出現症狀就有高病毒量？新型冠狀病毒感染者體內的病毒量如何變化？

本文轉載自中央研究院「研之有物」，為「中研院廣告」

• 採訪撰文｜寒波
• 責任編輯｜簡克志
• 美術設計｜蔡宛潔

自閉症研究的新方向

臺灣民眾大概都聽說過「自閉症」這個名詞，自閉症是腦部發育障礙導致的複雜疾病，同時受到先天遺傳以及後天環境因素的影響，具體成因依然是個謎，科學家須對遺傳調控方面有更多了解。中央研究院「研之有物」專訪院內基因體研究中心的莊樹諄研究員，他的團隊結合生物學、資訊學以及統計學方法，發現自閉症的風險基因與 RNA 之間有複雜的交互作用，在自閉症患者與非患者的腦部有很大差異。如果持續研究 RNA 的調控機制，或能開闢新的方向進一步理解自閉症。

遺傳性疾病成因——致病基因

根據衛生福利部 2023 年統計數據，我國自閉症患者超過一萬九千人。自閉症的全稱為「自閉症譜系障礙（autism spectrum disorder，簡稱 ASD）」，常見症狀是溝通、表達、社交上有困難，經常出現反復固定的狹窄行為，目前尚無有效的治療藥物。雖然經典電影《雨人》的主角雷蒙或是韓劇《非常律師禹英禑》的禹英禑都令人印象深刻，不過天才或高智商的自閉症患者只是極少數，而且不同患者的症狀輕重差異很大，故稱之為「譜系」（spectrum）。

理解遺傳性疾病，可利用遺傳學與基因體學的研究方法，比較患者與非患者之間的遺傳差異，便有機會尋獲致病的遺傳成因。過往研究得知，有些遺傳性疾病只取決於單一或少數基因的強力影響，例如亨廷頓舞蹈症（Huntington’s disease）、纖維性囊腫（cystic fibrosis）等，致病原因較為單純。

自閉症自然也受到先天遺傳基因影響，然而，它涉及許多影響力不明顯的基因，而且影響每名患者的基因又不盡相同，讓遺傳與症狀的關係更加複雜。如果從 RNA 研究路徑出發呢？RNA 是核糖核酸，具有承載 DNA 訊息和調控基因等功能，相比於其他疾病，在 RNA 層次研究自閉症的另一挑戰是取樣極為困難，自閉症患者的病因位於大腦內部，通常無法直接從人腦取樣分析。所幸的是，若檢視去世者捐贈的大腦樣本，仍有機會一窺自閉症的腦內奧秘。

莊樹諄分析的數據來自公共存取的 Synapse 資料庫，包括上百位自閉症患者與非自閉症者的資料。人數乍看不多，卻已是當今想同時探討同一個人的基因體（DNA 層次）與轉錄體（RNA 層次）間因果關係的最佳的選擇。藉由此一資料庫蒐集的人類腦部組織轉錄體資料，可全面探討各式各樣的 RNA，包含信使 RNA（messenger RNA，簡稱 mRNA）、小分子 RNA（microRNA，簡稱 miRNA），以及莊樹諄鎖定的研究目標：環狀 RNA（circular RNA）。

不能轉譯，但似乎會互相影響？非編碼 RNA

莊樹諄的教育背景是資訊學博士，博士後研究的階段投入生物資訊學，之前主要從事 RNA 與靈長類演化方面的研究，探討多樣性切割、RNA 編輯（RNA editing）等議題，環狀 RNA 則是他近年來特別感興趣的題材。

根據生物資訊學的預測，環狀 RNA 這類長鍊的 RNA 分子有數萬個，但實際上有多少仍不清楚。它們在大腦神經系統特別常見，似乎涉及許多基因調控的工作。莊樹諄目前最關注環狀 RNA 對自閉症的影響，不過他指出這番思路不限於自閉症，阿茲海默症、帕金森氏症、精神分裂症（schizophrenia）等疾病也能用同樣的方法探索。

不過，什麼是環狀 RNA 呢？按照序列長度、作用，可以將 RNA 分為很多種類。DNA 轉錄出的 RNA 經過處理，有些形成 20 多個核苷酸長的短鏈 RNA，如 miRNA 屬於此類。一些較長鏈的 mRNA 又會轉譯成氨基酸，產生各式蛋白質。還有些長鍊的 RNA 不會轉譯，仍然維持長鍊 RNA 的形式發揮作用，統稱為長鍊非編碼 RNA（long noncoding RNA，lncRNA），莊樹諄研究的主角環狀 RNA 大致上被歸屬於一種非編碼 RNA。這麼多種類的 RNA 彼此會互相影響，導致複雜的基因調控。

由 DNA 轉錄而成的 RNA 是線形，至於「環狀」RNA 一如其名，是 RNA 長鏈首尾相接後形成的環形結構，相比線形 RNA 更加穩定，不容易遭到分解。這些長期存在的圈圈，假如序列可以和短鏈的 miRNA 互補，兩者便有機會結合在一起，讀者可以想像為類似「海綿」（sponge）的吸附作用。

miRNA 原本的工作是結合 mRNA，使其無法轉錄為蛋白質，抑制基因表現。可想而知，一旦 miRNA 被環狀 RNA 吸附，便無法再干擾 mRNA 作用，失去抑制基因表現的效果。因此環狀 RNA 能透過直接影響 miRNA，來間接參與調控其他的下游基因。這便是環狀 RNA 的許多種調控功能中，最常被研究的一種。

自閉症的成因要往腦部深究，環狀 RNA 又在腦部表現最多，使得莊樹諄好奇當中的奧秘。然而儘管如今 RNA 定序已經很發達，環狀 RNA 由於結構的關係，一般的 RNA 定序方法無法抓到這類環形分子。莊樹諄指出這也是 Synapse 資料庫的一大優點，此一資料庫罕見地包含能找出環狀 RNA 的 RNA 定序資料，配合 miRNA、mRNA 與基因體等資料交叉分析，才有機會闡明環狀 RNA 的角色。

尋找環狀 RNA 和自閉症的關聯

莊樹諄率領的團隊已經發表 2 篇環狀 RNA 與自閉症的研究論文，第一篇論文著重於尋找哪些環狀 RNA 和自閉症有關，研究假設是環狀 RNA 透過 miRNA 間接影響自閉症風險基因 mRNA 的表現。由於環狀 RNA、miRNA 和 mRNA 都多達數萬個，需要統計分析的幫忙。

首先，將樣本分為有自閉症／無自閉症。要注意每個自閉症患者的基因表現仍有差異，納入夠多樣本一起比較，才有機會看出端倪。

接著，尋找環狀 RNA 和風險基因有顯著相關的搭配組合。例如：高比例自閉症的人，某個環狀 RNA 含量較高時，某個風險基因的 mRNA 表達量也較高，那這組環狀 RNA 和基因就存在正相關；反之則為負相關。

不過相關性很可能只是巧合，所以莊樹諄團隊比對序列，找到符合上述相關性的中介因子「miRNA」。最後再觀察「當排除 miRNA 影響時，環狀 RNA 與風險基因的顯著關係即消失」的組合，這些消失的組合，就是真正共同參與基因調控的「三人組」（環狀 RNA、miRNA、mRNA）。

一番分析後，篩選出的環狀 RNA 共有 60 個，其中涉及與 miRNA、mRNA 的組合總共 8,170 組。人類一共 2 萬個基因，與自閉症有關的調控網路就有 8,000 組之多，數字相當可觀，顯示環狀 RNA 的重要性。莊樹諄用統計手法找出的自閉症風險基因，和過去科學家已知的部分風險基因相符合，未來可以繼續探究在這 8,000 組調控網路中，有哪幾組是真的作用在生物上。

在資訊與統計分析之外，莊樹諄的團隊也有人進行分子生物學實驗，驗證 RNA 調控網路的相互影響。以體外培養的人類細胞為材料，人為誘導遺傳突變，精確分析特定環狀 RNA 在細胞內分子層次的作用。實驗證實選取的環狀 RNA，確實會結合 miRNA，又影響 mRNA 的表現。

基因調控是什麼？

莊樹諄強調，使用資料庫的公開資料，好處是經過多方檢視，避免資料品質不一致的問題，缺點是大家都能取得數據，必須要跳脫既有的思考模式才能發現新的結果。他在環狀 RNA 議題的新思路，成為第二篇論文的內容：探討環狀 RNA 的遠端調控（trans-regulation）對自閉症的影響。

基因的表達會受到基因調控元件（regulatory element，一段非編碼 DNA 序列）的影響，若調控元件就在基因附近，稱為近端調控（cis-regulation）；如果調控元件不在附近，甚至位於另一條染色體上，則為遠端調控。

研究基因調控，通常近端比遠端調控容易，因為近端調控元件（cis-regulatory element）的位置就在基因旁邊，不難尋找；但遠端調控卻沒那麼直觀，作用機制也比較難以想像。實際上常常能發現一個基因的表現，受到多處近端調控，加上多處遠端調控的影響。如果想全方位認識一個基因的表現與調控，最好能都能得知近端與遠端的影響，否則難以掌握調控的全貌。

莊樹諄的想法是，某些基因被遠端調控的過程，是否有環狀 RNA 參與？具體說來就是某個調控位置，先近端調控其周圍的環狀 RNA 基因，再藉由環狀 RNA 影響基因體上其他位置的基因表現，發揮遠端調控的效果。

為了避免用語誤解，有必要先解釋一下什麼是「基因」。基因的概念隨著生物學發展持續改變，如今一般人熟悉的定義，基因是由 DNA 編碼序列構成，能轉錄出 mRNA，再轉譯為蛋白質的訊息載體。不過若將基因定義為會轉錄出 RNA 的 DNA 序列，那麼即使沒有對應的蛋白質產物，只要其衍生的 RNA 產物有所作用，也能視為「基因」，如 miRNA 基因、mRNA 或長鏈非編碼 RNA 基因。既然是有 DNA 編碼的基因，便會受到近端、遠端調控位置影響。

探索遠端調控機制有很多想法，莊樹諄可以說又打開了一條新思路。遠端調控位置不在基因旁邊，亦即基因體任何地方都有機會。假如直接挑戰基因與遠端調控位置的關聯性，可能相關的數量可謂天文數字，而且缺乏生物性的理由支持，找到的目標往往令人半信半疑。

莊樹諄引進環狀 RNA 涉及其中的可能性，尋找「環狀 RNA 基因的近端調控位置」與「目標基因的遠端調控」之交集，大幅縮小了搜索範圍。

一番分析後，研究團隊從自閉症患者的基因體上，定位出 3,619 個近端調控的 circQTLs，這些表達數量性狀基因座相當特殊，可能藉由直接或間接遠端調控兩種模式來調控遠端基因(如上圖)。而這 3,619 個 circQTLs，與環狀 RNA、遠端基因三者形成了八萬六千多組的遠端調控網路。接著團隊使用了不同的統計方法，其中 8,103 組通過多重統計測試，顯示較高的機率是屬於間接遠端調控模式。

莊樹諄團隊透過統計手法，找到相當多基因和調控路徑，雖然目前仍不清楚它們影響自閉症的具體細節，卻無疑讓我們新增一分對自閉症的認識。

莊樹諄指出，這套統計方法或可應用至人類的其他複雜疾病（如思覺失調症），找出基因調控的多個可能路徑，提供臨床醫藥研發更多線索。

生物與資訊的跨領域結合

訪談中問到：為何會從資訊科學跨入到生物領域？莊樹諄回憶，1998 他博士班畢業那年才第一次聽到「生物資訊」這個詞，他基於對生命科學的興趣，以及因為內在性格想往學術轉型的想法，引領他到了中研院。

莊樹諄接著說，2003 年李文雄院士延攬他進入基因體研究中心，之前他們不曾認識。他感謝李院士帶他進入了分子演化的世界，就此打開了研究視野。在剛開始成立自己的實驗室時，缺少人力，李院士讓當時的博後陳豐奇博士（現為國衛院群體健康科學研究所研究員兼任副所長）與他共同工作。莊樹諄強調，他所有分子演化的觀念與基礎，都是陳博士幫他建立的，如果說陳博士是他的師父，那李院士就是師父的師父了。

如今，莊樹諄在中研院的研究生涯邁入第 25 年，從資訊學背景投入生物學研究，大量使用統計工具，他經常需要持續整合不同領域的觀念與工具，推動自己的新研究。在訪談中，他也感謝諸多研究同儕的協助，特別是幾年前建立分生實驗室時，蕭宏昇研究員及其團隊成員的鼎力相助。

莊樹諄的團隊包含資訊、統計、分子生物三個領域的同仁，來自不同領域，傾聽他人意見自然也特別重要，這是他們實驗室的核心價值之一。莊樹諄認為在科學面前，人是很渺小的，需要互相尊重和理解，方能一起解開科學之謎。

最後，莊樹諄特別強調他個人在相關領域的研究，仍有極巨大的進步空間，感謝研之有物的主動邀訪，期望將來能與更多先進交流學習，也企盼年輕新血加入這個生物資訊的跨領域團隊。

我們的生命被機緣所定義，即使是那些我們錯過的。
——《班傑明的奇幻旅程》

「有症狀的人，請戴口罩。」

這是長久以來，預防呼吸道感染的策略。我們一貫以呼吸道症狀，來辨識誰是那個可能散播病毒的「行動病毒複製機」。但隨著新冠病毒的出現，呼吸道症狀不再適用於辨識感染性與否；於是在疫情蔓延期間，防疫策略是無論有沒有症狀都得戴上口罩，甚至激進一點的作法，直接規定大眾關在家中、減少移動。

但是病毒真的這麼安分，就只待在呼吸道嗎？透過不同研究，我們可以一窺在 Omicron 出現前，新冠病毒在人體內到底「去了哪裡」。

最受新冠病毒青睞的人體細胞

新冠病毒透過棘蛋白與人類細胞表面的 ACE2 蛋白質受體結合。與特定細胞受體結合，是病毒「可能」入侵人體的第一個步驟。

那麼人體中哪些地方有最多 ACE2 呢？不管是口腔或鼻腔黏膜的上皮細胞，都有非常高量的 ACE2。

值得注意的是，與 SARS 病毒相比，新冠病毒棘蛋白與人體 ACE2 分子的親和力，增加了 10～20 倍^[1]。

也就是說，當你吸入含有病毒的空氣（機率較低），這些新冠病毒在路過上呼吸道之際，附著在上皮細胞的機率可能是 SARS 病毒的 10～20 倍，或者更有可能是透過你沾染病毒的手，觸摸鼻腔、口腔、眼睛的黏膜表皮（機率較高），而給了病毒機會感染上皮細胞。這足以解釋，為何新冠病毒最初感染階段，都是先在上呼吸道複製，且被感染的人甚至在沒有症狀的情況下，就具有傳播病毒的能力。這一點與 SARS 病毒非常不一樣，SARS 主要感染下呼吸道，且病人要在肺炎重症發病後 3～4 天才具有效感染性。

2020 年新冠疫情剛爆發時，穿梭在東亞各國的鑽石公主號遊輪^[2]，因為一位被感染的乘客在香港上了船，造成全遊輪被隔離在日本橫濱港。最終咽喉試子呈 PCR 陽性的有 712 人（占 19.2％），其中超過 50％ 的人自始至終都沒有覺察到病毒的存在，這就是無症狀感染的比例。另外，約有 20％ 的感染者出現下呼吸道肺炎症狀，以及 30％ 屬於輕症的上呼吸道感染。整體來看，最大宗的感染者（80％）呈現輕微或無症狀。

而根據研究，24％ 的確診者，眼睛結膜試子也會呈 PCR 陽性，陽性率約可維持五天左右。

現在就很清楚，為什麼防疫宣導一直告訴大家不要用手摸眼睛、嘴巴、鼻子，這是絕對有科學根據的。這些黏膜表皮，就是病毒入侵人體的要害，同時是人體系統受到影響的元凶，值得持續探討。

免疫機制控制病毒不亂竄

病毒在口腔或鼻腔黏膜上皮細胞的複製過程中，我們的身體也不是閒著沒事等病毒大軍進攻。當病毒嘗試與 ACE2 結合時，人體有足夠的時間，透過自身的先天性免疫反應對付病毒。

當免疫系統開始作用，我們可能會出現發燒、流鼻水、咳嗽等症狀。因為鼻腔與口腔是貫通的，病毒可以緩慢移到口咽、鼻咽、喉咽和整個上呼吸道，附著在黏膜上與 ACE2 結合進行複製。所以當我們使用快篩劑，無論是鼻咽或是唾液快篩，很容易從這些部位檢測到病毒。

如果身體的先天免疫機制和肺部防禦能力夠強，透過上呼吸道局部的免疫反應，將病毒圍堵並控制，就可以預防病毒侵入下呼吸道和其他器官。病毒感染上呼吸道的表皮，並沒有影響到關鍵的人體功能（嬰幼兒除外，因為他們的呼吸通道較窄小，若有任何發炎腫脹，就可能造成呼吸困難的緊急狀況），因此新冠感染者多數呈現無症狀，或者可能只有輕微的上呼吸道症狀。最終新冠患者在完全無症狀或症狀輕微的情況下，有效地抵抗了病毒的入侵；大多數健康的年輕感染者都是這樣的情況。

但若是入侵的病毒量過高，或個人先天性的免疫力不足，病毒會在體內持續擴散。嚴重呼吸道感染症狀，甚至呼吸衰竭，可能發生在 1～3％ 的人身上，而且經由解剖的結果已證實呼吸衰竭是最主要的死因。

德國解剖註冊中心在 2021 年10 月之前就已收集 1,129 名新冠疫歿者的解剖資料^[3]，認定 86％ 的死因為新冠病毒感染，14％ 為其他共病。研究發現，肺部的病變，以及病毒侵襲肺細胞，以至於大量發炎細胞浸潤，從而得出「嚴重發炎反應造成肺功能衰竭」是最主要的死因這個結論。

新冠病毒讓我們再度正視，肺臟這個重要器官，因其功能所需而座落在如此易受傷害的人體部位。台灣每年的十大死因，肺炎都有上榜，可見不論健康與否，一不小心，肺炎都可能成為終結生命的最後一根稻草。

病毒與你的「表面關係」可以很長久

我們已經知道新冠病毒嗜好人體的呼吸道，除此之外，它還有其他落腳處嗎？

回答這個問題之前，得先釐清一個重點：不同變異株喜歡去的人體部位不一樣。Delta 嗜好感染肺部，Omicron 的感染位置大多止於上呼吸道的咽喉部位。（參見第三章）

為什麼要知道病毒在我們體內去了哪裡？根據觀察，新冠確診者癒後可能出現各式與呼吸道功能無明顯關係的症狀，也就是現在俗稱的「長新冠」（Long Covid）。病毒學家因此懷疑，病毒是否透過不同機制持續存活在人體內，造成更深層的器官感染，才會導致多元症狀的長新冠出現。這是非常值得探討的問題。

事實證明，的確如此。

除了呼吸道的分泌物及口水（咽喉感染相關）等新冠診斷的主要檢體外，糞便也經常被檢測到病毒存在的跡象，頻繁到可以用下水道的病毒監測系統瞭解疫情的起伏，甚至可以監測變異株的多寡^[4]。

腸胃道：病毒長存的溫床

病毒不只頻繁出現在糞便中，還會長期存在某些人的腸胃道內。史丹佛大學團隊進行的長期研究^[5]，針對 113 名新冠輕症與中症的病人（重症已被排除），追蹤研究十個月，收集並分析他們糞便中是否仍有病毒 RNA。

結果發現，在確診後的第一週內，49.2% 的患者糞便中可檢測到新冠病毒 RNA； 四個月後仍有 12.7% 的人糞便中檢測得到病毒 RNA，但此時這些人的口咽試子的病毒 RNA 都已呈陰性，而在七個月後， 還有 3.8% 的人糞便中仍能檢測到病毒 RNA。仔細分析後，發現胃腸道症狀（腹痛、噁心、嘔吐）與病毒 RNA 是否持續存在於糞便中具有關聯性。

作者同時提醒，以上研究是在變異株 Omicron、Delta 出現之前進行的。不同變異株可能對呼吸道與胃腸道有不同嗜好或親和力，可能也會表現出清除率（每單位時間去除某種物質）的差異，這是病毒變異株固有的生物學特點，可能影響潛在疾病的特性。同時病毒如何存在於體內，也會受到自然感染生成的免疫反應，或疫苗接種引起的宿主免疫狀態的影響而有所差異。

另一項多中心的合作研究^[6]，長期追蹤 87 位新冠確診患者六個月，發現他們的 RBD 特異性記憶型 B 細胞數量維持不變（沒有減少），還出現單株抗體細胞有更新的現象，表達的抗體具有更多抗原差異，但病人血清對原始病毒株的中和抗體效價則持續下降。這表示六個月後，這些確診病人體內的 B 細胞仍持續對新冠病毒製造的分子作出反應，而這些病毒分子的來源就是腸胃道。研究指出，14 位確診者當中有一半可以在他們的小腸中檢測到新冠病毒 RNA，同時呈現陽性免疫反應。

病毒不只長存於腸胃，而且還是活跳跳的病毒。另一項研究^[7]提供了充分證據。該研究追蹤免疫功能下降的病患，在確診一年之後，還可以從他們的盲腸組織細胞及乳房細胞直接培養出活病毒。研究者的結論是，免疫功能低下的患者，同時經歷了長新冠症狀和持續的病毒複製。整體而言，這些研究結果以及新興的長新冠研究，提高了胃腸道做為病毒長期藏匿之處，且可以長期影響症狀的可能性。

最後我們要問，除了上述提及的部位，還有其他人類的分泌物可以檢測到病毒嗎？我們必須釐清病毒會在哪些分泌物出現，以便在執行防疫措施時，可依重點需求區分輕重緩急的必備資訊，否則防疫很容易落入草木皆兵，造成不必要的恐慌與浪費資源。

* 本文內容所引用的文獻均發表在 Omicron 出現之前。基於 Omicron 與其他變異株在細胞嗜性的差異，本文部分內容不適用於 Omicron 感染。

——本文摘自《從一個沒有名字的病開始》，2022 年 11 月，商周出版，未經同意請勿轉載。

參考資料

1. Wrapp et al. Cryo-EM structure of the 2019-nCoV spike in the prefusion conformation. Science. 2020 Mar 13;367(6483):-1263.
2. Sakurai et al. Natural History of Asymptomatic SARS-CoV-2 Infection. N Engl J Med. 2020 Aug 27;383(9):885-886.
3. von Stillfried et al., First report from the German COVID-19 autopsy registry. Lancet Reg Health Eur. 2022 Feb 18;15:100330.
4. Amman, et al. Viral variant-resolved wastewater surveillance of SARS-CoV-2 at national scale. Nat Biotechnol (2022). https://doi.org/10.1038/s41587-022-01387-y
5. Natarajan, et al. Gastrointestinal symptoms and fecal shedding of SARS-CoV-2 RNA suggest prolonged gastrointestinal infection. Med (N Y). 2022 Jun 10;3(6):371-387.e9.
6. Gaebler, et al. Evolution of antibody immunity to SARS-CoV-2. Nature. 2021 Mar;591(7851):639-644.
7. RNAhttps://www.researchsquare.com/article/rs-1379777/v2

有細胞核的真核細胞，究竟從何而來？

當渥易斯去世時，還在爭議中的最大謎團之一便是真核細胞的起源，也就是說，我們生命最深處的開端，直至今日仍然沒有定論。

如果像渥易斯在一九七七年宣布的那樣，存在三個生命領域，其中一個領域是真核生物，包括所有動物、植物、真菌，和所有細胞裡面含有細胞核的微生物，那麼這個最終演化出人類和我們可見的所有其他生物的譜系的基礎故事是什麼？是什麼讓真核生物如此不同？

是什麼讓牠們走上如此不同的道路，從細菌和古菌的微小和相對簡單，走向巨大而複雜的紅杉、藍鯨和白犀牛，更不用說人類和我們對地球的所有特殊貢獻，像是美國職棒、抑揚五步格和葛利果聖歌？哪些部分以及哪些過程組合在一起，形成了第一個真核細胞？

如此重大的事件大概發生在 16 億到 21 億年前之間。這個足足有 5 億年之久的窗口，反映當前科學不確定性的程度。

最關鍵的線索？粒線體與「內共生理論」

不同陣營的意見強烈分歧，都提供了一些假設。

岩石中早期微生物形式的化石證據，並沒能提供多少解答，科學家還是從基因體序列中發掘出更精確多樣的線索，並且其中一些線索仍然來自 S 核糖體 RNA，這要歸功於渥易斯當初的洞察力，以及後來四十多年間他的追隨者的心血。

但是這些數據的涵義為何則見仁見智。現在所有的專家都同意，當年內共生作用發揮了重要作用：不知何故，某個細菌被另一個細胞（宿主）捕獲並且在體內被馴化，然後成為粒線體。

它們一旦存在早期真核細胞中並且數量變多後，就會提供大量能量，遠遠超出當時可用的任何能量，讓這些新細胞可以增加體積與複雜性，進而演化成多細胞生物。

複雜性增加的一個顯著特徵，就是控制，特別是對遺傳材料的控制。

從生命的起源之地尋找答案——前往深海

更具體地說，這意味著將每個細胞的大部分 DNA 包裝在一個內部胞器中，也就是由膜包圍住的細胞核。

因此，真核生物起源之謎包含三個主要問題：

一，原始宿主細胞是什麼？

二，粒線體的獲取是否觸發了最關鍵的變化？或者，是由它引起的嗎？

三，細胞核是從何而來的？

更簡化的提問方式則是：一個東西跑到另一個東西裡面，形成複雜之類的東西？這些「東西」到底是什麼？

關於前兩個問題，最近的新證據來自一個意想不到的地點：大西洋底部。它來自於格陵蘭和挪威之間，一個近兩千四百多公尺深的區域所挖掘出的海洋沉積物，這地區附近有一個稱為洛基城堡的深海熱泉。

洛基是北歐神話中既狡猾又會變形的神；挪威主導團隊在發現這個熱泉後取了這個名字，因為這個礦化的噴口看起來就像一座城堡，而且所在位置難以尋找。

他們與其他科學家一起分析這些海洋沉積物裡面所包含的 DNA，發現這代表了一個全新的古菌譜系，這些細菌的基因體與已知的任何東西都截然不同，似乎代表一個獨特的分類門（門是非常高的分類位階；比方說，所有脊椎動物都同屬於一個門）。

帶領這項基因體研究的生物學家，是任職於瑞典一所大學的年輕荷蘭人，名叫艾特瑪。他結合深處城堡和狡猾神祇的語義，將這個族群命名為洛基古菌。

• 延伸閱讀：洛基、索爾可能是我們的兄弟！

全新的發現！最接近真核生物的古菌：洛基古菌

艾特瑪團隊於二〇一五年公布這項發現。這項發現具有廣泛報導的價值，因為洛基古菌的基因體，似乎與我們人類譜系起源的宿主細胞非常接近。

《華盛頓郵報》的一則標題說：「新發現的『失落的環節』顯示人類如何從單細胞生物演化而來。」這些從深海軟泥中提取的古菌，真的是二十億年前那些，自身譜系在經過激烈分化後，變成現代真核生物的古菌的表親嗎？這些古菌是我們最親近的微生物親戚嗎？也許真的是。這一點引起大眾的注意。

但是，使艾特瑪的研究在早期演化專家當中引發爭議的，還有另外兩點。

首先，艾特瑪團隊提出證據，表明洛基古菌等細胞在獲得粒線體之前，就已經開始發展出複雜性。也許是重要的蛋白質、內部結構、可以包圍並吞噬細菌的能力。

若是如此，那麼偉大的粒線體捕獲事件，就是生命史上最大轉變的結果，或一連串變化其中之一的事件，而不是原因。某些人，例如馬丁，會強烈反對。

其次，艾特瑪團隊將真核生物的起源置於古菌中，而不是古菌旁邊。如果這個論點正確的話，便意味著我們又回到一棵兩個分支的生命樹，而兩大分支不管哪一支，都不是我們長久以來珍而重之、視為己有的。

這也就是說，我們人類就是古菌這種獨立生命形式的後代，這在一九七七年之前是無法想像的。（這種情況會產生錯綜複雜的糾葛，牽扯到在我們的譜系開始之前，細菌的基因水平轉移到我們的古菌祖先中，結果導致細菌也混入我們的基因體內，但本質仍然是：喔，我們就是它們！）

某些人，例如佩斯，會強烈反對。渥易斯也不會同意，只是他在世的時間不夠長，無緣被艾特瑪二〇一五年發表在《自然》期刊上的論文激怒。

六月的一個早晨，在多倫多的一間會議室裡，艾特瑪向一屋子全神貫注的聽眾描述這項研究，其中包括杜立德和幾十名研究人員，還有我。

當我之後與杜立德碰面時，他用一貫的自嘲式幽默說：「我有點被洗腦了。」也是後來，我坐下來與艾特瑪對談。我們談到他當時仍未發表的最新研究，這會把同樣的涵義推得更進一步：粒線體是大轉變的次要因素，人類祖先植根於古菌中，位於兩分支的生命樹上。他很清楚反對的觀點，也清楚自己將會遭遇何等激烈的爭論。

他說：「我真的有在為某些可能迎面撲來的風暴做準備。」

——本文摘自《纏結的演化樹》，2022 年 7 月，貓頭鷹，未經同意請勿轉載。