本文由 台灣賽默飛世爾 委託，泛科學企劃執行。
- 文／陳儀珈
有病就要吃藥，但為了不讓救命藥丸變奪命毒丸，每顆藥丸的背後，都有著嚴苛的法律規範與研究支持，並研發出「一套精密、嚴謹的製作流程」，只有嚴格的品管，才能讓人安心服用，重新找回健康，迎接明天挑戰。不只在製藥產業，在半導體產業中，晶圓的刻蝕或磊晶過程都必須要嚴格把關，才能做出一片合格的積體電路晶圓。
「合格！」、「這個不行！」⋯⋯過去在產線上，我們大多仰賴人力進行監控與製造；隨著工業 4.0 與大數據時代的到來，工廠已經能利用智慧化的機具和設備，輔助人們工作，優化產線！
沒取樣找不到問題，一取樣又冒出更多問題
製作藥物的過程中，每一個步驟都會影響最終藥物的品質，像是濕度高產品不穩定、化學反應不夠完全、結晶型態不對、壓力失控、顆粒大小不均⋯⋯等。而在半導體產業中，刻蝕的成敗將決定積體電路的品質，刻蝕所用的酸液、雙氧水或光阻剝離液濃度只要稍有差錯，都可能讓投注無數心血、金錢的產品付諸流水。
以往傳統製作過程中，工廠會在製作途中「取樣」並送往實驗室分析；如此一來，不但需要費時等待有限的分析結果，取樣的過程中也容易造成汙染，干擾原本的製作流程，可能造成無法挽回的人為疏失或偏差。
除了效率較低，由於半成品需要取樣、離開產線，增添了更多不確定的變因，增加品質、安全性的風險，一旦被檢驗出失敗品，其分析成因、補救造成的時程延宕，對工廠造成的經濟打擊也是不容小覷。再加上取樣、檢驗技術的限制，工廠品管部門只能從樣品得到有限的分析結果，因此，工廠往往必須耗費龐大的人力和時間成本，才能達到品質管理的需求。
不只藥廠跟半導體廠會遇到這樣的難題，從化學工業發展以來，許多相關產業面臨了類似的困境，為了確保產品品質，大家都不斷在尋找更有效率、更精確的製作流程。
其中，腳步最快的就是製藥產業， 因應科技發展和管理需求，美國食藥署（FDA）在2004 年提出了新的管理框架——製程分析技術（Process Analytical Technology，簡稱 PAT），讓監控與優化不再是難事。
PAT：產品不離產線，即時分析過程確保品質
什麼是 PAT ？ PAT 的關鍵在於「即時」，透過產線上的監控分析設備，工廠可以隨時量測原料、半成品、過程的關鍵參數，像是成分、濃度、結晶狀態等等，讓製作中的半成品自己告訴你「嗶嗶嗶！這裡出大事了啊啊啊！」。
透過 PAT ，工廠不用再浪費時間、苦苦等待遠方實驗室有限的分析資料，產線上的精密儀器就能一手掌握所有的重要參數，一旦數值不對，我們就可以即刻救援岌岌可危的半成品，開始補救或是停止產線。
這些重要數據也可以透過統計方法（例如多變量分析等）、建立模型，對產線有比較全面性的了解，更加宏觀地檢視製作流程，預測每個化學反應的終點。
同時，PAT 也讓工廠擁有更多小規模測試的機會，以往研發投入的資金，大部分會浪費在失敗的測試品上，有了 PAT 的即時監控，就能即時停止失敗品的製作，不僅減少原物料浪費，也讓工廠更靈活有彈性地研發新的產品或製程。
藉由這些關鍵數據、統計分析法，工廠就可以設計出研發、測量、品管集於一身的系統，用更短的分析時間，得到更好的產品品質、降低製程中的各式風險，不再花大錢製作廢料或廢品。
步步為營，時時監控，全面掌握製程提升品質
傳統的離線檢驗法，就像是工廠為製作流程「拍幾張紀錄照」（taking several snapshots），而 PAT 的做法，卻是幫製程「錄製一個更完整的紀錄影片」（recording a movie）。除此之外，工廠也可以藉此找到流程中的缺陷，發現不曾發現的未知數，自己幫自己 debug，優化出更完美的製作流程！
在製藥產業中，為了真正減少患者的痛苦並改善他們的生活，藥廠必須能夠確保自己製造出安全、有效又高品質的藥物。然而，藥物不僅結構複雜，製作的過程也非常的繁瑣，過程中甚至可能包含許多有害物質。
面對處處充中充滿風險和陷阱的藥物製造，美國食品藥物管理局（U.S. Food and Drug Administration, 簡稱FDA）的 PAT 指南中這麼寫道「產品品質並非檢驗出來的，應是產品本身固有的或是被設計成如此（Quality cannot be tested into products; it should be built-in or should be by design）」。
高品質絕非來自於產品的最終檢驗，而是源自於好設計，使產品在製造時便蘊含高品質。從流程直接保證藥物品質，才是積極又負責的作法，這也是 FDA 在 2002 年開始提倡的新藥品品質概念： 藥品的品質是經由設計出來的（Quality by Design，簡寫為 QbD）。
PAT帶動監測儀器發展，拓展應用層面
隨著製藥產業率先走入 PAT 的管理框架，許多相關產業如化工、化石、半導體……等，都發展出即時監控的衍生技術與設備，像是線上近紅外光譜儀（on-line NIR）或是桌上型核磁共振儀（NMR）。
以線上近紅外光譜儀（on-line NIR）為例，它可以在不破壞樣品的情況下，運用光譜法在數秒到數分鐘內，取得傳統要十五分鐘甚至半小時以上，用各種不同檢驗方法才能分析出來的水分、酸價、羥基的數據，有助於縮短研發時間與成本。
在半導體製程上，NIR可運用光譜法即時分析原物料組成，過往製作積體電路的半導體廠，只能透過上游廠商提供的品質證明，來判斷這一批晶圓品質。有了NIR介入，就能針對每一塊即將進入產線的晶圓進行即時分析，防止因原物料缺陷而導致的資源浪費。
在必須時時監控反應過程的刻蝕中，由於溶液內混合了多種化學物質，傳統的電導率法與 pH 值偵測有使用上的限制，而 NIR 提供的光譜，能更加精確地確認溶液組成，也能偵測反應過程中的細微變化。
在產線上，線上（on-line）技術可以即時提供數據給自動化管理系統作為監控依據，也能透過蒐集到的巨量數據分析，揭露更細微的生產風險，找到更適合的生產行程，來實踐 PAT 中的 QbD 精神。
不過，並非所有製程都需要 PAT，像是切削工件，通常只需要雷射尺跟幾個簡單的判斷標準，就能作出工差極小的工件，不像製藥或半導體產業，需要掌握眾多反應數據才能監控品質。
即使如此，我們依舊可以從 PAT 的重要價值中取經，像是 QbD 、縮短生產週期、不中斷連續製程、減少人為誤差⋯⋯等，不同的產業該如何利用相似的概念，發展符合特定產線需求的新技術，藉此提高生產效率，便是優化產線道路上的重點！
想了解更多線上製程監控技術嗎？台灣賽默飛世爾有提供相關技術諮詢服務，詳情請見這裡。
參考資料：
- FDA：Guidance for Industry PAT — A Framework for Innovative Pharmaceutical Development, Manufacturing, and Quality Assurance
- An Introduction To Process Analytical Technology
- 利泓科技：過程即時線上分析技術 PAT – Chapter 1
- 利泓科技：過程即時線上分析技術 PAT – 軟體篇
- 利泓科技：FT-NIR Spectrometer，近紅外光譜儀
- 利泓科技：一台你專屬的NMR，快速線上檢測不再遙不可及
- 利泓科技：想看就看！即時監控製程粒徑的專家！
- 藥品的品質設計-杏輝醫藥集團
- Antaris™ MX FT-NIR Process Analyzer
- Improving the robustness of a partial least squares (PLS) model based on pure component selectivity analysis and range optimization: Case study for the analysis of an etching solution containing hydrogen peroxide
azalea
windmill
J o chen 128
賴 怡廷
Tina Chen
mimicqneb
Chu Felix
