受保護的內容: 生醫領域的明日之星，「胞外體」的多元應用

本文與 美商德州博藝社科技 HEART 合作，泛科學企劃執行。

提到台灣令人焦慮的交通，多數人會想到都市裡的壅塞車潮，但真正致命的「塞車」，其實正悄悄發生在我們體內的動脈之中。

這場無聲的危機，主角是被稱為「壞膽固醇」的低密度脂蛋白（ Low-Density Lipoprotein，簡稱 LDL ）。它原本是血液中運送膽固醇的貨車角色，但當 LDL 顆粒數量失控，卻會開始在血管壁上「違規堆積」，讓「生命幹道」的血管日益狹窄，進而引發心肌梗塞或腦中風等嚴重後果。

科學家們還發現一個令人困惑的現象：即使 LDL 數值「看起來很漂亮」，心血管疾病卻依然找上門來！這究竟是怎麼一回事？沿用數十年的健康標準是否早已不敷使用？

膽固醇的「好壞」之分：一場體內的攻防戰

膽固醇是否越少越好？答案是否定的。事實上，我們體內攜帶膽固醇的脂蛋白主要分為兩種：高密度脂蛋白（High-Density Lipoprotein，簡稱 HDL）和低密度脂蛋白（ LDL ）。

想像一下您的血管是一條高速公路。HDL 就像是「清潔車隊」，負責將壞膽固醇（ LDL ）運來的多餘油脂垃圾清走。而 LDL 則像是在血管裡亂丟垃圾的「破壞者」。如果您的 HDL 清潔車隊數量太少，清不過來，垃圾便會堆積如山，最終導致血管堵塞，甚至引發心臟病或中風。

因此，過去數十年來，醫生建議男性 HDL 數值至少應達到 40 mg/dL，女性則需更高，達到 50 mg/dL（ mg/dL 是健檢報告上的標準單位，代表每 100 毫升血液中膽固醇的毫克數）。女性的標準較嚴格，是因為更年期後]pacg心血管保護力會大幅下降，需要更多的「清道夫」來維持血管健康。

相對地，LDL 則建議控制在 130 mg/dL 以下，以減緩垃圾堆積的速度。總膽固醇的理想數值則應控制在 200 mg/dL 以內。這些看似枯燥的數字，實則反映了體內一場血管清潔隊與垃圾山之間的攻防戰。

那麼，為何同為脂蛋白，HDL 被稱為「好」的，而 LDL 卻是「壞」的呢？這並非簡單的貼標籤。我們吃下肚或肝臟製造的脂肪，會透過血液運送到全身，這些在血液中流動的脂肪即為「血脂」，主要成分包含三酸甘油酯和膽固醇。三酸甘油酯是身體儲存能量的重要形式，而膽固醇更是細胞膜、荷爾蒙、維生素D和膽汁不可或缺的原料。

這些血脂對身體運作至關重要，本身並非有害物質。然而，由於脂質是油溶性的，無法直接在血液裡自由流動。因此，在血管或淋巴管裡，脂質需要跟「載脂蛋白」這種特殊的蛋白質結合，變成可以親近水的「脂蛋白」，才能順利在全身循環運輸。

肝臟是生產這些「運輸用蛋白質」的主要工廠，製造出多種蛋白質來運載脂肪。其中，低密度脂蛋白載運大量膽固醇，將其精準送往各組織器官。這也是為什麼低密度脂蛋白膽固醇的縮寫是 LDL-C (全稱是 Low-Density Lipoprotein Cholesterol )。

當血液中 LDL-C 過高時，部分 LDL 可能會被「氧化」變質。這些變質或過量的 LDL 容易在血管壁上引發一連串發炎反應，最終形成粥狀硬化斑塊，導致血管阻塞。因此，LDL-C 被冠上「壞膽固醇」的稱號，因為它與心腦血管疾病的風險密切相關。

高密度脂蛋白（HDL） 則恰好相反。其組成近半為蛋白質，膽固醇比例較少，因此有許多「空位」可供載運。HDL-C 就像血管裡的「清道夫」，負責清除血管壁上多餘的膽固醇，並將其運回肝臟代謝處理。正因為如此，HDL-C 被視為「好膽固醇」。

過去數十年來，醫學界主流觀點認為 LDL-C 越低越好。許多降血脂藥物，如史他汀類（Statins）以及近年發展的 PCSK9 抑制劑，其主要目標皆是降低血液中的 LDL-C 濃度。

然而，科學家們在臨床上發現，儘管許多人的 LDL-C 數值控制得很好，甚至很低，卻仍舊發生中風或心肌梗塞！難道我們對膽固醇的認知，一開始就抓錯了重點？

傳統判讀失準？LDL-C 達標仍難逃心血管危機

早在 2009 年，美國心臟協會與加州大學洛杉磯分校（UCLA）進行了一項大型的回溯性研究。研究團隊分析了 2000 年至 2006 年間，全美超過 13 萬名心臟病住院患者的數據，並記錄了他們入院時的血脂數值。

結果發現，在那些沒有心血管疾病或糖尿病史的患者中，竟有高達 72.1% 的人，其入院時的 LDL-C 數值低於當時建議的 130 mg/dL「安全標準」！即使對於已有心臟病史的患者，也有半數人的 LDL-C 數值低於 100 mg/dL。

這項研究明確指出，依照當時的指引標準，絕大多數首次心臟病發作的患者，其 LDL-C 數值其實都在「可接受範圍」內。這意味著，單純依賴 LDL-C 數值，並無法有效預防心臟病發作。

科學家們為此感到相當棘手。傳統僅檢測 LDL-C 總量的方式，可能就像只計算路上有多少貨車，卻沒有注意到有些貨車的「駕駛行為」其實非常危險一樣，沒辦法完全揪出真正的問題根源！因此，科學家們決定進一步深入檢視這些「駕駛」，找出誰才是真正的麻煩製造者。

LDL 家族的「頭號戰犯」：L5 型低密度脂蛋白

為了精準揪出 LDL 裡，誰才是最危險的分子，科學家們投入大量心力。他們發現，LDL 這個「壞膽固醇」家族並非均質，其成員有大小、密度之分，甚至帶有不同的電荷，如同各式型號的貨車與脾性各異的「駕駛」。

早在 1979 年，已有科學家提出某些帶有較強「負電性」的 LDL 分子可能與動脈粥狀硬化有關。這些帶負電的 LDL 就像特別容易「黏」在血管壁上的頑固污漬。

台灣留美科學家陳珠璜教授、楊朝諭教授及其團隊在這方面取得突破性的貢獻。他們利用一種叫做「陰離子交換層析法」的精密技術，像是用一個特殊的「電荷篩子」，依照 LDL 粒子所帶負電荷的多寡，成功將 LDL 分離成 L1 到 L5 五個主要的亞群。其中 L1 帶負電荷最少，相對溫和；而 L5 則帶有最多負電荷，電負性最強，最容易在血管中暴衝的「路怒症駕駛」。

2003 年，陳教授團隊首次從心肌梗塞患者血液中，分離並確認了 L5 的存在。他們後續多年的研究進一步證實，在急性心肌梗塞或糖尿病等高風險族群的血液中，L5 的濃度會顯著升高。

L5 的蛋白質結構很不一樣，不僅天生帶有超強負電性，還可能與其他不同的蛋白質結合，或經過「醣基化」修飾，就像在自己外面額外裝上了一些醣類分子。這些特殊的結構和性質，使 L5 成為血管中的「頭號戰犯」。

當 L5 出現時，它並非僅僅路過，而是會直接「搞破壞」：首先，L5 會直接損傷內皮細胞，讓細胞凋亡，甚至讓血管壁的通透性增加，如同在血管壁上鑿洞。接著，L5 會刺激血管壁產生發炎反應。血管壁受傷、發炎後，血液中的免疫細胞便會前來「救災」。

然而，這些免疫細胞在吞噬過多包括 L5 在內的壞東西後，會堆積在血管壁上，逐漸形成硬化斑塊，使血管日益狹窄，這便是我們常聽到的「動脈粥狀硬化」。若這些不穩定的斑塊破裂，可能引發急性血栓，直接堵死血管！若發生在供應心臟血液的冠狀動脈，就會造成心肌梗塞；若發生在腦部血管，則會導致腦中風。

L5：心血管風險評估新指標

現在，我們已明確指出 L5 才是 LDL 家族中真正的「破壞之王」。因此，是時候調整我們對膽固醇數值的看法了。現在，除了關注 LDL-C 的「總量」，我們更應該留意血液中 L5 佔所有 LDL 的「百分比」，即 L5%。

陳珠璜教授也將這項 L5 檢測觀念，從世界知名的德州心臟中心帶回台灣，並創辦了美商德州博藝社科技（HEART）。HEART 在台灣研發出嶄新科技，並在美國、歐盟、英國、加拿大、台灣取得專利許可，日本也正在申請中，希望能讓更多台灣民眾受惠於這項更精準的檢測服務。

一般來說，如果您的 L5% 數值小於 2%，通常代表心血管風險較低。但若 L5% 大於 5%，您就屬於高風險族群，建議進一步進行影像學檢查。特別是當 L5% 大於 8% 時，務必提高警覺，這可能預示著心血管疾病即將發作，或已在悄悄進展中。

對於已有心肌梗塞或中風病史的患者，定期監測 L5% 更是評估疾病復發風險的重要指標。此外，糖尿病、高血壓、高血脂、代謝症候群，以及長期吸菸者，L5% 檢測也能提供額外且有價值的風險評估參考。

隨著醫療科技逐步邁向「精準醫療」的時代，無論是癌症還是心血管疾病的防治，都不再只是單純依賴傳統的身高、體重等指標，而是進一步透過更精密的生物標記，例如特定的蛋白質或代謝物，來更準確地捕捉疾病發生前的徵兆。

您是否曾檢測過 L5% 數值，或是對這項新興的健康指標感到好奇呢？

關於返老還童這件事，科學家再度探索到一些眉目了，有可能回復你青春的肉體，喔不是，應該說是恢復為青春狀態的肌肉！

眾所皆知，身體的肌肉量會隨著年紀增長，而且從 25 歲開始，人體每年減少的肌肉量比率約 1%^[1]，到了 60 歲以後，減少速度還會加快。因此，「返老」的一個關鍵，就是恢復肌肉的年輕程度，或是說，如何讓老化的肌肉，又一次擁有較強的再生能力。而如何使衰退肌肉「年輕化」，便是本次介紹的研究中，研究人員想要解開的謎題。

不過這個賦予肌肉恢復再生能力的方法，可能會讓各位有點驚訝，因為匹茲堡大學及其醫學中心的研究團隊，是讓較老的小鼠，接受年輕小鼠的血液，將衰老肌肉恢復年輕肌肉所有的特徵^[2]。乍聽起來，是不是有點像武俠小說裡，需用血液為引的武功，或是傳說中會飲血且永保青春外貌的吸血鬼呢？

「肌」不可失，但肌肉流失卻是自然現象

當提到肌肉時，很自然地會與運動連結在一起，要有靈活的運動能力，強健的身體肌肉必不可少。偏偏現實如此殘酷，隨著年齡提高，我們的肌肉就是會逐漸地變小、變弱，不僅如此，連受傷後的癒合能力也一併變得較差。但你可能問：「我天生身強體健，每周還固定重量訓練，維持身體狀況，確保肌肉總量。都做到這樣了，肌肉還是會減少嗎？」是的，殘酷的事實再度襲來，歲數增加就會開始流失肌肉，但好消息是，有經常規律運動的各位，比起平常較少運動的人，肌肉流失的速度較慢。

而其他還有很多狀況也會造成肌肉流失，例如運動量太少或超量、來不及補充蛋白質、或是長期臥床缺少活動。如果你擔心自己或長輩的肌肉量不足，想知道有沒有評估方法嗎？有的，各國研究文獻指出，小腿圍跟肌肉量高度正相關，這時候要讓我們秀出小腿，量一量小腿圍，在臺灣一項大型研究成果顯示^[3]，當 50 歲以上的男、女性小腿圍，分別低於 34 及 32 公分時，就可能有罹患肌少症的風險。

既然大致知道人類肌肉老化的生理現象了，現在是時候來看看哪位「小神醫」能讓衰老的肌肉回春吧！

用「細胞外囊泡」載回年輕的肌肉

研究團隊在血液中尋覓到的這位小神醫，就是近幾年在生技醫藥界火速受到重視竄起的小小明星，「細胞外囊泡」（Extracellular Vesicles, EVs）^[4]。這個直徑僅 30-50 奈米的細胞外囊泡，為什麼會受到重視呢？其實，細胞外囊泡人人都有，身體各個細胞幾乎都會釋放這個顆粒，可以想像它是一個外層裹覆細胞膜的運輸裝置，內部載有蛋白質、脂質、DNA、RNA 和訊息因子等多種物質，且可以轉運給其他細胞，是細胞間交互作用及溝通的重要角色之一。換句話說，它參與細胞調控，與人的生理機制息息相關。

讀到這，你看到 EVs 與老化肌肉恢復再生能力的關聯了嗎？研究結果驗證，細胞外囊泡與骨骼肌恢復年輕有關，他們透過「異時性血液交換機制（Heterochronic blood exchange, HBE）」^[5] 這一套換血方法，將年輕小鼠血液中的血清，連同 EVs 注射至肌肉受傷的老年小鼠體內，而與注射安慰劑的小鼠組別相比，肌肉受傷的實驗組小鼠，確實獲得了再生功能的強化。反之，若將年輕小鼠血清中的 EVs 去除呢？賦予受傷肌肉的回春能力也隨之消失。

EVs 載運的貨物百百種，哪一個是回春關鍵？

既然可說細胞外囊泡是位小神醫，那它帶著許許多多不同的物質，就好比是各種特效藥了。接下來，我們就得問，到底哪一個才是恢復衰老肌肉的「靈丹妙藥」。研究人員進一步分析核酸、蛋白質以及脂質後，發現叫做「Klotho」的關鍵物質。數據表明，年輕小鼠的 EVs 中，所攜帶的 Klotho mRNA 較老化小鼠來得多，且 Klotho 蛋白質總量也有差異，因此下一步就要解讀 Klotho 與肌肉再生的關聯。

在此要先了解一下肌肉前驅細胞（muscle progenitor cell），或稱肌肉先驅細胞。這一類細胞與耳熟能詳的幹細胞有點相似，都能分化成特定細胞，但前驅細胞的功能少一點、可分化的類型也少一些，且會更專一地向某細胞族群分化，就像是這次關注的肌肉前驅細胞，顧名思義就與肌肉有關。

接著我們把 Klotho 蛋白質抓回來一起討論，有人稱這個蛋白質為「長壽蛋白」，已被確定是肌肉前驅細胞的調節蛋白，並發現當年輕小鼠的肌肉損傷時，Klotho 蛋白質的表現量會上升，而年老小鼠體中則是較為恆定不變的狀態^[6]。研究不僅發現 EVs 會傳遞 Klotho mRNA 給肌肉前驅細胞，也能看到老年的小鼠，其 EVs 內的 Klotho mRNA 含量少，因而導致細胞中轉譯的 Klotho 蛋白質連帶較少，而這也解釋了肌肉衰老的部分成因。

推進肌肉年輕化的研究應用

假如這個首次發表的再生醫療領域研究成果，其結論是「發現細胞外囊泡能促使老化肌肉恢復再生能力」，無疑是個引人注目的發現，但想依循這個成果實際應用，可是會處處受限。

要記得， EVs 本身參與細胞調控攜帶的物質非常多，如果有一個肌肉再生療法，方法是直接注射自血液分離的 EVs，那可能發生什麼事？結果可能很美好，也可能非常糟，因為細胞將受到多種調控訊息的刺激，衰退的肌肉或許變年輕了，但其他細胞也不受控制，而這還沒談論異體移植的重重困難。

不過，這次成果值得注意，是因為研究團隊驗證 EVs 攜帶的 Klotho 有效用，那應用的道路就相對明確多了，就如同國際復健醫學中心（UPMC）的 Fabrisia Ambrosio 博士所說，他們未來的其中一個目標是，設計出載有特定貨物的 EVs，如此便有機會決定目標細胞的調控反應。換句話說，就是希望減少不可控的因素。當哪天成功達成這一步，以這個研究成果來說，人類也許便能利用 EVs 改善受傷肌肉的恢復功能、強化衰老肌肉的再生能力等。

不僅是肌肉，EVs 還可逆轉其他衰老現象

看到這，細胞外囊泡用於肌肉的各種應用方式，是不是慢慢在腦中描繪浮現了呢？不論是運動員肌肉受傷後的復原治療、年長者衰退肌肉的照護治療、長期臥床病患萎縮肌肉的再生醫學等，在未來都有可能被創造。

倘若單單使肌肉返老還童仍無法滿足，現有林林總總的研究證據顯示，EVs 還隱藏多種使人青春永駐的能力尚待開發，舉凡動脈硬化、關節軟骨再生、認知衰退的改善^[7]等等都是。甚至人人聞之色變的癌症，也與 EVs 有關，因為癌細胞同樣會分泌細胞外囊泡。因此，科學家正試圖找出 EVs 內的特定物質，藉以當作標記物來篩檢癌症，例如臺灣有做肺腺癌快檢系統的研究^[8]。

細胞外囊泡的應用層面非常廣，所以可期待的是未來將有不少與 EVs 有關的醫療，讓人維持健康的生活，而研究者們也可持續深入做其他延伸研究。

參考資料

1. 身體質量指數（BMI）正常的人就不需要運動嗎！？

2. Sahu, A., Clemens, Z.J., Shinde, S.N. et al. Regulation of aged skeletal muscle regeneration by circulating extracellular vesicles. Nat Aging 1, 1148–1161 (2021).

3. Hwang AC, Liu LK, Lee WJ, Peng LN, Chen LK. Calf Circumference as a Screening Instrument for Appendicular Muscle Mass Measurement. J Am Med Dir Assoc. 2018 Feb;19(2):182-184.

4. Doyle LM, Wang MZ. Overview of Extracellular Vesicles, Their Origin, Composition, Purpose, and Methods for Exosome Isolation and Analysis. Cells. 2019;8(7):727.

5. Conboy, M. J., Conboy, I. M., & Rando, T. A. (2013). Heterochronic parabiosis: historical perspective and methodological considerations for studies of aging and longevity. Aging cell, 12(3), 525–530.

6. Sahu, A., Mamiya, H., Shinde, S.N. et al. Age-related declines in α-Klotho drive progenitor cell mitochondrial dysfunction and impaired muscle regeneration. Nat Commun 9, 4859 (2018).

7. Villeda, S., Plambeck, K., Middeldorp, J. et al. Young blood reverses age-related impairments in cognitive function and synaptic plasticity in mice. Nat Med 20, 659–663 (2014).

8. 以胞外囊泡（EVs）偵測肺腺癌細胞之快檢系統研發與驗證-肺腺癌胞外囊泡小分子核糖核酸腫瘤標誌的鑑定分析