的部會都需要科技，科技發展也需要所有的部會，獨立成部的組織形式，反而阻礙了科技發展的群策群力，而不利於科技發展。

因應本次科技部改組回國科會的討論，陳建仁、張善政與陳良基三位歷任首長均支持應回復國科會形式的跨部會委員會編制，且由國科會主委兼任科技政委。陳良基認為恢復國科會形式的重要差異，是能把中研院、大學校長等地位超然的卓越學術研究者找進政府的科技決策體制中，短期來看各部會看似會減少科研相關的政績，但長期來看對國家科技發展有利。張善政則主張可以考慮把科技會報併入國科會中，但強調科技首長應充分尊重學術界，且具有跨部會協調的耐心與身段。陳建仁則認為科技首長應具備四項特質：

1. 掌握科技，理解基礎研究、技術開發與產業製造的關鍵，了解不同科技發展趨勢和需求。
2. 善於溝通協調，能理解不同部會的需求與原因。
3. 能在立法院捍衛科技預算，不僅捍衛所屬科技法人、研究單位的預算，還要能捍衛其他部會的科技預算，要能在國會殿堂講道理講到通。
4. 具有國際觀，開創與領導跨國合作的能力。

作為一個理想領導者的信念，陳建仁也引用教宗方濟各的話：「好的領導者都要像一個好的牧羊人，要沾染羊群的氣息」，科技首長要能照顧到各領域的學術研究者，還要能代表學界與社會溝通，排除科技發展的阻礙，解決科技發展的危害。

回到科技發展核心的基礎研究，經濟合作暨發展組織（OECD）定義，基礎研究的工作，是為了獲得新知識，並無特定的應用目的，是研究者在未知前沿領域的自由探索，不易有短期成效，而仰賴長期穩定的經費投入。無論未來科技主管機關的命名為何，無論國家科技政策的野望如何迭代，期許我國未來的每一任科技首長，洞悉科技發展的進程，克服部會協調的艱難，持守科學的本質，莫忘科學發展的漫長獨行與無用之用。

• 〈本文選自《科學月刊》2021 年 1 月號〉
• 科學月刊／在一個資訊不值錢的時代中，試圖緊握那知識餘溫外，也不忘科學事實和自由價值至上的科普雜誌。

文／蔡孟利｜宜蘭大學生物機電工程學系特聘教授。

臺灣的技職教育，特別是與工業相關的高等技職教育，在過去20 年的改制浪潮中，有著結構上根本的變化。原本所強調與產業結合的實作精神，在競逐升格、競逐學生、競逐排名與競逐經費的雜務中逐漸消磨。

技職教育的危機

首先，最直接也是最嚴重的，是五專學制大幅的萎縮。目前僅剩的五專院校，大都僅是醫護相關類別的專校，而與工業技術相關的五專體系，包括與其銜接的二技學制，則幾乎被瓦解殆盡。但工業相關產業的發展，一方面需要仰賴高階人才的研發創新，另一方面也需要中階技術人員搭配基層工作人員於生產線的努力，才能保證產能與品質。

這個產能與品質的維持，所需人才的最佳來源就是五專學制的學生。目前臺灣這個中階技術人才養成管道幾乎已告罄盡，人才斷層效應在最近幾年明顯浮現，直接衝擊產業的技術維持。

另一個也逐漸在惡化中的問題是：大學內有能力指導實作的師資凋零。在20 年來五專轉型技術學院、技術學院轉型科技大學的轉型遊戲中，科大不少實作課程被理論課程取代，教師升等評斷的依據也開始與一般大學無異，過度注重論文或是新穎專利的發表。原有的實務教學人才沒有晉升管道、新進師資也都偏向論文發表為重的學術型人才，因此在實作課程的教學上，進入了師資缺乏、品質不佳的惡性循環。

當然這些問題的產生，不能光只追究教育體系的責任。臺灣的產業界，特別是製造業 20 年來受到國際大環境的影響，特別是往中國西進的磁吸效應，讓臺灣技術人才之就業市場的多樣性與需求量萎縮，造成了廣泛的就業困難；而政府在臺灣產業亟需轉型之際，並未有整體工業均衡發展之考量，在資源的投注上，常偏向某些特殊的明星產業，無法有效的導引各種基礎民生工業的新發展。這些由就業、創業困難所造成的經濟停滯，也間接造成了教育方向的偏差對應。

技職教育的變革

七年之病，求三年之艾尚不可醫，更何況臺灣的技職教育已漸病了20 年，而且是環境劇變的20 年。今年的張昭鼎紀念研討會，討論的主題就是聚焦在未來工業發展下的就業與創業浪潮中，臺灣的技職教育要如何進行變革以因應。

跟教育體制有關的變革，有權力也有能力的要角，還是教育部。在研討會中由教育部技職司司長所帶來的訊息，看到了官方對於技職再造的努力。雖然目前多為原則性的宣示，尚未清楚的呈現其細節作法，但總是有了開頭。教育體制的改革需要立法的配合，也需要政府其他行政體系的長期支援，這都不是一蹴可幾的事情。因此在學校端的教育現場必須要有靈活的應變措施，才能機動的應付變遷越來越快的環境。

此次研討會中，不管是臺北科技大學的跨域共學之創新嘗試，或是雲林科技大學於未來學院的實踐規劃，都顯示了技職教育工作者對於工業發展趨勢的共同觀察，那就是不只在技術上要專才，也還要是對情勢發展具有宏觀視野的通才。而宜蘭大學生物機電工程學系以競賽磨練實作、磨練團隊、磨練人格教育上的努力，則是對現代工程實作教育做了一個整體性的示範。

技職教育的基本目的就是為了學生畢業後能與職場立即接軌，因此臺灣現有及未來的產業型態，都會直接衝擊著技職教育的成敗；臺灣的技職教育能否重新茁壯，與臺灣的產業發展是否能再度蓬勃，有著絕對相依相附的關係。因此不管是教育部在體制變革上的努力，或是學校端在教學規劃上的巧思付出，都必須要扣緊未來產業發展的需求。

然而，在工業技術以跳躍狀發展的今日，新的創業型態與新的就業模式會是什麼樣的面貌？而適合臺灣發展的又是什麼樣性質的產業？是持續發展像電子代工業這種可以收納大量就業人口的類別？還是高額資金與高階人才集中的生技產業？抑或是力求創新突圍的個別中小企業？

這些已經是國家整體經濟發展的事務，超過了教育體系單獨能夠影響的範圍。雖然我們很期待國家的官僚與立法體系，能夠周延的進行整體規劃並且有效率的執行，但是依臺灣的政治現況，我們無法太天真的樂觀。不過，也無需太先入為主的悲觀，因為臺灣民間的生命力，仍然可見各種突圍的旺盛企圖心。

技職教育的創新發展

其中一個猶如當年網路時代來臨之前的各種新創風潮，創客的自造者運動，在臺灣正準備展開它的影響。在這次研討會中，我們看到臺北科技大學點子工廠 & 自造工坊的成立，企圖在傳統的藝術教育中加入創客並融合創客的創新努力；超大型跨國企業的微軟，透過 BizSpark 平台，也開始提供臺灣豐富的雲端資源、開源軟體等創業者需要的後勤系統；OpenLab 的臺灣創客之共筆記錄，則有效地提供新加入的創客者豐沛的同好資源；我們也看到內湖高工的家長們，對於新創時代來臨的新體悟，進而影響並支援學校遂行新嘗試的感動。

創新創業也在大膽推進。像是天空科技在兩岸創客市場上的耕耘；學次方這個年輕人的組合，企圖以遊戲開創教育新時代的逐夢努力；在五股創業基地，也示範了一次由創客到創業歷程的翻身床墊；更有堅持以獨立作業的方式，對於技職教育、政策與產業發展持續提出第一手觀察與報導的《技職 3.0》。

一場僅有一天時間的研討會，絕對無法對技職教育的發展提出全面與細緻的討論，也無法導出確實可行的結論。但是，在這場研討會中，我們還是可以在每個簡短的演講中、在緊湊的提問與回答中，看到臺灣官方與學校、民間企業與個人，如何在現有困局下突圍的努力。在這個觀察的基礎上，我們希望這次的研討會能引發更多的討論，產官學界都能積極的相互攜手，解決已經燃眉的臺灣技職教育危機。

〈本文選自《科學月刊》2017年7月號〉

什麼？！你還不知道《科學月刊》，我們47歲囉！

入不惑之年還是可以當個科青

本文由 台灣賽默飛世爾 委託，泛科學企劃執行。

• 文／陳儀珈

有病就要吃藥，但為了不讓救命藥丸變奪命毒丸，每顆藥丸的背後，都有著嚴苛的法律規範與研究支持，並研發出「一套精密、嚴謹的製作流程」，只有嚴格的品管，才能讓人安心服用，重新找回健康，迎接明天挑戰。不只在製藥產業，在半導體產業中，晶圓的刻蝕或磊晶過程都必須要嚴格把關，才能做出一片合格的積體電路晶圓。

「合格！」、「這個不行！」⋯⋯過去在產線上，我們大多仰賴人力進行監控與製造；隨著工業 4.0 與大數據時代的到來，工廠已經能利用智慧化的機具和設備，輔助人們工作，優化產線！

沒取樣找不到問題，一取樣又冒出更多問題

製作藥物的過程中，每一個步驟都會影響最終藥物的品質，像是濕度高產品不穩定、化學反應不夠完全、結晶型態不對、壓力失控、顆粒大小不均⋯⋯等。而在半導體產業中，刻蝕的成敗將決定積體電路的品質，刻蝕所用的酸液、雙氧水或光阻剝離液濃度只要稍有差錯，都可能讓投注無數心血、金錢的產品付諸流水。

以往傳統製作過程中，工廠會在製作途中「取樣」並送往實驗室分析；如此一來，不但需要費時等待有限的分析結果，取樣的過程中也容易造成汙染，干擾原本的製作流程，可能造成無法挽回的人為疏失或偏差。

除了效率較低，由於半成品需要取樣、離開產線，增添了更多不確定的變因，增加品質、安全性的風險，一旦被檢驗出失敗品，其分析成因、補救造成的時程延宕，對工廠造成的經濟打擊也是不容小覷。再加上取樣、檢驗技術的限制，工廠品管部門只能從樣品得到有限的分析結果，因此，工廠往往必須耗費龐大的人力和時間成本，才能達到品質管理的需求。

不只藥廠跟半導體廠會遇到這樣的難題，從化學工業發展以來，許多相關產業面臨了類似的困境，為了確保產品品質，大家都不斷在尋找更有效率、更精確的製作流程。

其中，腳步最快的就是製藥產業， 因應科技發展和管理需求，美國食藥署（FDA）在2004 年提出了新的管理框架——製程分析技術（Process Analytical Technology，簡稱 PAT），讓監控與優化不再是難事。

PAT：產品不離產線，即時分析過程確保品質

什麼是 PAT ？ PAT 的關鍵在於「即時」，透過產線上的監控分析設備，工廠可以隨時量測原料、半成品、過程的關鍵參數，像是成分、濃度、結晶狀態等等，讓製作中的半成品自己告訴你「嗶嗶嗶！這裡出大事了啊啊啊！」。

透過 PAT ，工廠不用再浪費時間、苦苦等待遠方實驗室有限的分析資料，產線上的精密儀器就能一手掌握所有的重要參數，一旦數值不對，我們就可以即刻救援岌岌可危的半成品，開始補救或是停止產線。

這些重要數據也可以透過統計方法（例如多變量分析等）、建立模型，對產線有比較全面性的了解，更加宏觀地檢視製作流程，預測每個化學反應的終點。

同時，PAT 也讓工廠擁有更多小規模測試的機會，以往研發投入的資金，大部分會浪費在失敗的測試品上，有了 PAT 的即時監控，就能即時停止失敗品的製作，不僅減少原物料浪費，也讓工廠更靈活有彈性地研發新的產品或製程。 

藉由這些關鍵數據、統計分析法，工廠就可以設計出研發、測量、品管集於一身的系統，用更短的分析時間，得到更好的產品品質、降低製程中的各式風險，不再花大錢製作廢料或廢品。

步步為營，時時監控，全面掌握製程提升品質

傳統的離線檢驗法，就像是工廠為製作流程「拍幾張紀錄照」（taking several snapshots），而 PAT 的做法，卻是幫製程「錄製一個更完整的紀錄影片」（recording a movie）。除此之外，工廠也可以藉此找到流程中的缺陷，發現不曾發現的未知數，自己幫自己 debug，優化出更完美的製作流程！

在製藥產業中，為了真正減少患者的痛苦並改善他們的生活，藥廠必須能夠確保自己製造出安全、有效又高品質的藥物。然而，藥物不僅結構複雜，製作的過程也非常的繁瑣，過程中甚至可能包含許多有害物質。

面對處處充中充滿風險和陷阱的藥物製造，美國食品藥物管理局（U.S. Food and Drug Administration,  簡稱FDA）的 PAT 指南中這麼寫道「產品品質並非檢驗出來的，應是產品本身固有的或是被設計成如此（Quality cannot be tested into products; it should be built-in or should be by design）」。

高品質絕非來自於產品的最終檢驗，而是源自於好設計，使產品在製造時便蘊含高品質。從流程直接保證藥物品質，才是積極又負責的作法，這也是 FDA 在 2002 年開始提倡的新藥品品質概念： 藥品的品質是經由設計出來的（Quality by Design，簡寫為 QbD）。

PAT帶動監測儀器發展，拓展應用層面

隨著製藥產業率先走入 PAT 的管理框架，許多相關產業如化工、化石、半導體……等，都發展出即時監控的衍生技術與設備，像是線上近紅外光譜儀（on-line NIR）或是桌上型核磁共振儀（NMR）。

以線上近紅外光譜儀（on-line NIR）為例，它可以在不破壞樣品的情況下，運用光譜法在數秒到數分鐘內，取得傳統要十五分鐘甚至半小時以上，用各種不同檢驗方法才能分析出來的水分、酸價、羥基的數據，有助於縮短研發時間與成本。

在半導體製程上，NIR可運用光譜法即時分析原物料組成，過往製作積體電路的半導體廠，只能透過上游廠商提供的品質證明，來判斷這一批晶圓品質。有了NIR介入，就能針對每一塊即將進入產線的晶圓進行即時分析，防止因原物料缺陷而導致的資源浪費。

在必須時時監控反應過程的刻蝕中，由於溶液內混合了多種化學物質，傳統的電導率法與 pH 值偵測有使用上的限制，而 NIR 提供的光譜，能更加精確地確認溶液組成，也能偵測反應過程中的細微變化。

在產線上，線上（on-line）技術可以即時提供數據給自動化管理系統作為監控依據，也能透過蒐集到的巨量數據分析，揭露更細微的生產風險，找到更適合的生產行程，來實踐 PAT 中的 QbD 精神。

不過，並非所有製程都需要 PAT，像是切削工件，通常只需要雷射尺跟幾個簡單的判斷標準，就能作出工差極小的工件，不像製藥或半導體產業，需要掌握眾多反應數據才能監控品質。

即使如此，我們依舊可以從 PAT 的重要價值中取經，像是 QbD 、縮短生產週期、不中斷連續製程、減少人為誤差⋯⋯等，不同的產業該如何利用相似的概念，發展符合特定產線需求的新技術，藉此提高生產效率，便是優化產線道路上的重點！

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參考資料：

1. FDA：Guidance for Industry PAT — A Framework for  Innovative Pharmaceutical  Development, Manufacturing,  and Quality Assurance
2. An Introduction To Process Analytical Technology
3. 利泓科技：過程即時線上分析技術 PAT – Chapter 1
4. 利泓科技：過程即時線上分析技術 PAT – 軟體篇
5. 利泓科技：FT-NIR Spectrometer，近紅外光譜儀 
6. 利泓科技：一台你專屬的NMR，快速線上檢測不再遙不可及
7. 利泓科技：想看就看！即時監控製程粒徑的專家！
8. 藥品的品質設計-杏輝醫藥集團
9. Antaris™ MX FT-NIR Process Analyzer
10. Improving the robustness of a partial least squares (PLS) model based on pure component selectivity analysis and range optimization: Case study for the analysis of an etching solution containing hydrogen peroxide