點歪技能樹的勇者「卡介苗」，可能可以對抗新型冠狀病毒的原理是什麼？

統計推論，施打卡介苗的國家，COVID-19 罹病率、死亡率皆較低。

圖／wikimedia

在印象裡，疫苗是高度專一性、對抗目標病原體的職人。但有種疫苗，卻點歪了技能樹，也能對抗其他疾病。那麼這位不務正業點歪技能樹的勇者，是誰呢？

新型冠狀病毒（SARS-CoV-2）重創人類世界，全球皆尋求對抗這魔王的藥物或疫苗。然而，科學家意外發現，原始設計預防肺結核的卡介苗 （Bacillus Calmette-Guérin vaccine, BCG），也許能成為對抗冠狀病毒的勇者¹ 。

日前《醫學假設》(Medical Hypotheses) 期刊發表了研究，比較「強制」和「無強制」施打卡介苗的國家，在這次疫情的受害程度，感染比例與死亡比例，分別如以下圖表：

有無強制施打卡介苗的國家，本次 COVID-19 感染率（截至格林威治時間 2020/03/23）

團隊發現，「強制」施打卡介苗的國家感染率比「無強制」的少（43人/每百萬人 比對 290.5人/每百萬人）。而以死亡率而言，「強制」施打卡介苗的國家死亡率比「無強制」的少（0.399人/每百萬人 比對 2.705人/每百萬人）^註1 。

本次各國 COVID-19 感染率，綠點為有強制施打者，由左至右：中國、伊朗、南韓、葡萄牙、巴西、土耳其、馬來西亞、日本、愛爾蘭、厄瓜多。紅點為無強制組，由左至右：義大利、美國、西班牙、德國、法國、瑞士、英國、荷蘭、澳洲、比利時。中文資料為本文作者加註。From: 參考文獻1

本次各國 COVID-19 ，綠點為有強制施打者，由左至右：中國、伊朗、南韓、葡萄牙、巴西、土耳其、馬來西亞、日本、愛爾蘭、厄瓜多。紅點為無強制組，由左至右：義大利、美國、西班牙、德國、法國、瑞士、英國、荷蘭、澳洲、比利時。From: 參考文獻1

換言之，這暗示人類，卡介苗也許真的點歪了技能樹（幹的好！），出乎意料地成了人類對抗新型冠狀病毒（SARS-CoV-2）的勇者。

卡介苗的多元技能：對抗呼吸道感染、治療膀胱癌

卡介苗是牛分枝桿菌（Mycobacterium bovis）的減毒菌株，原始目的是預防結核桿菌感染，於 1924 年初現人間² 。然而近百年研究，卻發現它在其他疾病上展現多樣化的潛力。

2015 年的《臨床感染性疾病 (Clinical Infectious Diseases)》期刊裡有項長達 15 年的追蹤研究指出，相較於無施打卡介苗的兒童，施打疫苗的兒童因呼吸道感染而住院的比率下降了 40%³ 。而在癌症上，卡介苗是膀胱癌的治療方式之一，且卡介苗還能協助診斷川崎氏症（Kawasaki Disease）^註2 4 。

卡介苗對各項疾病的醫用潛力

多元技能的可能機制：先天免疫系統的強化

科學界還不太清楚，為什麼卡介苗能對抗其他疾病？（為啥點歪技能樹？你說說看啊）其中一項推理是卡介苗可以強化先天性免疫力。換言之，疫苗通常是植入類似病原體的物質，引發專一性的後天免疫機制。而卡介苗此類型的「非專一性」的免疫力，可能是透過先天性免疫機制。

一項人體實驗發現，卡介苗似乎改變、刺激單核免疫球（mononuclear cells，如：巨噬細胞）的發炎蛋白質表達，還增加了白血球對抗外敵的表面受器 ⁴ 。

該研究徵求自願者施打卡介苗，且在施打前、後，觀察人體免疫反應。以下圖的實驗為例：施打前後，均向自願者體內注射金黃色葡萄球菌，並收集單核球的 mRNA，以分析卡介苗對於強化單核球、分泌對抗病原體的發炎因子（如：TNFα, IL1β）能力。結果發現，即使卡介苗不是設計用來對抗金黃色葡萄球菌，它依然強化了單核球分泌發炎因子、對抗金黃色葡萄球菌的能力。

而同時，團隊也收集自願者體內單核球，分析施打卡介苗前、後，單核球表面 TLR4受器的變化。結果發現，卡介苗刺激、改變了單核球的表面受體，強化了對抗病原體的能力。

自願者施打卡介苗前、後，其免疫反應的差異。上圖：施打前後，均向自願者體內注射金黃色葡萄球菌，並收集單核球的mRNA，以分析卡介苗對於強化單核球分泌對抗病原體的發炎因子能力。下圖：施打前後，收集自願者體內單核球，分析表面有TLR4受器的單核球數量變化。中文資料為本文作者加註。From:參考文獻4

為了進一步證實卡介苗提高免疫力，是透過「先天免疫機制」的途徑，研究團隊替缺乏 T、B 細胞的小鼠（SCID mice）^註3 注射卡介苗後，再給予致死劑量的白色念珠球菌。結果發現，即便小鼠缺乏後天免疫系統，卡介苗依然保護了小鼠，替卡介苗強化「先天免疫機制」的假設提供了佐證。

後天免疫系統缺乏的小鼠，分為施打卡介苗和對照組。皆注射致死劑量的念珠球菌後，觀察存活率變化。中文資料為本文作者加註。From：參考文獻4

全球疫情嚴峻，而科學家為了釐清這支點歪技能樹的勇者－卡介苗，是否能對抗新型冠狀病毒，澳洲和默克已在 3/30 展開臨床試驗，邀請醫護施打卡介苗，觀察它的防護能力 ⁵ 。然而，有鑒於短期內不可能有疫苗，該論文作者認為應將卡介苗納入保護高風險族群（如：醫護、海關）計畫之一。畢竟，在真．勇者誕生之前，這支點歪技能樹的老牌勇者，也許能帶給人類更多驚喜也說不定呢。

保持冷靜，繼續前進。 Keep Calm and Carry On.

註釋

1. 作者聲明，受限於各國檢驗能力，確診人數和死亡人數，都有待質疑。因此卡介苗的功效仍有待臨床試驗證實。
2. 川崎氏症 (Kawasaki Disease)，又稱皮膚黏膜淋巴結症候群。病因不明，好發於 5 歲以下，可能導致心肌發炎、心臟受損。參考資料：中國醫藥大學附設醫院。
3. T、B細胞為後天免疫系統，能記得過往侵入體內的病原體。倘若未來遭遇相同的敵人，能快速反應、產生抗體。此系統針對專一性的敵人快速行動，被視為後天免疫系統。
4. 2020/04/28新增：儘管目前統計上，說明卡介苗可能可以對抗COVID-19，但在臨床實驗無證據前，不建議一般民眾以施打卡介苗作為預防COVID-19手段。

參考文獻

1. Mayda Gursel and Ihsan Gursel (2020) Is Global BCG Vaccination Coverage Relevant to The Progression of SARS-CoV-2 Pandemic? Medical Hypotheses. DOI: 10.1016/j.mehy.2020.109707
2. Marco Antonio Yamazaki-Nakashimadaa, Alberto Unzuetab, Luisa Berenise Gámez-Gonzálezc, Napoleón González-Saldañad, and Ricardo U. Sorensene. (2020) BCG: a vaccine with multiple faces. Human Vaccines & Immunotherapeutics. DOI：10.1080 / 21645515.2019.1706930
3. María José de Castro, Jacobo Pardo-Seco, Federico Martinón-Torres (2015) Nonspecific (Heterologous) Protection of Neonatal BCG Vaccination Against Hospitalization Due to Respiratory Infection and Sepsis. Clinical Infectious Diseases. DOI: https://doi.org/10.1093/cid/civ144
4. Johanneke Kleinnijenhuis, Jessica Quintin, Frank Preijers, Leo A. B. Joosten, Daniela C. Ifrim, Sadia Saeed, Cor Jacobs, Joke van Loenhout, Dirk de Jong, Hendrik G. Stunnenberg, Ramnik J. Xavier, Jos W. M. van der Meer, Reinout van Crevel, and Mihai G. Netea (2012) Bacille Calmette-Guérin induces NOD2-dependent nonspecific protection from reinfection via epigenetic reprogramming of monocytes. Proceedings of the National Academy of Sciences. DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.1202870109
5. BCG Vaccination to Protect Healthcare Workers Against COVID-19 (BRACE). ClinicalTrials.gov

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