科研人員開發全面的H5N1禽流感檢測包

瘟疫大流行的發生——抗原突變

瘟疫大流行只有當血凝素和神經氨酸突觸兩者之一，或是同時，發生重大改變時發生。當全新的基因組合代替舊基因時，新抗原的形狀會和舊抗原有相當大差異。這叫作「抗原突變」 (antigen shift) 。

再用足球員的球衣來比喻，抗原突變相當於球員把綠衣白褲換成橘衣黑褲。抗原突變發生時，免疫系統根本不能辨認新抗原。全世界極少有人具有對抗這種抗原的抗體，所以病毒可以用爆炸性的速度橫掃人類社會。

血凝素有十五種基本型，神經氨酸有九種，它們有不同的組合方式，加上一些亞型。病毒學家用這些抗原組合來區分研究中的特定病毒，例如 H1N1 病毒是一九一八年流行的病毒，現在仍存在豬隻身上。H3N2 則是今天在人類身上流行的病毒。

病毒突變是怎麼回事？基因怎麼重組？

病毒突變是當一向只感染鳥類的病毒轉而直接或間接攻擊人類時發生。自一九九七年起，H5N1 和 H7N9 兩種禽類病毒直接感染了兩千三百人，超過一千人死亡，宛如另一場類似一九一八年的大流行。

鳥類和人類的唾液酸受體不同，所以能和鳥類細胞受體結合的病毒通常不會和人類細胞結合，也就不會感染人類。香港十八個被感染的人可能是暴露在大量病毒之下，這些病毒突變群裡可能含有能與人類受體結合的突變種，而大量接觸的情況下使得變種病毒得以在人體內建立據點而發病。幸虧這些病毒並沒有演化為人類病毒，那次所有的患者都是直接被家禽傳染的。

動物病毒跳上人體之後，只要一點簡單的突變就可以轉變成人類病毒。這過程也可以間接發生，因為感冒病毒最後一個不凡的特性就是可以在物種之間適應轉移。

感冒病毒不僅突變快速，它的基因組成還是成段分開的。就是說它的基因組不像大多數有機體或其他病毒一樣沿著核酸串在一起，而是存在不連貫的 RNA 上。所以當兩種不同病毒侵入同一個細胞時，它們的基因組就很可能混合重組。

重組會讓一個病毒的基因和另一個混在一起，好比把兩種不同花色的撲克牌洗在一塊，然後出現一疊含有兩種花色的牌。這就產生一種全新的病毒，讓它有機會從一個物種跳到另一個物種上。

香港禽流感中，如果有個人同時感染兩種病毒，這兩種病毒就有機會重組它們的基因，產生能容易在人類流傳的新病毒品種，而致命的病毒就這樣變成人類病毒。

病毒也可以經由中介者間接變成適合的。有病毒學家提出，對病毒來說豬是最佳的仲介，因為豬細胞的唾液酸受體能同時與鳥類和人類的病毒結合。當鳥類病毒和人類病毒同時感染同一頭豬時，病毒重組就可能發生，全新的病毒便可能現身人間。

一九一八年時獸醫曾提到豬和其他動物發生流行性感冒；而今天的豬感冒病毒也是一九一八的感冒病毒的直系後代。但我們並不清楚人和豬之間究竟是誰先把感冒傳給誰的。

紐約西奈山醫學中心的彼得．巴利斯 (Peter Palese) 醫師是世界感冒病毒權威，認為病毒基因重組的理論^[1]可以解釋病原突變的現象：「⋯⋯另一個可能性是鳥類病毒和人類病毒同時感染肺部細胞，給了病毒升級的機會⋯⋯不管是豬肺或人肺，沒理由說這種混合不可能發生。沒有絕對證據說這兩個物種沒有共同的唾液酸受體，也不能保證鳥類的受體和人類真的不同。只要有一個胺基酸的突變，病毒就可以很容易找到另一個宿主。」

有些過去的瘟疫竟然是流行性感冒？

因為病原突變而造成的大規模瘟疫在人類交通還沒有像今天一樣繁忙之前就發生過了。大多數醫史學家從疾病傳播的速度和感染人數推斷，十五、十六世紀歷史上發生的幾次瘟疫都是流行性感冒，但還是有分歧的看法。一五一○年非洲傳來瘟疫肺炎「立刻狂掃歐洲，不放過每個家庭的每一個人。」

一五八○年又有一次疫病從亞洲傳來，到了非洲、歐洲，再到美洲。它的威力大得「六星期內折磨幾乎全歐每個國家，不到二十分之一的人得以倖免。」在西班牙有些城市「人口幾乎完全被滅絕。」

有些過去的瘟疫則無疑是流行性感冒。一六八八英國光榮革命那年，流感襲擊英國、愛爾蘭、新大陸的維吉尼亞州，這些地方記載著：「⋯⋯人們死去⋯⋯像在鼠疫中⋯⋯」五年之後，感冒又掃過歐洲：「各種狀況的人都被感染⋯⋯強健的人和衰弱的人一樣倒下⋯⋯不分老幼。」

一六九九年的麻州，科頓．馬瑟 (Cotton Mather) 寫道：「病魔幾乎侵入所有家庭，極少人逃過。在波士頓死亡特別多，而且有人死得很怪異。有些家庭全家生病，有些地方全鎮都病倒，真是個疾病的時代。」

歐洲在十八世紀至少被三次，可能多達六次瘟疫襲擊，十九世紀至少有四次。一八四七年和一八四八年這兩年倫敦死於感冒的人數超過一八三二年霍亂流行的時候。一八八九和一八九○年又一次世界性大流行，不過不如一九一八年猛烈。二十世紀有三次來襲，每次都是由抗原突變引起，不是血凝素就是神經氨酸，或是兩者同時大幅變化，或是其他基因組異動造成的緣故。

流行性感冒通常感染百分之十五到四十的人口。任何感冒病毒感染那麼多人，又造成相當比例的死亡率，的確是超乎想象的恐怖。近年來公共衛生當局發現至少兩起新病毒感染人類，而在它突變成為人類病毒之前就先作了防堵措施。一九九七年香港的禽流感在十八個病例中有六人死亡。

那次為了防止家禽病毒變成人類病毒，當局將香港所有的一百二十萬隻雞全部撲殺。不過這麼做還是沒有徹底消滅 H5N1 病毒，它仍留在家禽身上，而在二○○三年又感染兩個人，造成一人死亡。這種特殊病毒的疫苗已經研發出來，但是並沒有大量製造。

二○○三年春天當一種新的 H7N7 病毒在荷蘭、比利時、和德國的家禽農場出現時，造成更大規模的撲殺。那次病毒感染了八十三個人，其中一人死亡，並且傳染到豬隻身上。當局撲殺了將近三千萬隻家禽和一些豬。

到了二○○四年，從未真正消失的 H5N1 以復仇之姿再次回歸。它在五年內感染了全世界約四千人，並奪去其中約百分之六十的人性命。它造成、且很有可能再度造成另一場大流行。為了防堵這個病毒，估計共有上億隻家禽被撲殺，但世界各地仍出現地方性的疫情。

執行這種昂貴又恐怖屠殺的原因是為了不讓一九一八年的故事重演。這麼做是為了要防止病毒突變，荼毒人間。在此同時，二○○九年突如其來，從感染過鳥、豬及人類的病毒中基因重組的一種病毒，也造成了另一次大流行。

註解

1. 二○○一年澳大利亞科學家馬克．吉伯斯 (Mark Gibbs) 提出理論說，感冒病毒也可以自己重組基因，就是說把一段基因拿下來接到另一個基因上。好像把兩疊牌切碎，把碎牌隨便黏在一起，然後任意撿起五十二張新牌成為一套。這種重組在實驗室中曾經被證明，但大部分病毒學家還是對這種說法持疑。

茲卡病毒肆虐中南美洲，在巴西已傳出超過四千例的新生兒小頭略形病例。一般成人被感染茲卡病毒，主要會出現類似溫和的登革熱症狀（我得過差點痛死人的登革熱），包括發熱、皮疹、結膜炎、肌肉和關節痛、全身乏力、眼窩痛以及頭痛。這些症狀往往較輕，持續兩天至一週。如果是懷孕婦女感染，經由母親傳染給孩子，可能會造成小頭畸形。病毒最早在 1947 年於烏干達的茲卡森林中的獼猴體內分離出來，因而得名。

就像大部分的病毒傳染疾病一樣，公共衛生專家已警告台灣，茲卡病毒有很有可能入侵台灣，因為台灣氣候濕熱，很適合斑蚊（尤其是埃及斑蚊）的傳播，加上交通便利，這讓公共衛生專家如臨大敵。

除了茲卡病毒，前不久西非伊波拉疫情的慘烈，令不少衛生狀況已堪慮的非洲國家大受打擊；從駱駝傳染人的中東呼吸症候群（MERS）也一度令許多國家提高防疫警戒；更早之前的 H1N1，在台灣也造成疫情，我也沒有倖免，在家隔離了五天。以上種種令人聞風喪膽的病毒傳染病有一個共同點：它們都是人畜共通傳染病。

台灣大概在十一、二年前，慘遭 SARS 肆虐，許多人仍印象深刻。我當時也感冒發燒，差點就以為得了 SARS。因為 SARS 的防疫，學校關閉了游泳池，讓瘦骨如材的我，因為不能天天游泳運動，兩個月暴胖十幾公斤，從此身材再也回不去了，這也是人生中最大的痛之一。

SARS 是典型的人畜共通疾病，從啥都能吃的廣東傳出。《下一場人類大瘟疫：跨物種傳染病侵襲人類的致命接觸》（Spillover: Animal Infections and the Next Human Pandemic）這本好書，對 SARS 等等人畜共通疾病肆虐人間的過程，有如推理小說般精彩絕倫的描寫。

我在本專欄中介紹過了《下一場人類大瘟疫》的作者大衛．逵曼（David Quammen）的另一本書《致命伊波拉：它藏在哪裡？下一次大爆發會在何時？我們能遏止它嗎？》（Ebola: The Natural and Human History of a Deadly Virus）（請參見〈進擊的致命伊波拉〉）。《致命伊波拉》有部分內容就是來自《下一場人類大瘟疫》，可是後者的深廣度更令人折服。大衛．逵曼果然是一流的科學作家暨新聞工作者，在《下一場人類大瘟疫》中，他處理各種各樣不同的人畜共同疾病，從病毒到克立次體都有，可是卻能有條不紊，把各種脈絡用故事的方法清晰地呈現。

在過程中，我們隨著大衛．逵曼冒死到中國南方、香港、新加坡、馬來西亞、孟加拉、非洲等地遊歷，過程中他和許多當事人以及專家接觸，頗有觀看國家地理頻道的味道，也順便吸收了病毒學、細菌學、遺傳學、流行病學、演化生物學等的知識。

《下一場人類大瘟疫》第一章〈亨德拉和死神的灰馬〉就很令人驚心動魄，彷彿就像看電影一樣，相當好萊塢，可是其實更恐怖的是，書中述說的卻是血淋淋的真實事件，那是發生在澳洲這個先進國家的病例。亨德拉病毒感染了馬，然後傳給了人，有人不幸喪命；書中另一個案例，是發生在馬來西亞的立百病毒（Nipah virus），會引發立百腦炎，也會造成人類和其他動物（尤其以豬隻為主）交叉感染，嚴重的可引致死亡，致死率達四成。

立百病毒在馬來西亞的立白新村發現，1999 年 3 月馬來西亞爆發豬場及屠宰場工人腦炎死亡病例。1998–1999 年間馬來西亞有 265 人因接觸感染立百病毒的豬隻感染而致病，其中 105 個病例死亡。那次疫情亦造成馬來西亞近 900 個豬場近百萬頭豬遭撲殺，對業界造成相當大的損失。

其他有名的病毒，還有禽流感、西尼羅河病毒、馬堡病毒和狂犬病毒。狂犬病應該是最著的人畜共通傳染病之一，絕大部份通過咬傷傳播。沒有接受疫苗免疫的感染者，會出現暴力行為、不可自制的興奮感、恐水症、部分肢體癱瘓、意識混亂或喪失知覺，病毒大量存在於發病者的腦脊液、唾液和體液中，當神經症狀出現後幾乎必定死亡。台灣原本非狂犬病疫區，可是台大團隊 2013 年在鼬獾身上，驗出絕跡 52 年的狂犬病病毒而死灰復燃。

人畜共通傳染病，病原不是僅有病毒而已，也有造成瘧疾的瘧原蟲，它們是單細胞的原生生物，生活史非常複雜；還有 Q 熱、鸚鵡熱和萊姆病，它們都是細菌造成的傳染病，病原分別是貝納氏立克次體、鸚鵡熱衣原體和伯氏疏螺旋體造成的。

《下一場人類大瘟疫》探討了一個有趣的問題，就是為何許多人畜共通傳染病的病毒致病原，都來自蝙蝠。在美國，蝙蝠則是最常見的狂犬病原因。許多其他病毒在不同動物之間傳來傳去，可是源頭往往可以追溯到蝙蝠身上。蝙蝠為何成為重要的病毒儲存宿主？原因現在學界還在探討，《下一場人類大瘟疫》提到幾位好奇的科學家，原本並非蝙蝠免疫專家，可是卻合作探討出一些合理的原因，例如蝙蝠是哺乳動物古老的一支，有群聚的習慣，又能夠飛翔而長途旅行等等，讓蝙蝠成為病毒的良好宿主。

提到人畜共通疾病，另一本好書《共病時代》也非常值得一讀！我們對蝙蝠和其他動物所知的非常有限，這也導致了我們人類在明，人畜共通傳染病在暗，防不勝防。因此，對其他生物的基礎生物學研究，不是種像是集郵的嗜好，或者只能滿足科學家的好奇心而已，對我們的健康和公共衛生甚至政治經濟也是生死悠關的。

在《下一場人類大瘟疫》中，大衛．逵曼不禁要被問或者問自己，為何要高度關注人畜共通傳染病？他沒有懷疑太多，因為有一個世紀絕症，讓他很肯定關注人畜共通傳染病是很重要的，那就是由 HIV 造成的，俗稱愛滋病（AIDS）的後天免疫缺乏症候群。愛滋病是非常令人聞之色變的，這個不必要詳述了吧？《下一場人類大瘟疫》當然也追蹤了這個上個世紀被視作黑死病的疾病的來源。還好在許許多多科學家的努力之下，愛滋病現在算是有藥可救了。

回到上面提到的 SARS，這個急性呼吸道症候群在中國、香港和台灣都造成了重大的衝擊，不僅許多青壯年病人無預警辭世，還對疲弱的經濟造成打擊，也在社會上產生一定的動盪，那時候在公車或捷運咳兩聲，馬上被白眼，嚴重點的還被怒目而視，只差沒演成全武行。

因為有些病例是從香港傳過來的，香港遊客在台灣備受歧視，連我的華僑口音都能讓人明顯表現出敵意。因為生態的破壞而從其他動物溢出，加上氣候變遷及交通便利，再受到新興傳染疾病應該不是會不會發生的問題，而是什麼時候發生的問題而已，不僅是醫界該準備，整個社會遲早都要面對。

一部好電影《全境擴散》（Contagion）也不容錯過，這部鬼才導演史蒂芬．索德柏（Steven Soderbergh）的超寫實作品，描述了人畜共通的傳染病對人類社會的衝擊，全片中不同角色都有血有肉，基本上就是把 SARS 疫情對社會和人性的衝擊演得活靈活現，毫不煽情地說了個好故事，非常適合配合《下一場人類大瘟疫》這本好書一起享用（請參見〈全境擴散的超寫實〉）。

本文原刊登於閱讀‧最前線【GENE思書軒】，並同步刊登於The Sky of Gene。

搭配泛科學二月選書《下一場人類大瘟疫》，邀請到中央研究院歷史語言研究所副研究員李尚仁，和台大公共衛生學院流行病學研究所教授金傳春，分別與大家聊聊歷史上流行病怎麼透過交通傳播造成大疫情，以及現在面對的流感、禽流感為什麼這麼可怕。

當 A 型流感開始在台灣蔓延，急診病房裡塞滿咳嗽發燒的重症患者，醫生護士忙得焦頭爛額卻仍舊無法有效阻止病情延燒。截至 105 年 2 月底，這季的 H1N1 流感已經累積 1100 多個重症病例、造成至少 84 位民眾死亡，光是二月最後一個禮拜，就增加 338 位重症患者，其中中壯年族群最容易併發重症，成為這波流感的高危險群。這麼嚴重的流感，逼得衛生福利部部長蔣丙煌親上火線，強調衛福部「不可能擺爛」，所有人都想問，這波流感為什麼如此猖獗？

政府站在第一線 才能有效防疫

因為了解疫情可能比想像中嚴重，致力於病毒學研究的台大公衛學院流行病與預防醫學研究所教授金傳春，忍不住批評政府作為不夠積極。「去年禽流感流行的時候，就應該派人到第一線檢疫，直接接觸家禽的雞農、鴨農，衛福部都應該確實掌握」。台灣自SARS之後，就有急診症候群偵測系統，數據每 6 小時更新一次，只要即時監測咳嗽發燒人數，應該就可以掌握流感趨勢。「這些數據我們手上都沒有。」政府握有重要資訊，卻讓官員「坐在辦公室吹冷氣」，光靠部門蒐集的二手資料，怎麼可能精確掌握疫情？金傳春多次跟政府部門建議，禽流感曾在台灣大流行，即使只有少數病毒會感染人類，還是不能忽略突變的可能，官員得前往第一線了解狀況，但這樣的話似乎是言者諄諄、聽者藐藐。

每個政府似乎都得付出慘痛代價，才有可能更進一步。

台灣在 SARS 之後，建立急診症候群偵測系統。翻開流感歷史，歐洲的檢疫制度、隔離所，也是在發生人類史上最嚴重瘟疫之一的黑死病後才開始設立，這個的代價是 7500 萬人死亡。而我們還要多久才能不再依賴慘痛教訓獲得經驗？

交通便利 反而帶來更多病原

歷史能鑑往知來，中研院歷史研究所副研究員李尚仁，引用地理學家 David Harvey 的圖指出，「地球越變越小，疾病傳播也越來越快。」從中世紀的黑死病，到 17、18 世紀的霍亂，南來北往的交通，不只帶來商業繁榮，也把傳染病一起帶到全世界。

1492 年哥倫布發現新大陸後，除了將西方人的船堅炮利帶進中南美洲外，也順便帶來新型傳染病（目前大家所熟知的「天花」），由於中南美洲當時和世界其他地區沒有接觸，印地安人體內沒有抗體，造成人口上千萬的阿茲特克帝國，完全敵不過數百位西班牙征服者，「1519 年，墨西哥原住民人口還有 1500 多萬，歐洲人接觸後，只剩 150 萬」，李尚仁說。這或許也解釋了為什麼某些病狀只會在特定區域出現的原因。

但當我們無法拒絕南來北往交通帶來的商業效益時，想從流感中安全下莊，了解流感病毒是前進的第一步。

流感跟禽流感 有什麼關聯？

說 H1N1 之前，先談談禽流感。

所謂的禽流感（鳥禽類流行性感冒，Avian Influenza，AI），顧名思義，就是在鳥類身上發現的流行性感冒，凡是天上飛的、地上爬的、水中游的，兩隻腳的鳥類，都可能成為病毒宿主，有些特殊情況禽流感會感染豬，甚至可能跨物種傳染給人。禽流感最早的紀載，出現在 1878 年的義大利和歐洲地區，剛開始都只有禽類受到感染，20 世紀後，開始在人類身上發現，且疫情爆發地區多集中在亞洲。

監測禽流感 才能有效掌握流感疫情

檢視流感歷史，1918 年 H1N1 大流行，曾造成五千到一億人死亡，佔據當時世界人口的十七分之一，金傳春形容疫情的損失「甚至超過第一次世界大戰」。同時越來越多證據顯示，1918 年的流感大流行，病毒是先感染禽類、透過豬隻再感染人，也因此禽流感的發病趨勢和流感出現時機，很有可能密切相關。即使現在禽流感病毒傳染給人的案例仍是少數，政府也應該事先預防，避免疫情爆發措手不及。

你可能想問，為什麼原本無法感染人類的病毒，最後會出現在人類身上？這可能要從病毒突變的機率開始說起。

病毒不斷變化 成為防疫困難主因

具備八段基因的流感病毒，基因可來自不同宿主，也就是部分來自人、部分來自禽，這樣會增加病毒基因重組的機率，產生變異、適應新環境的機會相對提高。

而因為病毒體積非常小，構造也很精簡，除了外面覆蓋的套膜，內部就只剩遺傳物質DNA或RNA。DNA病毒和RNA病毒最大的不同在於突變率，DNA病毒內部有自動修正系統，當複製過程基因出錯時，會自我修正；但RNA沒有負責校對的聚合酶，一旦出錯就可能形成突變，不幸的是，流感病毒就屬於RNA病毒，變異重組性高，讓病毒更能適應宿主生存環境，也是造成流行的可能原因。

和細胞不同，病毒只有在活細胞內才能複製，用專業術語來講，它是「絕對細胞內寄生生物」（obligate intracellular parasite），雖然科學家至今仍對病毒是否具備生命狀態爭論不休，但找到宿主、在體內複製繁殖，還是病毒存在的首要目標。

一般熟知的H_N_，其實是對流感病毒名稱的縮寫。所謂的 H（Hemagglutinin）是指血球凝聚素，在病毒附著在細胞上後，像鑰匙一樣負責打開入口侵入細胞；N（Neuraminidase）則是指神經氨酸酶，可以幫助病毒脫離宿主感染新細胞。

豬隻成為病毒大熔爐 再感染人類

這次的 H1N1 流感病毒，是一種源自豬隻感染的疾病。豬隻在流感傳播途徑中，扮演關鍵角色，原先無法直接感染人類的禽流感病毒，在進入豬隻體內後，會進行基因重組，融合哺乳類基因，換句話說，人類如果接觸感染病毒的豬隻或豬隻的排泄物，就可能被感染，接著流感病毒再透過飛沫、接觸傳染等途徑，感染其他人。

面對它 不能迴避它

2015 年台灣 H5N2 和 H5N8 禽流感大流行，感染對象以水禽為主，依據香港在禽流感方面的研究，過去已經有受感染水禽傳染病毒給火雞的案例，不能不防範禽流感病毒在地化後，直接傳染給人的可能性。「面對它，不能迴避它。」長期研究病毒的金傳春再三強調，預防勝於治療，政府在防疫上還可以做的更多，只要行政部門誠實以對、正視疫情發展，並隨時告知民眾相關訊息，流感疫情就不會成為行政部門不敢面對的燙手山芋。