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黑皇后假說:擺爛耍廢也是種演化生存之道!

Yubari
・2020/06/08 ・2099字 ・閱讀時間約 4 分鐘 ・SR值 524 ・七年級

紅皇后假說:演化是場持續努力的軍備競賽

在疫情全球大流行之下,你是否想過這些類似的疾病,為何總是一波還未平息一波又來侵襲,似乎沒有永遠擺脫的一天呢?這個問題,我們可以用演化學中的紅皇后假說來說明。

紅皇后假說 (Red Queen Hypothesis) 是由美國古生物學家 Van Valen 在 1973 所提出。紅皇后一詞起源自英國小說《愛麗絲鏡中奇遇》,故事中的紅皇后說:「在這裡,你必須全力奔跑才能停在原地。」而在演化學上,Van Valen 認為生物必須全力奔跑(演化),才能停在原地(存活),如同一場無止盡的賽跑。

回到一開始的問題,病毒與人類的關係就符合紅皇后假說的說法。當一場流行病爆發後,人體會開始試著辨識出病毒並且消滅,隨著具有抗體的人增加,病情開始趨緩。然而病毒中總會演化出能夠再次入侵人體的新病毒,再次導致流行疾病。於是人類與病毒就這樣不斷的輪流領先,年復一年的前進,但彼此間的距離卻從沒拉開。

而按照紅皇后假說,生物的演化必然是越來複雜,越來越優秀。是個有競爭力還要繼續努力奮發向上的演化解讀,今天文章主要來提供另一種視角了:相對於紅皇后的角色,當然是黑皇后啦!

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黑皇后假說提供了另一種面向:想活下來,有時候耍廢也是個好方法。

愛麗絲與紅皇后必須向前奔跑才能停在原地,紅皇后假說用此故事比喻生物必須不斷向前進化,才能保持生存。(圖/Through the Looking-Glass, and What Alice Found There.)

黑皇后假說:耍廢有時可以活得更好

黑皇后假說 (Black Queen Hypothesis) 由美國的生物學家 Morris 等人在 2012 年提出,故事要從海洋上的耀眼陽光說起。

當太陽光照射海水時,會使得海水中的有機物分解,產生有毒性的過氧化氫分子 (H2O2, hydrogen preoxide),也就是雙氧水的主要成分,因此有一些藍綠菌會產生一種名為 KatG 的酵素來抵抗過氧化氫。然而 Morris 等人發現,有另一些藍綠菌,曾經具有產生 KatG 的能力,但現在卻沒有了。

Morris 等人認為,因為 KatG 是一種需要鐵原子的元素,生物如果失去了合成 KatG 的能力,可以節省能量並有助於在缺乏鐵的環境下生存。那麼這些生物要處理過氧化氫的問題呢?擺爛啊。嗯沒錯,就是擺爛,因為具有 KatG 的藍綠菌可以去除水中的過氧化氫,因此只要這些藍綠菌去降低水中過氧化氫的濃度,那些不具有 KatG 的菌種就可以安穩的活下來,並且省下一堆能量,生活可說是輕鬆又快活。

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藍綠菌組成的疊層石是地球上最古老的化石之一。(圖/Barn @Pixabay,CC0)

這個案例包含了四個黑皇后假說的要點:

  1.  某個需要耗費大量能量或營養的產物。(KatG 酵素)
  2.  只有部分物種生產該產物,為「協助者」。(部分藍綠菌生產 KatG)
  3.  產物可以幫助「受益者」生存。(KatG 降低水中過氧化氫濃度)
  4.  產物對於生存相當重要。

在黑皇后假說中,生物的祖先原是一群協助者,但其中部分的個體為了節省能量與資源,於是在演化的過程失去了該項能力,成為了受益者演化出現之後便開始增加,直到協助者無法負荷為止,讓兩者數量達到平衡。但若有第三方可以提供該項產物,那麼受益者便會不斷排擠掉協助者的生存資源,甚至會使協助者滅絕。

「耍廢」過得就比較好嗎?「爛好人」該如何大反攻?

從上面的例子看來,受益者似乎對於協助者有害。確實當兩者具有共同的需求時,例如:食物、空間……等資源時,受益者的增加會導致協助者的減少。但有時受益者與協助者也不需要競爭相同的資源,這時兩者之間也可以是片利甚至是互利的關係。

但不論是哪一種類型的關係,受益者似乎都不會吃虧,那麼協助者就只能夠當一個任勞任怨的爛好人嗎?這就要回過頭來說說,「黑皇后」除了與「紅皇后」相互映襯,其實還有另一個意義。

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經典樸克牌遊戲「傷心小棧 (Hearts)」中,每張紅心牌代表 1 分,黑桃Q代表 13 分,因此玩家們必須盡力不去獲得分數。然而這個遊戲有個特別規則,被稱為「豬羊變色」或者「射月 (shooting the moon)」,就是當有玩家拿下所有分數牌時,就能逆轉結果,大幅地增加其他玩家的分數。

黑皇后假說取名自撲克牌遊戲傷心小棧,其中黑桃Q為遊戲關鍵。

遊戲中的分數如同協助者的工作一樣,獲得越多越不好。但如果絕大多數生物都選擇不去承擔,而讓少數協助者獨自掌握了一項相當重要的工作時,那麼它在生態系統中的重要性就會大幅提升,甚至能成為所謂的「關鍵種 (keystone spicies) 」,以較少的生物量卻能對於生態系造成巨大的影響。

在遊戲中,最關鍵一張牌,就是分數最多的黑桃 Q,有著最大的風險,也是達成「豬羊變色」不可或缺的一張牌。這就是為何Morris 等人要以黑皇后來命名這個假說,比喻著眾人避之唯恐不及,有時卻又能夠逆轉戰局的那項重要任務。

紅皇后與黑皇后,演化的兩種面向

紅皇后假說的出現,讓我們知道環境的變遷並非演化唯一的動力,生物間的競爭也可以讓生物隨著時間進行改變。而黑皇后假說則向我們展示,除了向前競爭以外,向後依賴也是一種的選擇。

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(所以當你的報告組員都不做事的時候,想想黑皇后理論,或許就不會這麼憤怒……並沒有,我還是很生氣 (/‵Д′)/~ ╧╧)

參考資料

  • Morris, J. J., Lenski, R. E., & Zinser, E. R. (2012). The Black Queen Hypothesis: evolution of dependencies through adaptive gene loss. MBio3(2), e00036-12.
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Yubari
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一位小小小小地科研究生

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從PD-L1到CD47:癌症免疫療法進入3.5代時代
鳥苷三磷酸 (PanSci Promo)_96
・2025/07/25 ・4544字 ・閱讀時間約 9 分鐘

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本文與 TRPMA 台灣研發型生技新藥發展協會合作,泛科學企劃執行

如果把癌細胞比喻成身體裡的頭號通緝犯,那誰來負責逮捕?

許多人第一時間想到的,可能是化療、放療這些外來的「賞金獵人」。但其實,我們體內早就駐紮著一支最強的警察部隊「免疫系統」。

既然「免疫系統」的警力這麼堅強,為什麼癌症還是屢屢得逞?關鍵就在於:癌細胞是偽裝高手。有的會偽造「良民證」,騙過免疫系統的菁英部隊;更厲害的,甚至能直接掛上「免查通行證」,讓負責巡邏的免疫細胞直接視而不見,大搖大擺地溜過。

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過去,免疫檢查點抑制劑的問世,為癌症治療帶來突破性的進展,成功撕下癌細胞的偽裝,也讓不少患者重燃希望。不過,目前在某些癌症中,反應率仍只有兩到三成,顯示這條路還有優化的空間。

今天,我們要來聊的,就是科學家如何另闢蹊徑,找出那些連「通緝令」都發不出去的癌細胞。這個全新的免疫策略,會是破解癌症偽裝的新關鍵嗎?

科學家如何另闢蹊徑,找出那些連「通緝令」都發不出去的癌細胞。這個全新的免疫策略,會是破解癌症偽裝的新關鍵嗎?/ 圖片來源:shutterstock

免疫療法登場:從殺敵一千到精準出擊

在回答問題之前,我們先從人類對抗癌症的「治療演變」說起。

最早的「傳統化療」,就像威力強大的「七傷拳」,殺傷力高,但不分敵我,往往是殺敵一千、自損八百,副作用極大。接著出現的「標靶藥物」,則像能精準出招的「一陽指」,能直接點中癌細胞的「穴位」,大幅減少對健康細胞的傷害,副作用也小多了。但麻煩的是,癌細胞很會突變,用藥一段時間就容易產生抗藥性,這套點穴功夫也就漸漸失靈。

直到這個世紀,人類才終於領悟到:最強的武功,是驅動體內的「原力」,也就是「重新喚醒免疫系統」來對付癌症。這場關鍵轉折,也開啟了「癌症免疫療法」的新時代。

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你可能不知道,就算在健康狀態下,平均每天還是會產生數千個癌細胞。而我們之所以安然無恙,全靠體內那套日夜巡邏的「免疫監測 (immunosurveillance)」機制,看到癌細胞就立刻清除。但,癌細胞之所以難纏,就在於它會發展出各種「免疫逃脫」策略。

免疫系統中,有一批受過嚴格訓練的菁英,叫做「T細胞」,他們是執行最終擊殺任務的霹靂小組。狡猾的癌細胞為了躲過追殺,會在自己身上掛出一張「偽良民證」,這個偽裝的學名,「程序性細胞死亡蛋白配體-1 (programmed death-ligand 1, PD-L1) 」,縮寫PD-L1。

當T細胞來盤查時,T細胞身上帶有一個具備煞車功能的「讀卡機」,叫做「程序性細胞死亡蛋白受體-1 (programmed cell death protein 1, PD-1) 」,簡稱 PD-1。當癌細胞的 PD-L1 跟 T細胞的 PD-1 對上時,就等於是在說:「嘿,自己人啦!別查我」,也就是腫瘤癌細胞會表現很多可抑制免疫 T 細胞活性的分子,這些分子能通過免疫 T 細胞的檢查哨,等於是通知免疫系統無需攻擊的訊號,因此 T 細胞就真的會被唬住,轉身離開且放棄攻擊。

這種免疫系統控制的樞紐機制就稱為「免疫檢查點 (immune checkpoints)」。而我們熟知的「免疫檢查點抑制劑」,作用就像是把那張「偽良民證」直接撕掉的藥物。良民證一失效,T細胞就能識破騙局、發現這是大壞蛋,重新發動攻擊!

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狡猾的癌細胞為了躲過追殺,會在自己身上掛出一張「偽良民證」,也就是「程序性細胞死亡蛋白配體-1 (programmed death-ligand 1, 縮寫PD-L1) 」/ 圖片來源:shutterstock

目前免疫療法已成為晚期癌症患者心目中最後一根救命稻草,理由是他們的體能可能無法負荷化療帶來的副作用;標靶藥物雖然有效,不過在用藥一段期間後,終究會出現抗藥性;而「免疫檢查點抑制劑」卻有機會讓癌症獲得長期的控制。

由於免疫檢查點抑制劑是借著免疫系統的刀來殺死腫瘤,所以有著毒性較低並且治療耐受性較佳的優勢。對免疫檢查點抑制劑有治療反應的患者,也能獲得比起化療更長的存活期,以及較好的生活品質。

不過,儘管免疫檢查點抑制劑改寫了治癌戰局,這些年下來,卻仍有些問題。

CD47來救?揭開癌細胞的「免死金牌」機制

「免疫檢查點抑制劑」雖然帶來治療突破,但還是有不少挑戰。

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首先,是藥費昂貴。 雖然在台灣,健保於 2019 年後已有條件給付,但對多數人仍是沉重負擔。 第二,也是最關鍵的,單獨使用時,它的治療反應率並不高。在許多情況下,大約只有 2成到3成的患者有效。

換句話說,仍有七到八成的患者可能看不到預期的效果,而且治療反應又比較慢,必須等 2 至 3 個月才能看出端倪。對患者來說,這種「沒把握、又得等」的療程,心理壓力自然不小。

為什麼會這樣?很簡單,因為這個方法的前提是,癌細胞得用「偽良民證」這一招才有效。但如果癌細胞根本不屑玩這一套呢?

想像一下,整套免疫系統抓壞人的流程,其實是這樣運作的:當癌細胞自然死亡,或被初步攻擊後,會留下些許「屍塊渣渣」——也就是抗原。這時,體內負責巡邏兼清理的「巨噬細胞」就會出動,把這些渣渣撿起來、分析特徵。比方說,它發現犯人都戴著一頂「大草帽」。

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接著,巨噬細胞會把這個特徵,發布成「通緝令」,交給其他免疫細胞,並進一步訓練剛剛提到的菁英霹靂小組─T細胞。T細胞學會辨認「大草帽」,就能出發去精準獵殺所有戴著草帽的癌細胞。

當癌細胞死亡後,會留下「抗原」。體內的「巨噬細胞」會採集並分析這些特徵,並發布「通緝令」給其它免疫細胞,T細胞一旦學會辨識特徵,就能精準出擊,獵殺所有癌細胞。/ 圖片來源:shutterstock

而PD-1/PD-L1 的偽裝術,是發生在最後一步:T 細胞正準備動手時,癌細胞突然高喊:「我是好人啊!」,來騙過 T 細胞。

但問題若出在第一步呢?如果第一關,巡邏的警察「巨噬細胞」就完全沒有察覺這些屍塊有問題,根本沒發通緝令呢?

這正是更高竿的癌細胞採用的策略:它們在細胞表面大量表現一種叫做「 CD47 」的蛋白質。這個 CD47 分子,就像一張寫著「自己人,別吃我!」的免死金牌,它會跟巨噬細胞上的接收器─訊號調節蛋白α (Signal regulatory protein α,SIRPα) 結合。當巨噬細胞一看到這訊號,大腦就會自動判斷:「喔,這是正常細胞,跳過。」

結果會怎樣?巨噬細胞從頭到尾毫無動作,癌細胞就大搖大擺地走過警察面前,連罪犯「戴草帽」的通緝令都沒被發布,T 細胞自然也就毫無頭緒要出動!

這就是為什麼只阻斷 PD-L1 的藥物反應率有限。因為在許多案例中,癌細胞連進到「被追殺」的階段都沒有!

為了解決這個問題,科學家把目標轉向了這面「免死金牌」,開始開發能阻斷 CD47 的生物藥。但開發 CD47 藥物的這條路,可說是一波三折。

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不只精準殺敵,更不能誤傷友軍

研發抗癌新藥,就像打造一把神兵利器,太強、太弱都不行!

第一代 CD47 藥物,就是威力太強的例子。第一代藥物是強效的「單株抗體」,你可以想像是超強力膠帶,直接把癌細胞表面的「免死金牌」CD47 封死。同時,這個膠帶尾端還有一段蛋白質IgG-Fc,這段蛋白質可以和免疫細胞上的Fc受體結合。就像插上一面「快來吃我」的小旗子,吸引巨噬細胞前來吞噬。

問題來了!CD47 不只存在於癌細胞,全身上下的正常細胞,尤其是紅血球,也有 CD47 作為自我保護的訊號。結果,第一代藥物這種「見 CD47 就封」的策略,完全不分敵我,導致巨噬細胞連紅血球也一起攻擊,造成嚴重的貧血問題。

這問題影響可不小,導致一些備受矚目的藥物,例如美國製藥公司吉立亞醫藥(Gilead)的明星藥物 magrolimab,在2024年2月宣布停止開發。它原本是預期用來治療急性骨髓性白血病(AML)的單株抗體藥物。

太猛不行,那第二代藥物就改弱一點。科學家不再用強效抗體,而是改用「融合蛋白」,也就是巨噬細胞身上接收器 SIRPα 的一部分。它一樣會去佔住 CD47 的位置,但結合力比較弱,特別是跟紅血球的 CD47 結合力,只有 1% 左右,安全性明顯提升。

像是輝瑞在 2021 年就砸下 22.6 億美元,收購生技公司 Trillium Therapeutics 來開發這類藥物。Trillium 使用的是名為 TTI-621 和 TTI-622 的兩種融合蛋白,可以阻斷 CD47 的反應位置。但在輝瑞2025年4月29號公布最新的研發進度報告上,TTI-621 已經悄悄消失。已經進到二期研究的TTI-622,則是在6月29號,研究狀態被改為「已終止」。原因是「無法招募到計畫數量的受試者」。

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但第二代也有個弱點:為了安全,它對癌細胞 CD47 的結合力,也跟著變弱了,導致藥效不如預期。

於是,第三代藥物的目標誕生了:能不能打造一個只對癌細胞有超強結合力,但對紅血球幾乎沒反應的「完美武器」?

為了找出這種神兵利器,科學家們搬出了超炫的篩選工具:噬菌體(Phage),一種專門感染細菌的病毒。別緊張,不是要把病毒打進體內!而是把它當成一個龐大的「鑰匙資料庫」。

科學家可以透過基因改造,再加上AI的協助,就可以快速製造出數億、數十億種表面蛋白質結構都略有不同的噬菌體模型。然後,就開始配對流程:

  1. 先把這些長像各異的「鑰匙」全部拿去試開「紅血球」這把鎖,能打開的通通淘汰!
  2. 剩下的再去試開「癌細胞」的鎖,從中挑出結合最強、最精準的那一把「神鑰」!

接著,就是把這把「神鑰」的結構複製下來,大量生產。可能會從噬菌體上切下來,或是定序入選噬菌體的基因,找出最佳序列。再將這段序列,放入其他表達載體中,例如細菌或是哺乳動物細胞中來生產蛋白質。最後再接上一段能號召免疫系統來攻擊的「標籤蛋白 IgG-Fc」,就大功告成了!

目前這領域的領頭羊之一,是美國的 ALX Oncology,他們的產品 Evorpacept 已完成二期臨床試驗。但他們的標籤蛋白使用的是 IgG1,對巨噬細胞的吸引力較弱,需要搭配其他藥物聯合使用。

而另一個值得關注的,是總部在台北的漢康生技。他們利用噬菌體平台,從上億個可能性中,篩選出了理想的融合蛋白 HCB101。同時,他們選擇的標籤蛋白 IgG4,是巨噬細胞比較「感興趣」的類型,理論上能更有效地觸發吞噬作用。在臨床一期試驗中,就展現了單獨用藥也能讓腫瘤顯著縮小的效果以及高劑量對腫瘤產生腫瘤顯著部分縮小效果。因為它結合了前幾代藥物的優點,有人稱之為「第 3.5 代」藥物。

除此之外,還有漢康生技的FBDB平台技術,這項技術可以將多個融合蛋白「串」在一起。例如,把能攻擊 CD47、PD-L1、甚至能調整腫瘤微環境、活化巨噬細胞與T細胞的融合蛋白接在一起。讓這些武器達成 1+1+1 遠大於 3 的超倍攻擊效果,多管齊下攻擊腫瘤細胞。

結語

從撕掉「偽良民證」的 PD-L1 抑制劑,到破解「免死金牌」的 CD47 藥物,再到利用 AI 和噬菌體平台,設計出越來越精準的千里追魂香。 

對我們來說,最棒的好消息,莫過於這些免疫療法,從沒有停下改進的腳步。科學家們正一步步克服反應率不足、副作用等等的缺點。這些努力,都為癌症的「長期控制」甚至「治癒」,帶來了更多的希望。

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發現免疫系統吞噬作用──梅契尼可夫誕辰│科學史上的今天:5/16
張瑞棋_96
・2015/05/16 ・1052字 ・閱讀時間約 2 分鐘 ・SR值 541 ・八年級

梅契尼可夫(Élie Metchnikoff, 1845-1916)悠悠醒來,失望地發現自己竟還活著。虧他自己是醫學教授,對愛妻感染的肺結核卻無能為力,只能眼睜睜看著她的生命力一點一滴流逝。因為承受不起失去工作收入,他只能困在這家連像樣的實驗設備都沒有的大學,醫學研究成為難以企及的夢想。於是在愛妻撒手人寰後,他已了無生趣,遂拿起她剩下的鴉片吞食下肚,怎知竟未能如願結束生命。

梅契尼可夫想起令他大受震撼的《物種源始》,也許他應該離開這個令他窒息的環境。於是就在 1873 這一年,他離開俄羅斯,動身前往中亞、西藏遊歷。或許是心境轉變,他於次年回到原來任教的大學後很快又墜入愛河,再度結婚,並且專心研究海星、水母等無脊椎動物的胚胎,企圖從胚胎學的角度探討演化學。

不料命運弄人,他的第二任妻子竟於 1880 年感染傷寒。他已無法再承受失去摯愛的痛苦,他決定自私的先走一步。為了避免自殺帶給妻子難堪,他故意將罹患回歸熱的病患血液注射到自己體內,孰知再一次地,他雖然成功得了回歸熱,卻還是自殺失敗。好不容易結束痛苦難熬的發病過程後,梅契尼可夫終於在 1882 年辭去教職,帶著妻子前往義大利設立自己的實驗室,繼續研究海星與海葵。

梅契尼可夫在透明的海星幼蟲體內發現一種四處遊走的細胞,會主動靠近外來物予以吞噬;隨後在水蚤體內也發現這種吞噬細胞在吞食消化入侵的真菌細胞,他立即想到這正是我們體內的白血球消滅病菌的方式,而於 1884 年發表論文,成為免疫系統之吞噬作用的發現者。然而當時免疫學說的主流意見是以柯霍為首的「體液說」,梅契尼可夫的吞噬說自然受到嘲笑,直到後來更多支持的證據出現,他才於 1908 年獲頒諾貝爾生理醫學獎。

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相較於柯霍對梅契尼可夫冷淡以對,同是微生物學開山祖師的巴斯德卻是熱情邀他來巴黎進行研究。1888 年,他帶著妻子移居巴黎,在巴斯德研究所展開二十年的研究生涯。這段期間,他除了繼續研究吞噬作用,還提出另一個影響深遠的理論。原來他在保加利亞的長壽部落發現他們經常飲用發酵乳,他進一步研究發現發酵乳中有多種乳酸菌,於是主張乳酸菌有益健康、延年益壽,自己也身體力行每天飲用,因而被稱為「乳酸菌之父」。

梅契尼可夫後來活到 71 歲,在當時已算高壽,不知是否真與乳酸菌有關。不過他兩次自殺未遂,而兩個重要發現卻都與保障生命有關,還真像是肩負著某種使命而來的啊!

 

 

本文同時收錄於《科學史上的今天:歷史的瞬間,改變世界的起點》,由究竟出版社出版。

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張瑞棋_96
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1987年清華大學工業工程系畢業,1992年取得美國西北大學工業工程碩士。浮沉科技業近二十載後,退休賦閒在家,當了中年大叔才開始寫作,成為泛科學專欄作者。著有《科學史上的今天》一書;個人臉書粉絲頁《科學棋談》。