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十年養一菌!普羅米修斯古生菌,加入洛基、索爾的阿斯嘉殿堂

寒波_96
・2020/01/26 ・3185字 ・閱讀時間約 6 分鐘 ・SR值 559 ・八年級

不論微生物、動物、植物,大多數野生生物都無法人為養殖。一隊日本科學家經歷 12 年嘗試以後,順利培養出一種古生菌,不僅是微生物學的突破,對於追溯生命的演化史也很關鍵。因為此一新問世的「普羅米修斯古生菌」,與 20 億年前我們祖先的細胞,應該頗有相似之處。1, 2, 3, 4

普羅米修斯古生菌,總算見到你了!圖/取自 ref 4

要了解養出普羅米修斯的意義,我們要先回到很久很久以前……

內共生:真核生物的起源

生物可以分為真核生物(eukaryote)和原核生物(prokaryote)兩大群,原核生物又有古生菌(archaea,也叫作太古生物)與細菌兩種。真核生物是建立於原核生物的基礎上,最晚才誕生的。

目前認為大概在 20 億年前,有一種古生菌吞進細菌,卻沒有把細菌分解掉,而是讓細菌留在古生菌的細胞裡頭,雙方發展出奇妙的共生關係,最後細菌演變為粒線體——這就是所謂的「內共生」。

內共生事件發生的時候,古生菌的細胞是處於何種狀態?之前根據不同證據,有各式各樣的推論,如今,全新問世的普羅米修斯,替這個問題帶來全新的線索。

真核細胞誕生的示意圖。圖/取自 ref 2

我們祖先的兄弟們——阿斯嘉戰隊?

絕大部分微生物都無法人為培養,尤其是那些住在極端環境的物種,因此研究它們並不容易。所幸近年誕生的總體基因體學(metagenomic)可以直接定序,取自環境樣本中所有的 DNA 片段,再拼湊出不同生物的基因組。

總體基因體學的研究方法帶來許多重大突破,像是 2015 年發表的一篇論文,報告一種住在海底淤泥的古生菌,基因組中竟然存在許多真核生物的基因!5

這種前所未見的古生菌被取名作「洛基古生菌(Lokiarchaeota)」,名字來自北歐神話的洛基;最近一系列漫威電影中,由湯姆.希德斯頓(Tom Hiddleston)演出的洛基大出風頭,應該不用再多做介紹。

2016 年,又有論文報告與洛基類似的古生菌,既然第一種叫作洛基,第二種被稱作索爾(Thorarchaeota)聽起來很合邏輯。有二又有三,有三還有四。2017 年發表的論文,再度發表兩款遺傳上類似的古生菌,論文給予它們的名字不難預測:奧丁(Odinarchaeota)和海姆達爾(Heimdallarchaeota)。6, 7

阿斯嘉戰隊?!索爾、洛基、奧丁、海姆達爾。圖/取自 theflitecast

出現洛基、索爾、奧丁、海姆達爾以後,這群古生菌順理成章地被統稱為「阿斯嘉(Asgards)」古生菌,它們本身是古生菌,卻帶有不少真核生物的基因。真核生物最初起源自古生菌的細胞,合理的推測是,當年有種阿斯嘉古生菌的成員或是近親,正是真核生物的祖先。

根據遺傳關係判斷,和真核生物最相似的是海姆達爾。然而,所有阿斯嘉戰隊的成員,都是在環境中取得 DNA 再拼湊成基因組的結果;我們只能電腦上談菌,不知道它們的實際型態、生理特徵、成長方式,甚至也無法肯定它們實際存在。

這回發表的普羅米修斯古生菌證實,阿斯嘉都是真的!

養菌十二年!

從開始到成功養出普羅米修斯古生菌,總共耗費 12 年;洛基的論文在 2015 年發表,算算時間就會發現,一開始嘗試培養的時候,根本對什麼洛基、阿斯嘉都毫無概念。日本科學家由日本外海 2533 公尺深處,充滿甲烷的海底淤泥中取樣培養,目的是希望找到能分解甲烷的微生物;結果見到普羅米修斯,算是個意外。

3 種微生物共存。圖/取自 ref 1

原本住在極端環境的普羅米修斯非常難養,研究者測試出添加 20 種氨基酸和奶粉的配方,讓微生物在攝氏 20 度時能穩定生長;有趣的是,這並不是它們本來環境的狀態。

此時共有 3 種微生物共存,一種是 Halodesulfovibrio 細菌,占培養液的 85%;另一種是 Methanogenium 古生菌,占 2%;剩下的 13% 則是普羅米修斯。去除細菌以後,剩下兩種古生菌,此時培養液中超過 80% 是普羅米修斯。

普羅米修斯和 Methanogenium 2 種古生菌共存。圖/取自 ref 1

兩種細胞的型態差異很大,Methanogenium 體型較大,直徑一般超過 2 微米(μm)。普羅米修斯非常小,直徑只有 300 到 750,平均 550 奈米。

體型差很多以外,Methanogenium 一般單獨存在,普羅米修斯卻會多個聚集成一團,細胞外頭包圍著細胞外聚合物(extracellular polymer substance,簡稱 EPS)。

電子顯微鏡下,左圖是一群普羅米修斯古生菌聚集在一起,細胞外包圍著細胞外聚合物。右圖是正在分裂的細胞。圖/取自ref 1

奇菌飼育學

終於繁殖成功以後,可以直接觀察普羅米修斯的各種行為。它長的非常緩慢,遲滯期(lag phase)達到 30 到 60 天、細胞發育完全要花 3 個月、複製需要需要 14 到 25 天。不要說大腸桿菌,這種生長速度比生物學實驗常用的果蠅、線蟲還慢,可是它只是單細胞生物呀!

普羅米修斯本身厭氧。有意思的是,它與一同生活的 Methanogenium 會交流化學物質,稱作營養共生(syntrophy);它可以利用共生同伴的電子傳遞鏈分解氨基酸,生產氫和甲酸(formate)。

電子顯微鏡下,普羅米修斯和 Methanogenium(白色箭頭)共存的狀態。圖/取自 ref 1

人為成功培養出的品系,論文給予的全名是「‘Candidatus Prometheoarchaeum syntrophicum’ strain MK-D1」:屬名 Prometheoarchaeum 是普羅米修斯古生菌,名字來自那位把火帶給人類的希臘神話人物;種小名 syntrophicum 來自營養共生的特性;MK-D1 是品系編號。

活生生的普羅米修斯,是智人首度親眼見到完整的阿斯嘉古生菌,可以直接遺傳定序。普羅米修斯的基因組和洛基最相似,大小是 4.46 Mb。這下總算證明,之前由環境樣本中 DNA 拼湊出的洛基、索爾、奧丁、海姆達爾都是真實人物,阿斯嘉古生菌確實帶有類似真核生物的基因。

於是北歐神話的阿斯嘉殿堂中,多出了一位希臘神。

用 31 種核糖蛋白(ribosomal proteins)建構出的演化樹,不同於古生菌,普羅米修斯和真核生物被歸類到同一群。圖/取自 ref 1

內共生的過程中,粒線體本來其實是第三者?

後來成為真核生物的古生菌祖先,當初可能很類似普羅米修斯,因此獲得活生生的普羅米修斯細胞,對於了解真核生物的演化相當有參考價值。值得注意,普羅米修斯不但體型非常小,內部也缺乏看起來像是胞器的結構。

詳細考慮普羅米修斯具備的基因與代謝路徑後,這篇論文主張,祖先古生菌吃進祖先粒線體細菌那個時候,應該和其他的微生物呈現共生狀態。

也就是說,祖先古生菌是在已經有了營養共生夥伴的狀況下,再與另一位第三者發生共生關係。後來演化成粒線體的細菌,一開始其實是第三者。

然而也要考慮到,普羅米修斯和其他阿斯嘉古生菌,與我們真核生物的祖先分家超過 20 億年,這是一段非常非常非常漫長的歲月。即使阿斯嘉和我們祖先的親戚關係最接近,它們卻不直接等於我們的祖先。無法保證普羅米修斯和我們的祖先一模一樣,所以用普羅米修斯為參考作出的推論,雖然很有價值,卻未必符合真實狀態。

等待後續研究的時候,大家先來歡迎北歐阿斯嘉戰隊的最新成員——來自希臘的普羅米修斯!

延伸閱讀

參考文獻

1. Imachi, H., Nobu, M. K., Nakahara, N., Morono, Y., Ogawara, M., Takaki, Y., … & Matsui, Y. (2020). Isolation of an archaeon at the prokaryote–eukaryote interface. Nature, 1-7.

2. Meet the relatives of our cellular ancestor

3. Scientists glimpse oddball microbe that could help explain rise of complex life

4. The life of archaea

5. Spang, A., Saw, J. H., Jørgensen, S. L., Zaremba-Niedzwiedzka, K., Martijn, J., Lind, A. E., … & Ettema, T. J. (2015). Complex archaea that bridge the gap between prokaryotes and eukaryotes. Nature, 521(7551), 173-179.

6. Seitz, K. W., Lazar, C. S., Hinrichs, K. U., Teske, A. P., & Baker, B. J. (2016). Genomic reconstruction of a novel, deeply branched sediment archaeal phylum with pathways for acetogenesis and sulfur reduction. The ISME journal, 10(7), 1696-1705.

7. Zaremba-Niedzwiedzka, K., Caceres, E. F., Saw, J. H., Bäckström, D., Juzokaite, L., Vancaester, E., … & Stott, M. B. (2017). Asgard archaea illuminate the origin of eukaryotic cellular complexity. Nature, 541(7637), 353-358.

本文亦刊載於作者部落格《盲眼的尼安德塔石匠》暨其 facebook 同名專頁

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寒波_96
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生命科學碩士、文學與電影愛好者、戳樂黨員,主要興趣為演化,希望把好東西介紹給大家。部落格《盲眼的尼安德塔石器匠》、同名粉絲團《盲眼的尼安德塔石器匠》。


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揭開人體的基因密碼!——「基因定序」是實現精準醫療的關鍵工具

科技魅癮_96
・2021/11/16 ・1998字 ・閱讀時間約 4 分鐘

為什麼有些人吃不胖,有些人沒抽菸卻得肺癌,有些人只是吃個感冒藥就全身皮膚紅腫發癢?這一切都跟我們的基因有關!無論是想探究生命的起源、物種間的差異,乃至於罹患疾病、用藥的風險,都必須從了解基因密碼著手,而揭開基因密碼的關鍵工具就是「基因定序」技術。

揭開基因密碼的關鍵工具就是「基因定序」技術。圖/科技魅癮提供

基因定序對人類生命健康的意義

在歷史上,DNA 解碼從 1953 年的華生(James Watson)與克里克(Francis Crick)兩位科學家確立 DNA 的雙螺旋結構,闡述 DNA 是以 4 個鹼基(A、T、C、G)的配對方式來傳遞遺傳訊息,並逐步發展出許多新的研究工具;1990 年,美國政府推動人類基因體計畫,接著英國、日本、法國、德國、中國、印度等陸續加入,到了 2003 年,人體基因體密碼全數解碼完成,不僅是人類探索生命的重大里程碑,也成為推動醫學、生命科學領域大躍進的關鍵。原本這項計畫預計在 2005 年才能完成,卻因為基因定序技術的突飛猛進,使得科學家得以提前完成這項壯舉。

提到基因定序技術的發展,早期科學家只能測量 DNA 跟 RNA 的結構單位,但無法排序;直到 1977 年,科學家桑格(Frederick Sanger)發明了第一代的基因定序技術,以生物化學的方式,讓 DNA 形成不同長度的片段,以判讀測量物的基因序列,成為日後定序技術的基礎。為了因應更快速、資料量更大的基因定序需求,出現了次世代定序技術(NGS),將 DNA 打成碎片,並擴增碎片到可偵測的濃度,再透過電腦大量讀取資料並拼裝序列。不僅更快速,且成本更低,讓科學家得以在短時間內讀取數百萬個鹼基對,解碼許多物種的基因序列、追蹤病毒的變化行蹤,也能用於疾病的檢測、預防及個人化醫療等等。

在疾病檢測方面,儘管目前 NGS 並不能找出全部遺傳性疾病的原因,但對於改善個體健康仍有積極的意義,例如:若透過基因檢測,得知將來罹患糖尿病機率比別人高,就可以透過健康諮詢,改變飲食習慣、生活型態等,降低發病機率。又如癌症基因檢測,可分為遺傳性的癌症檢測及癌症組織檢測:前者可偵測是否有單一基因的變異,導致罹癌風險增加;後者則針對是否有藥物易感性的基因變異,做為臨床用藥的參考,也是目前精準醫療的重要應用項目之一。再者,基因檢測後續的生物資訊分析,包含基因序列的註解、變異位點的篩選及人工智慧評估變異點與疾病之間的關聯性等,對臨床醫療工作都有極大的助益。

基因定序有助於精準醫療的實現。圖/科技魅癮提供

建立屬於臺灣華人的基因庫

每個人的基因背景都不同,而不同族群之間更存在著基因差異,使得歐美國家基因庫的資料,幾乎不能直接應用於亞洲人身上,這也是我國自 2012 年發起「臺灣人體生物資料庫」(Taiwan biobank),希望建立臺灣人乃至亞洲人的基因資料庫的主因。而 2018 年起,中央研究院與全臺各大醫院共同發起的「臺灣精準醫療計畫」(TPMI),希望建立臺灣華人專屬的基因數據庫,促進臺灣民眾常見疾病的研究,並開發專屬華人的基因型鑑定晶片,促進我國精準醫療及生醫產業的發展。

目前招募了 20 萬名臺灣人,這些民眾在入組時沒有被診斷為癌症患者,超過 99% 是來自中國不同省分的漢族移民人口,其中少數是臺灣原住民。這是東亞血統個體最大且可公開獲得的遺傳數據庫,其中,漢族的全部遺傳變異中,有 21.2% 的人攜帶遺傳疾病的隱性基因;3.1% 的人有癌症易感基因,比一般人罹癌風險更高;87.3% 的人有藥物過敏的基因標誌。這些訊息對臨床診斷與治療都相當具實用性,例如:若患者具有某些藥物不良反應的特殊基因型,醫生在開藥時就能使用替代藥物,避免病人服藥後產生嚴重的不良反應。

基因時代大挑戰:個資保護與遺傳諮詢

雖然高科技與大數據分析的應用在生醫領域相當熱門,但有醫師對於研究結果能否運用在臨床上,存在著道德倫理的考量,例如:研究用途的資料是否能放在病歷中?個人資料是否受到法規保護?而且技術上各醫院之間的資料如何串流?這些都需要資通訊科技(ICT)產業的協助,而醫師本身相關知識的訓練也需與時俱進。對醫院端而言,建議患者做基因檢測是因為出現症狀,希望找到原因,但是如何解釋以及病歷上如何註解,則是另一項重要議題。

從人性觀點來看,在技術更迭演進的同時,對於受測者及其家人的心理支持及社會資源是否相應產生?回到了解病因的初衷,在知道自己體內可能有遺傳疾病的基因變異時,家庭成員之間的情感衝擊如何解決、是否有對應的治療方式等,都是值得深思的議題,也是目前遺傳諮詢門診中會詳細解說的部分。科技的初衷是為了讓人類的生活變得更好,因此,基因檢測如何搭配專業的遺傳諮詢系統,以及法規如何在科學發展與個資保護之間取得平衡,將是下一個基因時代的挑戰。

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