受保護的內容: 生醫領域的明日之星，「胞外體」的多元應用

關於返老還童這件事，科學家再度探索到一些眉目了，有可能回復你青春的肉體，喔不是，應該說是恢復為青春狀態的肌肉！

眾所皆知，身體的肌肉量會隨著年紀增長，而且從 25 歲開始，人體每年減少的肌肉量比率約 1%^[1]，到了 60 歲以後，減少速度還會加快。因此，「返老」的一個關鍵，就是恢復肌肉的年輕程度，或是說，如何讓老化的肌肉，又一次擁有較強的再生能力。而如何使衰退肌肉「年輕化」，便是本次介紹的研究中，研究人員想要解開的謎題。

不過這個賦予肌肉恢復再生能力的方法，可能會讓各位有點驚訝，因為匹茲堡大學及其醫學中心的研究團隊，是讓較老的小鼠，接受年輕小鼠的血液，將衰老肌肉恢復年輕肌肉所有的特徵^[2]。乍聽起來，是不是有點像武俠小說裡，需用血液為引的武功，或是傳說中會飲血且永保青春外貌的吸血鬼呢？

「肌」不可失，但肌肉流失卻是自然現象

當提到肌肉時，很自然地會與運動連結在一起，要有靈活的運動能力，強健的身體肌肉必不可少。偏偏現實如此殘酷，隨著年齡提高，我們的肌肉就是會逐漸地變小、變弱，不僅如此，連受傷後的癒合能力也一併變得較差。但你可能問：「我天生身強體健，每周還固定重量訓練，維持身體狀況，確保肌肉總量。都做到這樣了，肌肉還是會減少嗎？」是的，殘酷的事實再度襲來，歲數增加就會開始流失肌肉，但好消息是，有經常規律運動的各位，比起平常較少運動的人，肌肉流失的速度較慢。

而其他還有很多狀況也會造成肌肉流失，例如運動量太少或超量、來不及補充蛋白質、或是長期臥床缺少活動。如果你擔心自己或長輩的肌肉量不足，想知道有沒有評估方法嗎？有的，各國研究文獻指出，小腿圍跟肌肉量高度正相關，這時候要讓我們秀出小腿，量一量小腿圍，在臺灣一項大型研究成果顯示^[3]，當 50 歲以上的男、女性小腿圍，分別低於 34 及 32 公分時，就可能有罹患肌少症的風險。

既然大致知道人類肌肉老化的生理現象了，現在是時候來看看哪位「小神醫」能讓衰老的肌肉回春吧！

用「細胞外囊泡」載回年輕的肌肉

研究團隊在血液中尋覓到的這位小神醫，就是近幾年在生技醫藥界火速受到重視竄起的小小明星，「細胞外囊泡」（Extracellular Vesicles, EVs）^[4]。這個直徑僅 30-50 奈米的細胞外囊泡，為什麼會受到重視呢？其實，細胞外囊泡人人都有，身體各個細胞幾乎都會釋放這個顆粒，可以想像它是一個外層裹覆細胞膜的運輸裝置，內部載有蛋白質、脂質、DNA、RNA 和訊息因子等多種物質，且可以轉運給其他細胞，是細胞間交互作用及溝通的重要角色之一。換句話說，它參與細胞調控，與人的生理機制息息相關。

讀到這，你看到 EVs 與老化肌肉恢復再生能力的關聯了嗎？研究結果驗證，細胞外囊泡與骨骼肌恢復年輕有關，他們透過「異時性血液交換機制（Heterochronic blood exchange, HBE）」^[5] 這一套換血方法，將年輕小鼠血液中的血清，連同 EVs 注射至肌肉受傷的老年小鼠體內，而與注射安慰劑的小鼠組別相比，肌肉受傷的實驗組小鼠，確實獲得了再生功能的強化。反之，若將年輕小鼠血清中的 EVs 去除呢？賦予受傷肌肉的回春能力也隨之消失。

EVs 載運的貨物百百種，哪一個是回春關鍵？

既然可說細胞外囊泡是位小神醫，那它帶著許許多多不同的物質，就好比是各種特效藥了。接下來，我們就得問，到底哪一個才是恢復衰老肌肉的「靈丹妙藥」。研究人員進一步分析核酸、蛋白質以及脂質後，發現叫做「Klotho」的關鍵物質。數據表明，年輕小鼠的 EVs 中，所攜帶的 Klotho mRNA 較老化小鼠來得多，且 Klotho 蛋白質總量也有差異，因此下一步就要解讀 Klotho 與肌肉再生的關聯。

在此要先了解一下肌肉前驅細胞（muscle progenitor cell），或稱肌肉先驅細胞。這一類細胞與耳熟能詳的幹細胞有點相似，都能分化成特定細胞，但前驅細胞的功能少一點、可分化的類型也少一些，且會更專一地向某細胞族群分化，就像是這次關注的肌肉前驅細胞，顧名思義就與肌肉有關。

接著我們把 Klotho 蛋白質抓回來一起討論，有人稱這個蛋白質為「長壽蛋白」，已被確定是肌肉前驅細胞的調節蛋白，並發現當年輕小鼠的肌肉損傷時，Klotho 蛋白質的表現量會上升，而年老小鼠體中則是較為恆定不變的狀態^[6]。研究不僅發現 EVs 會傳遞 Klotho mRNA 給肌肉前驅細胞，也能看到老年的小鼠，其 EVs 內的 Klotho mRNA 含量少，因而導致細胞中轉譯的 Klotho 蛋白質連帶較少，而這也解釋了肌肉衰老的部分成因。

推進肌肉年輕化的研究應用

假如這個首次發表的再生醫療領域研究成果，其結論是「發現細胞外囊泡能促使老化肌肉恢復再生能力」，無疑是個引人注目的發現，但想依循這個成果實際應用，可是會處處受限。

要記得， EVs 本身參與細胞調控攜帶的物質非常多，如果有一個肌肉再生療法，方法是直接注射自血液分離的 EVs，那可能發生什麼事？結果可能很美好，也可能非常糟，因為細胞將受到多種調控訊息的刺激，衰退的肌肉或許變年輕了，但其他細胞也不受控制，而這還沒談論異體移植的重重困難。

不過，這次成果值得注意，是因為研究團隊驗證 EVs 攜帶的 Klotho 有效用，那應用的道路就相對明確多了，就如同國際復健醫學中心（UPMC）的 Fabrisia Ambrosio 博士所說，他們未來的其中一個目標是，設計出載有特定貨物的 EVs，如此便有機會決定目標細胞的調控反應。換句話說，就是希望減少不可控的因素。當哪天成功達成這一步，以這個研究成果來說，人類也許便能利用 EVs 改善受傷肌肉的恢復功能、強化衰老肌肉的再生能力等。

不僅是肌肉，EVs 還可逆轉其他衰老現象

看到這，細胞外囊泡用於肌肉的各種應用方式，是不是慢慢在腦中描繪浮現了呢？不論是運動員肌肉受傷後的復原治療、年長者衰退肌肉的照護治療、長期臥床病患萎縮肌肉的再生醫學等，在未來都有可能被創造。

倘若單單使肌肉返老還童仍無法滿足，現有林林總總的研究證據顯示，EVs 還隱藏多種使人青春永駐的能力尚待開發，舉凡動脈硬化、關節軟骨再生、認知衰退的改善^[7]等等都是。甚至人人聞之色變的癌症，也與 EVs 有關，因為癌細胞同樣會分泌細胞外囊泡。因此，科學家正試圖找出 EVs 內的特定物質，藉以當作標記物來篩檢癌症，例如臺灣有做肺腺癌快檢系統的研究^[8]。

細胞外囊泡的應用層面非常廣，所以可期待的是未來將有不少與 EVs 有關的醫療，讓人維持健康的生活，而研究者們也可持續深入做其他延伸研究。

參考資料

1. 身體質量指數（BMI）正常的人就不需要運動嗎！？

2. Sahu, A., Clemens, Z.J., Shinde, S.N. et al. Regulation of aged skeletal muscle regeneration by circulating extracellular vesicles. Nat Aging 1, 1148–1161 (2021).

3. Hwang AC, Liu LK, Lee WJ, Peng LN, Chen LK. Calf Circumference as a Screening Instrument for Appendicular Muscle Mass Measurement. J Am Med Dir Assoc. 2018 Feb;19(2):182-184.

4. Doyle LM, Wang MZ. Overview of Extracellular Vesicles, Their Origin, Composition, Purpose, and Methods for Exosome Isolation and Analysis. Cells. 2019;8(7):727.

5. Conboy, M. J., Conboy, I. M., & Rando, T. A. (2013). Heterochronic parabiosis: historical perspective and methodological considerations for studies of aging and longevity. Aging cell, 12(3), 525–530.

6. Sahu, A., Mamiya, H., Shinde, S.N. et al. Age-related declines in α-Klotho drive progenitor cell mitochondrial dysfunction and impaired muscle regeneration. Nat Commun 9, 4859 (2018).

7. Villeda, S., Plambeck, K., Middeldorp, J. et al. Young blood reverses age-related impairments in cognitive function and synaptic plasticity in mice. Nat Med 20, 659–663 (2014).

8. 以胞外囊泡（EVs）偵測肺腺癌細胞之快檢系統研發與驗證-肺腺癌胞外囊泡小分子核糖核酸腫瘤標誌的鑑定分析