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牛奶、羊奶等生乳中含有乳糖（lactose），可以被乳糖酶（lactase）分解。但是小朋友長大以後，乳糖酶基因便不再表現，失去消化乳糖的能力。幾千年前，世界各地卻出現多款基因突變，讓人能一輩子保有乳糖酶。2022 年一項針對歐洲的研究提出觀點：這項能力之所以受到天擇喜好，是因為能避免拉肚子！？

史上最強遺傳適應，演化過程出乎意料？

人類原本和眾多哺乳動物一樣，小時候依賴母乳餵食，長大後不再喝奶，乳糖酶也失去作用。但是隨著人類馴化牛、羊等動物，即使是成年人也常有機會吃奶。

另一方面，由於乳糖酶基因外頭的調控位置突變，使得許多歐洲、非洲人的酵素在成年後可以持續作用，稱為乳糖酶持續性（lactase persistence，簡稱 LP，也就是乳糖耐受），而且同樣效果的不同突變，至少獨立誕生過 5 次。

具有某方面優點，使得存在感增加的 DNA 變異，稱作遺傳適應（genetic adaptation）。已知的人類案例非常多，天擇的影響力有強有弱，LP 算是受到最強烈天擇力量的基因之一。

由此推敲，當人類開始養牛、養羊，又吃奶以後，同時衍生 LP 應該是順理成章的事？然而，一系列考古學、遺傳學、古代遺傳學的探索，卻徹底打破上述看似合理的推論。

首先，考古學調查發現人類在中東馴化牛、羊，吃奶的歷史至少有 9000 年，接著距今 7000 年前已經引進歐洲多處。再來，由遺骸中直接取得古代 DNA 得知，LP 遺傳變異要等到 4000 多年前才出現，而且超過 3000 年前都還很小眾，最近 2000 年內才大幅提升存在感。

• 延伸閱讀：起司、優格與馬奶酒：歐亞草原的乳製品，開啟遊牧民族新時代！

顯而易見，人類開始吃奶的年代，比獲得成年後消化乳糖的能力，更早好幾千年。 2022 年新發表的研究透過更廣泛的取樣分析，再度確認這件事。

再度確認：吃奶比遺傳突變更早好幾千年

隨著技術進步，如今有好幾種方法判斷古代人會不會吃奶，像是分析牙結石中的乳蛋白、容器中的乳脂質等等。新研究偵測陶器中的乳脂質，包括以前發表 188 處，以及新取得 366 處，總共 554 處中東、歐洲的遺址中，得知 6899 件乳製品存在的紀錄。

吃奶的文化能追溯到中東，新石器時代擁有農業的人群，帶著他們的牛、羊一起移民歐洲，也將吃奶文化傳入歐洲。到了距今 7000 年前，歐洲各大地區已經出現乳製品。也許不見得會直接喝生乳，不過肯定存在起司等生乳加工的食品。

比較特殊的是巴爾幹半島，現在的希臘。那時居民會養牛，養羊，吃肉肉；但是分析超過 870 件陶器，完全見不到乳脂質的蹤影。此處或許更晚才建立起吃奶文化。

總之，7000 年前吃奶文化已經廣傳歐洲各地。相比之下，比對不同年代、地點的死人骨頭取樣，消化乳糖的 LP 遺傳變異最早在 4600 年前現蹤，比吃奶晚很多。

而且 LP 出現一段時間後，存在感依然非常低，距今 3000 到 5000 年前的青銅時代，LP 並沒有什麼過人之處。到此為止，LP 只能說是人類族群中的一款普通變異，還不能算是遺傳適應。

• 延伸閱讀：不同地區的 LP 上升年代不一致，例如不列顛就比較早 〈青銅時代晚期，不列顛大量移民，和凱爾特語有關？〉

現代社會：能代謝乳糖沒有好處，不能代謝只有小小壞處

儘管比本來以為的晚很多，LP 遺傳變異在歐洲族群的比例，還是於最近 3000 年內明顯上升。它到底因為什麼優點才受到天擇青睞，歷來爭論不休，有人提出營養、維生素D 等假說，可是都缺乏決定性的證據。

搜集幾十萬人遺傳資訊的英國生物樣本庫（UK Biobank），近來被大量用於各色分析。這項研究從中探討 LP 的影響，分析對象中大部分人具有 LP，少數人沒有（論文用語是 lactase non-persistent，縮寫為 LNP，也就是乳糖不耐）。比對得知，LP 並不會影響喝奶、食用乳製品的行為。

直接喝奶才有乳糖代謝的問題，加工成起司等乳製品可以避免，但是「問題」也許不是真的問題。更進一步比對，LP 對於健康狀況也沒什麼影響。簡單說就是：對 33 萬位英國人的分析發現，LP 與否，無關緊要。

加上其餘資訊推論，現代社會在正常情況下，缺乏 LP 大概就是喝奶拉肚子，不是什麼嚴重的問題。例如隨著中國經濟發展，沒有 LP 的中國人大量喝奶，多數也沒怎麼樣。

這也符合台灣人的經驗，台灣人配備 LP 的比例不高，可是隨著飲食習慣改變，多數人也就是這樣喝奶。另外喝奶會改變人的腸道菌，影響消化狀況，也是一個影響因素。

飢荒、疾病，時代力量的逆境考驗？

為了解釋歐洲歷史上 LP 比例的大幅上升，許多論點提出喝奶的優點，但是想想頗有可疑。把鮮奶加工製成乳製品，就能輕易抵銷 LP 問題，即使是飢荒時節也不例外；不能直接喝奶也不會餓死，吃起司就好。在營養加分方面，能喝奶真的有什麼優勢嗎？

由人群中遺傳變異的比例變化，我們能評估天擇影響的結果，但是不見得能抓到當初天擇真正的目標。新研究的分析指出，LP 的意義似乎不在創造優勢，而是避免劣勢。

跑完一大堆統計分析後，有兩項因素和 LP 的關聯性最高。一項是人口數量的波動，另一項是人口的密度。論文的解釋是，人口數量波動和飢荒有關（飢荒讓人口減少），密度和傳染病有關（人變多會增加傳染病的機率）。

沒有 LP 的人直接喝奶，副作用往往是腹瀉，在豐衣足食的現代社會多半沒有大害，還能刺激代謝，順便減肥；雖然對某些人而言，拉肚子依然是困擾的問題。

至於營養不良的人，腹瀉更可能出問題；某些疾病下，拉肚子造成脫水，容易重傷害健康。時常被營養不良、傳染病、飢荒等災厄糾纏，是古代的常態。

由此推論，不論是饑荒的短期逆境，或是傳染病的長期逆境（論文沒有特別討論，我想也包括寄生蟲？），配備 LP 的人由於能少拉肚子，生存機率也會大一點。

魔鬼藏在拉肚子？

影響最大的年齡層可能介於 5 到 18 歲。此一小大人的階段，乳糖酶將漸漸失去作用；營養不良、體弱多病的人身體比較脆弱，拉肚子是要命的事，這或許正是天擇的目標！

古時候衛生狀況不佳，拉肚子大概很常見，而未成年人的死亡率也遠勝現在，小孩死掉並不意外。在此之下，能減少拉肚子的 LP 遺傳變異，長期累積下來，正面影響力或許頗為可觀。

這項研究的說法是否正確？它仍不足以算是決定性的證據，不過脈絡頗有道理。非洲也有多個獨立誕生的 LP 遺傳變異，相較於歐洲了解少很多，這是個潛在的研究方向。

另外不可忽視，讓乳糖酶維持作用的 LP 遺傳變異，也受到飲食習慣、生活背景影響，不單純是遺傳的事。例如自古牧業發達的蒙古、哈薩克，居民的 LP 比例一直很低，幾千年來也活得很好。少拉肚子也許能解釋歐洲的狀況，其餘地區不宜過度延伸。

延伸閱讀

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參考資料

1. Evershed, R. P., Davey Smith, G., Roffet-Salque, M., Timpson, A., Diekmann, Y., Lyon, M. S., … & Thomas, M. G. (2022). Dairying, diseases and the evolution of lactase persistence in Europe. Nature, 1-10.
2. The mystery of early milk consumption in Europe
3. Famine and disease drove the evolution of lactose tolerance in Europe
4. How humans’ ability to digest milk evolved from famine and disease
5. Ancient Europeans farmed dairy—but couldn’t digest milk

本文亦刊載於作者部落格《盲眼的尼安德塔石匠》暨其 facebook 同名專頁。

• 作者／照護線上編輯部
• 本文轉載自 Care Online 照護線上《莫名反覆性腹痛、腹瀉、消化性潰瘍、低血糖，當心神經內分泌腫瘤，突破晚期治療瓶頸，醫師圖文解說》，歡迎喜歡這篇文章的朋友訂閱支持 Care Online 喔
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蘋果創辦人賈伯斯因為胰臟腫瘤辭世，然而奪走賈伯斯性命的並非胰臟癌，而是神經內分泌腫瘤（neuroendocrine tumor）。

林口長庚醫院腫瘤科黃文冠醫師表示，神經內分泌腫瘤常發生在消化道，例如胃、小腸、大腸、胰臟等處；值得注意的是，國外的神經內分泌腫瘤是以小腸居多，台灣則是以直腸最多，患者往往是做大腸鏡、直腸鏡時，意外發現神經內分泌腫瘤。

神經內分泌腫瘤是指起源於各種神經內分泌細胞的腫瘤，顧名思義就是具有神經和內分泌這兩種成分，黃文冠醫師指出，神經的意思是，它的結構跟神經元某些部分有點相似，具有比較緻密的核心顆粒。內分泌的意思是，這種腫瘤具有內分泌的功能，可能會分泌胰島素、胃泌素、升糖素等激素對人體造成影響。

神經內分泌腫瘤可分成「功能性」和「非功能性」，黃文冠醫師解釋，大約 20% 至 30% 的神經內分泌腫瘤屬於「功能性」，因為腫瘤分泌激素到血液中，而產生相對應的症狀，不同的激素會造成各種不同的症狀，例如消化性潰瘍引起腹痛、腹瀉、血糖異常升高或降低引起暈眩、咳嗽甚至引發喘鳴，或皮膚潮紅等。

大約 70 至 80% 的神經內分泌腫瘤屬於「非功能性」，這些腫瘤可能也有分泌激素，但是因為分泌的量較少，而沒有產生對應的生理活性，病人不會表現出相關症狀，但是抽血、驗尿還是會發現某些數值異常升高。

神經內分泌腫瘤是源自於神經內分泌細胞，黃文冠醫師指出，由於人體的各個器官，或多或少都具有神經內分泌細胞，所以都有可能產生神經內分泌腫瘤。較常見的是發生在消化道，約占 70% 至 75%，如膽、胃、小腸、大腸、直腸、胰臟等；大約 20% 至 25%，是發生在呼吸系統；出現在其他內分泌器官較為罕見，如甲狀腺、腎上腺等。

由於大部分病人沒有明顯症狀，不容易察覺神經內分泌腫瘤，往往是健康檢查作胃鏡、大腸鏡時意外發現。黃文冠醫師說，至於有症狀患者，在診斷上仍有相當複雜度，因為腹痛、拉肚子、咳嗽、暈眩等非特異性症狀很容易跟其他疾病混淆，無法在第一時間診斷，所以從症狀發生到確診神經內分泌腫瘤，可能會經過大概 5 至 7 年。

大家如果有消化性潰瘍、低血糖、腹瀉、暈眩等症狀，持續反覆性且莫名查不出原因，務必就醫接受評估或進一步檢查。

突破晚期神經內分泌腫瘤治療瓶頸

神經內分泌腫瘤的治療方式很多元，黃文冠醫師說，「開刀是最優先的治療考量，如果第一時間沒辦法開刀，可以使用生長抑制素、標靶治療、化學治療、放射性核素療法等。醫師會根據是否有功能性症狀、病理分期、腫瘤大小、腫瘤、腫瘤檢體生長抑制素受體表達情況、腫患者的身體狀況等因素，並整合各科別的專業，擬定合適的治療計畫。」

如果腫瘤較小顆，能夠接受手術的患者，相對預後較好，黃文冠醫師說，因為神經內分泌腫瘤的生長相對緩慢，術後只要定期追蹤即可。

如果發現時已經無法開刀、或是轉移、復發等相對比較晚期的患者，就會需要全身性治療，但往往經過生長抑制素、標靶治療、化學治療後，疾病可能還是漸漸惡化。

為了突破治療瓶頸，目前還可以使用放射性核素療法例如鎦。黃文冠醫師說，因為神經內分泌腫瘤常具有很豐富的生長抑制素受體，放射性核素療法便是將放射同位素與能夠和生長抑制素受體結合的藥物綁定在一起，如此一來，藥物就像精準導引的飛彈，一端能與神經內分泌腫瘤結合，一端能發出放射線，針對腫瘤細胞準確地進行放射線治療，有助於提升晚期神經內分泌腫瘤的治療成效。

因為放射性核素療法需要利用生長抑制素受體，所以腫瘤細胞的生長抑制素受體必須呈現陽性，才有辦法發揮作用。黃文冠醫師說，患者可以和醫療團隊詳細討論，共同選擇合適的治療方案。

貼心小提醒

神經內分泌腫瘤大多沒有症狀，如果出現症狀，可能會以反覆腹痛、腹瀉、潰瘍、低血糖、暈眩來表現，黃文冠醫師提醒，如果有相關症狀且反覆發作卻查無明顯原因，務必盡快就醫，才能及早發現，把握治療時機！

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• 作者／劉育志 醫師
• 本文轉載自 Care Online 照護線上《暴瘦30公斤，這可不是腸躁症！仔細檢查揪出發炎性腸道疾病，腸胃科醫師圖解》，歡迎喜歡這篇文章的朋友訂閱支持 Care Online 喔
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「我永遠記得，他來就診的時候，已是二十多歲的大男生，卻只有四十公斤而已！」高雄榮民總醫院胃腸肝膽科蔡騌圳醫師回憶，「他已經反覆腹痛達 5 年之久，經常腹瀉、甚至有血便的狀況，後來因為克隆氏症導致腸道狹窄，只好接受手術切除部分腸道。」

「手術後他可以吃東西，營養吸收比較好，也持續接受生物製劑治療。」蔡騌圳醫師說，經過穩定治療半年後，病友的體重就慢慢恢復，現在已經有七十幾公斤，也能夠回到職場，擔任工程師的工作。

腹痛腹瀉出現這３點，可不是腸躁症！

發炎性腸道疾病是自體免疫疾病，嚴重影響身體健康，對個人、家庭都是很大的負擔。常見症狀包括腹痛、腹瀉、解血便、解黑便、體重減輕等。

很多人會問，「我常常拉肚子、肚子絞痛，到底是腸躁症？急性腸胃炎？還是發炎性腸道疾病？」

蔡騌圳醫師解釋，腸躁症也會腹痛、腹瀉，但不會出現血便、發燒、體重減輕。至於急性腸胃炎，可能是吃壞肚子，持續個二到三天，通常不會超過兩個星期；如果是長期反覆腹瀉、腹痛，超過一個月以上就需要小心追蹤檢查。

發炎性腸道疾病會造成很多棘手的併發症。蔡騌圳醫師說，發炎性腸道疾病可分成「潰瘍性結腸炎」與「克隆氏症」，潰瘍性結腸炎患者會常常解血便，而導致貧血、頭暈、呼吸喘，若發炎太厲害，腸子越脹越大，甚至穿孔、破裂。長期追蹤的結果顯示，潰瘍性結腸炎患者罹患大腸癌的機會是一般人的 20 至 100 倍。

克隆氏症因為侵犯到小腸，所以常常營養不良，包括維生素 B12、鐵質等營養素的吸收都會出問題，營養不良也會導致貧血。患者的腸子在反覆發炎之後，容易產生狹窄、穿孔與瘻管，罹患癌症的風險也會增加。

「因為發炎性腸道疾病的併發症很多，所以我們希望能夠即早診斷。」蔡騌圳醫師說，「如果能早點診斷，適時使用適當的藥物，可以減少併發症的產生，降低接受手術的機會。」

病情不單純，平均兩年才確定診斷

臨床上需要搭配多種檢查，才能診斷發炎性腸道疾病，蔡騌圳醫師說，抽血檢查可以評估 CRP、ESR 等發炎指數；影像檢查包括消化道攝影、電腦斷層、核磁共振等，可以評估是否出現狹窄、穿孔、瘻管等併發症。

因為是腸道疾病，一定會做內視鏡，檢查大腸病灶，可以做大腸鏡、乙狀結腸鏡；檢查小腸，可以做小腸鏡、膠囊內視鏡，幫助評估腸道發炎的情形。

小腸檢查有很多種，常見的是鋇劑攝影，看看是否有狹窄、擴張的狀況。如果懷疑有病灶，可考慮做小腸內視鏡，例如氣囊輔助式小腸鏡，可以進入小腸觀察，若看到病灶可以直接做切片。若不想做小腸鏡，可以吞膠囊內視鏡，有助評估小腸病灶。假使膠囊內視鏡有發現問題，還是要做氣囊輔助式小腸鏡進去做切片，才有辦法確診。

由內視鏡取得的切片，會交由病理科醫師檢查，看看是否有發炎性腸道疾病的特徵、是否合併其他感染、是否有癌化的現象。

從診斷到後續的追蹤都會使用這些檢查工具，蔡騌圳醫師說，有時候也可以簡單的驗個糞便，從糞便去檢驗發炎指數，稱為「糞便鈣衛蛋白（Fecal Calprotectin）」。

「發炎性腸道疾病其實不容易診斷，從開始出現症狀到確診，平均大概是兩年，最長我遇過有五年才診斷。」蔡騌圳醫師說，「曾經有患者做過 9 次胃鏡、4 次大腸鏡，都沒有找到原因，後來因為腸穿孔，緊急開刀手術後確診是小腸克隆氏症。我們希望能夠讓確診的時間越短越好，目標希望在一年以內。因為腸道持續發炎，會反覆結痂、結疤，累積久了就容易狹窄、穿孔，而需要接受手術。如果能及早診斷，及早治療，可以減少併發症，維持患者的生活品質。」

善用生物製劑，幫助腸道黏膜癒合

蔡騌圳醫師指出，發炎性腸道疾病的傳統治療包括 5-ASA 抗發炎藥物、類固醇、免疫抑制劑等，若治療成效不如預期，便會使用生物製劑。

急性發作的時候，可能使用類固醇控制發炎，蔡騌圳醫師解釋，類固醇不會長期使用，我們希望能夠在短期內把類固醇停掉，避免月亮臉、水牛肩、水腫、容易感染等副作用。長期而言需要使用免疫抑制劑，幫助維持病況穩定。

若傳統藥物反應不佳，或是常常反覆發作的時候，便會使用生物製劑，蔡騌圳醫師說，目前生物製劑有好幾種，我們可以粗分成兩大類，有一類是抑制細胞激素，可於全身發揮作用，例如抗腫瘤壞死因子製劑或抗介白素 12/23 製劑；另一類為淋巴球遷徙阻斷劑，是腸道專一型，只針對腸道黏膜上的受體作用，可於腸道發揮抗發炎的作用。

「全身型生物製劑能夠同時改善腸道發炎與腸道外症狀，腸道專一型生物製劑只作用在腸道，全身性副作用較少，可以減少感染症，例如 B 型肝炎、結核病的復發，也比較少癌症的風險。」蔡騌圳醫師分析，「臨床上會根據患者的年紀、身體狀況、腸胃道症狀的嚴重度、是否有腸道外症狀，如關節炎、血栓、皮膚症狀等，來選擇合適的生物製劑。」

生物製劑除了可以改善症狀，也有助於達到腸道黏膜癒合，蔡騌圳醫師強調，千萬不能在症狀緩解後就擅自停藥，我們的治療目標是達到腸道黏膜癒合，以減少腸道狹窄、穿孔、瘻管等併發症，且減少需要手術的機會。

發炎性腸道疾病在台灣目前屬於重大傷病，病人大部分是年輕人或中壯年人，克隆氏症的發病年齡大概都在 15 至 20 歲左右，潰瘍性結腸炎大概都 40 至 60 歲左右，既影響生理，也會影響心理。但是只要好好控制、追蹤，生活也可以跟一般人一樣。

貼心小提醒

日常生活中，患者一定要維持健康生活型態，正常作息、避免熬夜、規律運動、戒菸、戒酒。蔡騌圳醫師提醒，飲食方面要吃新鮮食材，盡量避免加工食品，因為發炎性腸道疾病跟飲食、環境有關，過多添加物可能會增加發炎性腸道疾病產生的機會！