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點歪技能樹的勇者「卡介苗」,可能可以對抗新型冠狀病毒的原理是什麼?

miss9_96
・2020/04/21 ・3334字 ・閱讀時間約 6 分鐘 ・SR值 598 ・九年級

統計推論,施打卡介苗的國家,COVID-19 罹病率、死亡率皆較低。

圖/wikimedia

在印象裡,疫苗是高度專一性、對抗目標病原體的職人。但有種疫苗,卻點歪了技能樹,也能對抗其他疾病。那麼這位不務正業點歪技能樹的勇者,是誰呢?

新型冠狀病毒(SARS-CoV-2)重創人類世界,全球皆尋求對抗這魔王的藥物或疫苗。然而,科學家意外發現,原始設計預防肺結核的卡介苗 (Bacillus Calmette-Guérin vaccine, BCG),也許能成為對抗冠狀病毒的勇者1

日前《醫學假設》(Medical Hypotheses) 期刊發表了研究,比較「強制」和「無強制」施打卡介苗的國家,在這次疫情的受害程度,感染比例與死亡比例,分別如以下圖表:

有無強制施打卡介苗的國家,本次 COVID-19 感染率(截至格林威治時間 2020/03/23)

強制施打組無強制組
感染率中位數(人/每百萬人)43290.5
結論P<0.0001,有顯著差異
各組感染率前五名強制施打組無強制組
伊朗(274人)冰島(1,723人)
愛爾蘭(228人)盧森堡(1,398人)
葡萄牙(202人)義大利(1,057人)
南韓(175人)瑞士(988人)
卡達(174人)西班牙(708人)
台灣(8人)
有無強制施打卡介苗的國家,本次 COVID-19 死亡率(截至格林威治時間 2020/03/23)
強制施打組無強制組
死亡率中位數(人/每百萬人)0.3992.705
結論P=0.0058,有顯著差異
各組死亡率前五名強制施打組無強制組
伊朗(21.5人)義大利(100.5人)
中國(2.3人)西班牙(47.2人)
葡萄牙(2.3人)瑞士(13.6人)
南韓(2.2人)法國 (13.1人)
希臘(1.6人)盧森堡(12.8人)
台灣(0.08人)
  • 統計結論與中位數不含台灣之數據
  • 資料來源:除台灣外之數據均來自參考文獻1,台灣之數據來自衛福部疾管署和內政部。

團隊發現,「強制」施打卡介苗的國家感染率比「無強制」的少(43人/每百萬人 比對 290.5人/每百萬人)。而以死亡率而言,「強制」施打卡介苗的國家死亡率比「無強制」的少(0.399人/每百萬人 比對 2.705人/每百萬人)註1

本次各國 COVID-19 感染率,綠點為有強制施打者,由左至右:中國、伊朗、南韓、葡萄牙、巴西、土耳其、馬來西亞、日本、愛爾蘭、厄瓜多。紅點為無強制組,由左至右:義大利、美國、西班牙、德國、法國、瑞士、英國、荷蘭、澳洲、比利時。中文資料為本文作者加註。From: 參考文獻1
本次各國 COVID-19 ,綠點為有強制施打者,由左至右:中國、伊朗、南韓、葡萄牙、巴西、土耳其、馬來西亞、日本、愛爾蘭、厄瓜多。紅點為無強制組,由左至右:義大利、美國、西班牙、德國、法國、瑞士、英國、荷蘭、澳洲、比利時。From: 參考文獻1

換言之,這暗示人類,卡介苗也許真的點歪了技能樹(幹的好!),出乎意料地成了人類對抗新型冠狀病毒(SARS-CoV-2)的勇者。

卡介苗的多元技能:對抗呼吸道感染、治療膀胱癌

卡介苗是牛分枝桿菌(Mycobacterium bovis)的減毒菌株,原始目的是預防結核桿菌感染,於 1924 年初現人間2 。然而近百年研究,卻發現它在其他疾病上展現多樣化的潛力。

2015 年的《臨床感染性疾病 (Clinical Infectious Diseases)》期刊裡有項長達 15 年的追蹤研究指出,相較於無施打卡介苗的兒童,施打疫苗的兒童因呼吸道感染而住院的比率下降了 40%3 。而在癌症上,卡介苗是膀胱癌的治療方式之一,且卡介苗還能協助診斷川崎氏症(Kawasaki Disease)註2 4

卡介苗對各項疾病的醫用潛力

保護面向
(Protection)
結核病 (Tuberculosis)
痲瘋病 (Leprae)
非結核性分枝桿菌感染 (NTM infecton)
病毒、寄生蟲、細菌感染 (Heterologous protection)
癌症?(Cancer)
過敏?(Allergies)
阿茲海默症? (Alzheimer)
診斷面向
(Diagnosis)
川崎氏症 (Kawasaki disease)
治療面向
(Treatment)
癌症 (Cancer)
第一型糖尿病 (Diabetes Mellitus-1)
多發性硬化症 (Multiple sclerosis)
過敏?(Allergies)
併發症面向
(Complications)
避免自體免疫缺陷所導致的瀰漫性感染
(Disseminated infection in immunodeficiencies Autoimmunity)
  • 中文資料為本文作者翻譯加註 From: 參考文獻2

多元技能的可能機制:先天免疫系統的強化

科學界還不太清楚,為什麼卡介苗能對抗其他疾病?(為啥點歪技能樹?你說說看啊)其中一項推理是卡介苗可以強化先天性免疫力。換言之,疫苗通常是植入類似病原體的物質,引發專一性的後天免疫機制。而卡介苗此類型的「非專一性」的免疫力,可能是透過先天性免疫機制

一項人體實驗發現,卡介苗似乎改變、刺激單核免疫球(mononuclear cells,如:巨噬細胞)的發炎蛋白質表達,還增加了白血球對抗外敵的表面受器 4

該研究徵求自願者施打卡介苗,且在施打前、後,觀察人體免疫反應。以下圖的實驗為例:施打前後,均向自願者體內注射金黃色葡萄球菌,並收集單核球的 mRNA,以分析卡介苗對於強化單核球、分泌對抗病原體的發炎因子(如:TNFα, IL1β)能力。結果發現,即使卡介苗不是設計用來對抗金黃色葡萄球菌,它依然強化了單核球分泌發炎因子、對抗金黃色葡萄球菌的能力。

而同時,團隊也收集自願者體內單核球,分析施打卡介苗前、後,單核球表面 TLR4受器的變化。結果發現,卡介苗刺激、改變了單核球的表面受體,強化了對抗病原體的能力。

自願者施打卡介苗前、後,其免疫反應的差異。上圖:施打前後,均向自願者體內注射金黃色葡萄球菌,並收集單核球的mRNA,以分析卡介苗對於強化單核球分泌對抗病原體的發炎因子能力。下圖:施打前後,收集自願者體內單核球,分析表面有TLR4受器的單核球數量變化。中文資料為本文作者加註。From:參考文獻4

為了進一步證實卡介苗提高免疫力,是透過「先天免疫機制」的途徑,研究團隊替缺乏 T、B 細胞的小鼠(SCID mice)註3 注射卡介苗後,再給予致死劑量的白色念珠球菌。結果發現,即便小鼠缺乏後天免疫系統,卡介苗依然保護了小鼠,替卡介苗強化「先天免疫機制」的假設提供了佐證。

後天免疫系統缺乏的小鼠,分為施打卡介苗和對照組。皆注射致死劑量的念珠球菌後,觀察存活率變化。中文資料為本文作者加註。From:參考文獻4

全球疫情嚴峻,而科學家為了釐清這支點歪技能樹的勇者-卡介苗,是否能對抗新型冠狀病毒,澳洲和默克已在 3/30 展開臨床試驗,邀請醫護施打卡介苗,觀察它的防護能力 5 。然而,有鑒於短期內不可能有疫苗,該論文作者認為應將卡介苗納入保護高風險族群(如:醫護、海關)計畫之一。畢竟,在真.勇者誕生之前,這支點歪技能樹的老牌勇者,也許能帶給人類更多驚喜也說不定呢。

保持冷靜,繼續前進。 Keep Calm and Carry On.

註釋

  1. 作者聲明,受限於各國檢驗能力,確診人數和死亡人數,都有待質疑。因此卡介苗的功效仍有待臨床試驗證實。
  2. 川崎氏症 (Kawasaki Disease),又稱皮膚黏膜淋巴結症候群。病因不明,好發於 5 歲以下,可能導致心肌發炎、心臟受損。參考資料:中國醫藥大學附設醫院。
  3. T、B細胞為後天免疫系統,能記得過往侵入體內的病原體。倘若未來遭遇相同的敵人,能快速反應、產生抗體。此系統針對專一性的敵人快速行動,被視為後天免疫系統。
  4. 2020/04/28新增:儘管目前統計上,說明卡介苗可能可以對抗COVID-19,但在臨床實驗無證據前,不建議一般民眾以施打卡介苗作為預防COVID-19手段。

參考文獻

  1. Mayda Gursel and Ihsan Gursel (2020) Is Global BCG Vaccination Coverage Relevant to The Progression of SARS-CoV-2 Pandemic? Medical Hypotheses. DOI: 10.1016/j.mehy.2020.109707
  2. Marco Antonio Yamazaki-Nakashimadaa, Alberto Unzuetab, Luisa Berenise Gámez-Gonzálezc, Napoleón González-Saldañad, and Ricardo U. Sorensene. (2020) BCG: a vaccine with multiple faces. Human Vaccines & Immunotherapeutics. DOI:10.1080 / 21645515.2019.1706930
  3. María José de Castro, Jacobo Pardo-Seco, Federico Martinón-Torres (2015) Nonspecific (Heterologous) Protection of Neonatal BCG Vaccination Against Hospitalization Due to Respiratory Infection and Sepsis. Clinical Infectious Diseases. DOI: https://doi.org/10.1093/cid/civ144
  4. Johanneke Kleinnijenhuis, Jessica Quintin, Frank Preijers, Leo A. B. Joosten, Daniela C. Ifrim, Sadia Saeed, Cor Jacobs, Joke van Loenhout, Dirk de Jong, Hendrik G. Stunnenberg, Ramnik J. Xavier, Jos W. M. van der Meer, Reinout van Crevel, and Mihai G. Netea (2012) Bacille Calmette-Guérin induces NOD2-dependent nonspecific protection from reinfection via epigenetic reprogramming of monocytes. Proceedings of the National Academy of Sciences. DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.1202870109
  5. BCG Vaccination to Protect Healthcare Workers Against COVID-19 (BRACE). ClinicalTrials.gov

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蔣維倫。很喜歡貓貓。曾意外地收集到台、清、交三間學校的畢業證書。泛科學作家、科學月刊作家、故事作家、udn鳴人堂作家、前國衛院衛生福利政策研究學者。 商業邀稿:miss9ch@gmail.com 文章作品:http://pansci.asia/archives/author/miss9


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發炎性腸道疾病的獵奇療法:來一杯「鉤蟲卵」吧!——《我們為什麼還沒有死掉?》

麥田出版_96
・2021/10/24 ・2290字 ・閱讀時間約 4 分鐘

• 作者/伊丹.班—巴拉克
• 譯者/傅賀

上一節,我提到了犬蛔蟲,我好不容易才忍住沒有提另外一種寄生蟲:蠕蟲。這類寄生蟲成員眾多,個個都是入侵或躲避免疫系統的行家,牠們有許多花招可以幫助牠們在人體內存活下來、繁榮昌盛。牠們之所以需要這些花招,是因為作為寄生蟲,牠們的個頭太大了,免疫系統不可能看不到牠們。即使是較小的蠕蟲物種,也有幾公釐長,跟病毒或細菌比起來,可謂龐然大物。

蠕蟲感染者的腸道 X 光照片,圖中黑線都是蠕蟲。圖/WIKIPEDIA by Secretariat

在世界上許多較貧窮的地區,由於衛生條件較差,蠕蟲帶來了無盡的痛苦:據統計,世界上約四分之一的人口感染了某種類型的蠕蟲。衛生機構正在嘗試使用預防、清潔的手段和抗蟲藥物來緩解疫情。與此同時,在已開發國家,人們已經成功消滅了蠕蟲疾病。

也許有點過於成功。

免疫反應有幾種不同的形式。我們理解得最透徹的兩種是 Th1 和 Th2(Th 代表輔助 T 細胞,這是一種重要的 T 細胞)。它們的細節比較複雜,但大體畫面是這樣的:這兩種反應處理的是不同類型的感染——Th1 類型的輔助 T 細胞會向吞噬細胞和胞毒 T 細胞發出啟動訊號。聽到「集結號」之後,這些細胞會追蹤並摧毀任何被病毒或特定細菌感染的人類細胞。與此相反,Th2 反應是直接攻擊那些尚未入侵人體的病原體,Th2 細胞會啟動一種叫作嗜酸性球(eosinophils)的免疫細胞,來殺死蠕蟲。只要一種 Th 反應上調,另外一種就會下調。這種機制是合理的,因為這樣可以節約身體的資源,並降低免疫反應的副作用。

TH2 細胞(左)正在被 B 細胞(右)活化。圖/WIKIPEDIA

蠕蟲激發的正是 Th2 反應。有人因此認為,此消彼長,在那些蠕蟲病發病率較高的國家,過敏反應( Th1)的概率恰恰因此更低。(在過去幾十年裡,已開發國家裡出現過敏反應的人越來越多)。流行病調查顯示:蠕蟲越是肆虐,過敏反應就越少。

蠕蟲採取的各種躲避和反擊策略,以及牠們的存在本身,都會對免疫系統產生影響。一個效果就是牠們會抑制發炎反應——要知道,世界上有許多人巴不得他們的發炎反應受到一點抑制呢。

因此,許多患有慢性自體免疫疾病(比如,發炎性腸道疾病)的人現在正在接受蠕蟲療法(用的是鉤蟲),針對其他發炎疾病的臨床治療也正在測試。

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鉤蟲, 被用在慢性自體免疫疾病的蠕蟲療法 。圖/WIKIPEDIA

這聽起來有點怪誕:有人竟希望——不,堅持要——被寄生蟲感染。他們向醫生求助,醫生給他們的藥是一小杯鉤蟲卵,然後他們就喝下去了。在他們的胃裡,這些卵會孵化,幼蟲會爬出來。然後,不知怎的,患者就感覺好多了。當然,鉤蟲不會存活很久(醫生選擇的物種並不會在人體腸道內存活很久,否則就會有新的麻煩了),因此,過一段時間,患者又要接受新一輪的感染,以維持免疫系統的平衡。

當然,如果我們可以不用蟲子(比如使用其中的有效成分,類似某種「鉤蟲萃取物」的藥物)就可以治療疾病,那就更好了。但是,目前還沒人知道到底哪些成分重要——而且似乎要見效,必須要用活的蠕蟲。

為了解釋關於蠕蟲的這個情況,研究人員提出了「老朋友假說」(old-friends hypothesis),這是「衛生假說」的一個改良版。你也許聽說過「衛生假說」,它已經流傳了很長一段時間,但直到一九八九年才由大衛.斯特拉昌(David Strachan)正式提出。他進行的流行病學調查顯示,那些在農場裡或田野邊上長大的孩子要比那些在城市裡長大的同齡人更少患上過敏。從此之後,「衛生假說」就被用於描述許多不同的觀念,其中一些得到了研究支持,而另一些則沒有。

總的來說,老朋友假說的大意是,人類的免疫系統是在一個充滿微生物的世界裡發育的,我們經常要跟許許多多的微生物打交道。我們已經看到了免疫系統跟腸道微生物的密切聯繫,但是這樣的親密關係也可能會擴展到病原體。免疫系統已經對一定程度的接觸和較量習以為常了。現代西方社會,是人類有史以來最愛清潔、刷洗、消毒的階段,我們受感染的機會大大減少——但這破壞了免疫系統的平衡。我們的免疫系統習慣了跟某些病原體對抗,一旦沒有了對手,它就會工作失常。因此,嬰兒和小朋友也許最好要接觸一點髒東西。

現代社會,是人類有史以來最愛清潔及消毒的階段,我們受感染的機會大大減少,但這破壞了免疫系統的平衡。圖/Pixabay

顯然,你不希望你的孩子臉上有霍亂弧菌,雖然研究人員在二○○○年發現結核病對預防氣喘有幫助,但這並不意味著你要讓孩子染上結核。但是「髒東西」裡含有許多常見病原菌的減毒突變株(不再那麼有害),這可能對孩子的身體有益。沒有它們,孩子日後也許更容易患上免疫疾病——比如過敏和自體免疫病。

問題是,要多乾淨才算乾淨,要多髒才算髒呢?抱歉,我真的不知道答案。

——本文摘自《我們為什麼還沒有死掉?》,2020 年 9 月,麥田

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1992,麥田裡播下了種籽…… 耕耘多年,麥田在摸索中成長,然後努力使自己成為一個以人文精神為主軸的出版體。從第一本文學小說到人文、歷史、軍事、生活。麥田繼續生存、繼續成長,希圖得到眾多讀者對麥田出版的堅持認同,並成為讀者閱讀生活裡的一個重要部分。
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