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給 每一位剛踏上抗癌路上的鬥士與戰友

確診晚期肺癌的病友，在治療初期若是能與醫師密切配合，就有機會可以找到很好的治療方式，讓病情翻轉。進入治療前，首先會透過基因檢測，找出關鍵的基因突變，若是未發現常見基因突變，也可利用次世代基因定序，找出罕見基因。肺癌的治療已像慢性病一樣，只要妥善運用基因檢測與接續治療策略，就有機會延長病友的存活期，無論是帶有 EGFR、ALK、ROS1、BRAF、HER2、RET、MET、KRAS、NTRK 等基因突變，目前也都已經有很好的標靶藥物可治療，病友只要了解自己的疾病概況，與醫師充分溝通，一起把握每一次治療的機會！

大林慈濟醫院副院長賴俊良醫師

次世代基因定序助攻！揪出罕見肺癌改善病友預後

一名確診晚期肺癌的 50 多歲男性，在進行一般的基因檢測時並沒有找到突變基因，病程也加速惡化，且伴隨糖尿病、高血壓、腎功能衰退，全身嚴重浮腫。所幸，再接受次世代基因定序檢測後，很幸運地發現他是較罕見的 MET 基因。賴俊良醫師說，MET 基因分為不同的突變型，而該名病友屬於較少見的擴增型，後續在使用相對應的標靶藥物治療後，全身浮腫的狀況逐漸改善，病情也受到控制，且恢復到原本的工作與生活。

標靶藥物各有專攻 找到對應基因才能發揮效果

台灣的肺腺癌以 EGFR 基因突變為主，其他基因突變相對稀少，包含 ALK、KRAS、BRAF、ROS1、RET、NTRK 等。賴俊良醫師說，由於國人常見的致癌基因約佔一半以上，因此，通常會先檢測這些突變基因，若是找不到突變基因，則是會採取更先進的檢測方法找出突變基因，而次世代基因定序是目前肺癌精準治療的重要工具，可以更準確地找到驅動關鍵基因，醫師也可以從而制定精準的治療策略，進而大幅改變病友的預後。

晚期肺癌的治療藥物已有相當大的突破與進展，在過去不知道有這些基因突變時，部分病友的預後較差，但現在針對主要的驅動基因，幾乎都有相對應的藥物可以治療，賴俊良醫師說，有些病友知道標靶藥物治療成效佳，堅持只接受標靶治療，其實概念上並沒有這麼簡單，不同的驅動基因要使用不同的標靶藥物，才有辦法發揮治療效果。

臨床試驗安全性高 為病友帶來新契機

一般人聽到臨床試驗，常直覺是白老鼠，賴俊良醫師說，這樣的錯誤觀念仍有待匡正，其實所有藥物都必須先經過動物實驗，確認有明顯的治療成效，才會進到人體試驗，且第一期、二期、三期分別有不同的條件與目的，只有在第一期和第二期執行成果中，顯示其具有前景的試驗，才會進入第三期，在臺灣進行的臨床試驗都已具有相當完善的規範，也會在保護受試者的情況下進行。病友若是治療遇到瓶頸時或是可能需要自費或是參加臨床試驗，賴俊良醫師建議，若符合可以參加臨床試驗的條件，病友及家屬可以進一步與主治醫師討論了解，也有機會可以找到新契機，讓病情翻轉。

他的故事 談面對恐懼

罹癌就像暴風雨 家人陪我度過每個關卡

曾經聽人家說「罹癌是上天給的禮物」，這個天上掉下來的禮物很痛苦、很折磨，也狠狠把我 K 醒！才 53 歲的我，去（2023）年 3 月起連續兩個月咳個不停，確診為肺腺癌第四期，我的腦子一團亂，醫師開始為我化療，治療期間我吃不下、甚至沒辦法走路，家人擔心再化療下去可能連命都沒了。

就像落水的人，拼命想抓住救生圈，經過不斷打聽，朋友介紹到大林慈濟賴副院長的門診。第一次住院待了 33 天，治療期間，好像一個人漂浮在汪洋中，害怕上不了岸，擔心得連呼吸都困難；沒想到最後可以出院，體力還變好，原本沒辦法行走，後來能夠走出醫院，過了這個坎，好像就沒有什麼好怕的了。

過去從事餐飲業，每天至少一包菸，加上廚房的油煙，破壞身體免疫力。以前認為跟家人除夕吃團圓飯很平常，罹癌住院 33 天的經驗，讓我知道這個「平常」代表「幸福」。治療中，太太、兒女一路陪我度過每個關卡，從身體不舒服的第一天，到住院、標靶藥物和門診追蹤，可靠又溫暖的陪在身旁。

我有十幾年糖尿病的歷史，罹癌後發現血壓、腎臟指數飆高，全身浮腫，醫院安排做次世代基因定序檢測，醫師說，我是 MET 基因中第二類比較少見的擴增型，從去年 5 月開始服用標靶藥物治療，全身浮腫的狀況改善了，病情也控制住，除了容易累，體力比較差，沒有影響到生活，我想老天爺在給我機會。

癌症就像一場暴風雨，考驗自己的內心，生活變得很慌亂，遇到事情就去面對它、解決它，慢慢把腳步站穩後，暴風雨過去了，接下來的每一天都要好好過，或許癌症真的是一個生命的禮物，敦促著我們找回人生最重要的事，也提醒正在看這封信的學弟妹們，醫療這麼發達，穩定用藥就可以擁有好的生活品質，不要放棄；開心是一天，不開心也是一天未來每一天，我選擇開心地過。

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給 每一位剛踏上抗癌路上的鬥士與戰友

醫學中心的臨床試驗機會多，病友們也存在一些錯誤的迷思，我們需要了解，臨床試驗是依據現今最標準的治療方式進行，參加臨床試驗的對照組，也有機會可以使用到健保沒有給付的藥物。不過，現有的臨床試驗不一定都適合每一位病友，病友們一定要與主治醫師充分討論自己的治療計劃，即使是晚期肺癌，只要隨時掌握疾病的狀況，找到合適的治療方式，便能穩定控制，與癌共存！

台大醫院胸腔科廖唯昱醫師

臨床試驗增加用藥可近性 為病友延長生命

一名年約 82 歲女士，手術後確定是肺癌第三期，後續接受輔助性的化學治療，在追蹤一段時間後復發，由於當時沒有很好的基因檢測與標靶藥物，僅能接受放射線治療、化學治療控制。廖唯昱醫師說，病友面對治療仍相當樂觀，治療一至兩年後，幸運地找到適合的臨床試驗，便開始使用標靶藥物，其中有兩到三年的時間，只需單純使用標靶藥物即可控制病情，病友也因此延長生命到近 90 歲。

臨床試驗是醫療機構依據醫學的理論，於人體施行新的醫療技術、新的藥品或新的醫材。廖唯昱醫師說，最主要的目的是希望找到一個新的、更有效的治療方式，讓病友可以延長生命，甚至達到治癒。對於晚期肺癌病友而言，最佳的治療方式可能是標靶治療、免疫治療，或是化學治療，若是健保有給付，我們會選擇用健保的方式進行第一線治療；若是對病友最有利的治療方式健保未給付，我們即會想辦法協助病友尋找適合的臨床試驗。

罕見基因治療武器有限 先確定驅動基因再找合適的臨床試驗

面對臨床試驗，可以從兩個方面評估，廖唯昱醫師說，若是新發現的基因突變與新研發的藥物，病友可以先觀察第一期臨床試驗中，新藥物可以達到的治療效果，以及可能出現的副作用，等到狀況較成熟後再加入；假如已通過第一期、第二期臨床試驗，並且清楚知道新藥物的成效，即可考慮加入第三期，無論抽到實驗組或對照組，其實對整個治療都有一定的幫助。

此外，對於一些罕見基因型的肺癌，由於治療武器較有限，病友常期望可以加入臨床試驗，廖唯昱醫師說，在加入臨床試驗前，需要先確定肺癌的驅動基因突變，再去尋找適合的臨床試驗。然而，臨床試驗通常會設定一些條件，如藥物可能有已知的副作用，在臨床試驗開始前，便會需要作詳細檢查，確認病友的所有狀況符合條件後，才有機會加入。

近年來，肺癌治療有大幅進展，標靶治療、免疫治療、化學治療都持續進步。廖唯昱醫師說，即使是晚期肺癌，只要隨時掌握疾病的狀況，找到合適的治療方式，便能穩定控制病情，而且在接受治療的同時，病友可以回復正常的生活，甚至恢復工作，也能保有良好的生活品質。

他的故事 談生活品質

踩穩自己的節奏 癌後體會慢下來哲學

村上春樹的小說《舞舞舞》，不論世界如何紛亂，你要踩穩自己的舞步和節奏。我在 70 歲確診第四期肺癌，剛開始是肋骨痛，那時剛巧有人推壞我的門，花了些時間把門拆下來再裝回去，第二天睡醒，肋骨開始痛，一直誤以為是修門太費力導致疼痛，就近在診所拿止痛藥，吃了七個月，也耽誤了黃金治療期。

我從事鐘錶業，累積非常多客戶，都是靠著口碑、耳傳而來，客戶群裡有很多醫師。那時有四、五位醫師朋友提醒檢查身體，台大醫院廖唯昱醫師是我 20 年的好友，要我去他的門診掛號，我一直推拖，隔了一年多才就醫。或許是身體在抗議，過去熬夜修錶、抽菸是生活的常態，也不太吃東西，一天大概吃一餐，工作與生活都失序。

加入臨床試驗，接受免疫治療兩年與服用標靶藥物四年，目前病況獲得穩定控制。我很幸運，藥物耐受力不錯，除了體重掉 10 公斤，沒有出現副作用，就是容易累，以前可以連續工作 12 小時等結案再離開桌子；現在工作兩個半小時就需要休息，等體力恢復後才能繼續，以前閒不下來，生病後把休息排到行程表中，做個慢下來的人。

我過去是海陸步兵，曾經四個月背 30 公斤裝備行軍，磨了三年，十年沒有感冒過，因為有練過，體力一直很好，從來不覺得癌症這件事會找上我。客戶常來找我聊天，分享生活及心裡的感受，一個朋友後來也罹肺癌，他把我當模範，看到我不會埋怨也不會負面思考，讓他覺得安心也可以樂觀面對。

工作之餘，我會帶著狗兒子到公園玩，一拿出牽繩，狗狗就興奮得狂跳，台灣土狗體力好、運動量大，常常拉著我跑，增強健康也減少肌肉衰退。選擇適合自己的運動很重要，起床和睡前我會練啞鈴，各 20 分鐘，讓我維持好手力，現在還有 700 隻錶等著我，很多客戶勸我不要再收錶了，其實，「專注心之所向」可以釋放壓力及擁有成就感，反而能好好過生活。

生命自會找到出路！提醒學弟妹，接受已發生的事實，調整生活節奏，緩下腳步了解身體的需要，也不妨把罹癌當成一件事去鍛煉它、面對它，把生活重心放在自己喜歡的事物上，就不會被情緒左右。

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「醫師，我媽的腎臟功能剩下 40 分，接下來的輔助治療應該要如何進行？」陪著王女士回診的女兒問。

70 歲的王女士因為罹患上泌尿道上皮癌而接受手術，切除一側的腎臟與輸尿管。台中榮民總醫院泌尿外科李建儀醫師指出，由於泌尿上皮癌術後復發的風險較高，因此建議接受術後輔助治療，但是患者的腎臟功能卻讓家屬很擔心。

經過詳細討論後，決定使用免疫治療。李建儀醫師說，治療過程中，患者有出現皮膚搔癢的狀況，不過可以用藥物與藥膏來改善，順利完成為期一年的術後免疫輔助治療。目前沒有局部復發或遠端轉移的狀況，患者也持續在門診追蹤。

人體的泌尿系統類似水管系統，泌尿上皮就是管路的內壁，涵蓋腎盂、輸尿管、膀胱、尿道等，由泌尿上皮產生的惡性腫瘤便統稱為「泌尿上皮癌」。

泌尿上皮癌最常見的症狀是血尿，李建儀醫師說，大約 85% 的病人會出現血尿，可能是肉眼可見，或是顯微鏡下才看得到的血尿。而血尿的嚴重程度與腫瘤的嚴重程度不一定有關。出現在下泌尿道，如膀胱、尿道的腫瘤，血尿會比較明顯，較容易被發現。

泌尿上皮癌復發風險高

李建儀醫師說，位於膀胱的下泌尿道泌尿上皮癌，若是尚未侵犯肌肉層，可以使用經尿道膀胱腫瘤刮除術，再視狀況以膀胱灌藥來輔助，減少復發機率。李建儀醫師說，若是已經侵犯肌肉層，便需要進行手術切除。

位於腎盂、輸尿管的上泌尿道泌尿上皮癌的治療相對比較複雜，即使是第一期也可能得進行腎臟跟輸尿管的切除。李建儀醫師說：「目前在處理侷限性腫瘤，或患者的腎臟功能較差時，可能會進行部分腎臟切除手術，盡量保留腎臟功能。然而根據統計，泌尿上皮癌患者中近 8 成在 5 年內有復發的危險，比例非常高。」

為了降低復發機率，泌尿上皮癌患者於手術之後可使用輔助化學治療，或使用免疫治療。李建儀醫師說，「術後輔助免疫治療用在肌肉侵犯型、或是淋巴有轉移的病人，在減少復發與遠處轉移的機率上，都有明顯的改善，與未使用輔助治療相比，有助延長近一倍的無疾病存活期。」

免疫療法的作用機轉是透過抑制細胞表面的免疫檢查點來做治療，李建儀醫師解釋，針對癌細胞表面的 PD-L1 分子與免疫 T 細胞表面的 PD-1 分子，當 PD-L1 與 PD-1 接合時，T 細胞會受到抑制，若使用藥物避免 PD-L1 與 PD-1 接合，T 細胞便能辨識癌細胞並發動攻擊，抑制腫瘤生長。

在過去，免疫治療主要用於晚期泌尿上皮癌患者，大多病情較嚴重且用過多種藥物。李建儀醫師說：「由於病情較嚴重，治療成效較為有限，所以大家會在臨床試驗嘗試提早使用免疫治療。目前已經確認，在高復發風險的患者，包括肌肉侵犯型膀胱癌，或第二期、第三期的上泌尿道泌尿上皮癌，使用術後輔助免疫治療有助降低復發的機率。」

貼心小提醒

泌尿上皮癌常見症狀是血尿，位於膀胱的泌尿上皮癌通常有較明顯的血尿，而容易被發現；位於腎盂、輸尿管的泌尿上皮癌可能會較晚發現。

在狀況許可時，會使用手術治療切除腫瘤，不過泌尿上皮癌術後復發風險較高。李建儀醫師說，泌尿上皮癌患者中近 8 成在 5 年內有復發的危險，建議進行術後輔助治療以降低復發風險，可使用化學治療或免疫治療。

患者在術後建議與醫師詳細討論，選擇合適的治療，並且按時回診、密切追蹤！

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簡單理解什麼是癌症免疫療法

2018 年的諾貝爾生理醫學獎，讓屬於腫瘤免疫學 (immuno-Oncology, IO) 領域的「癌症免疫療法」成了眾所矚目的議題。

獲獎的詹姆斯．艾利森 (James Allison) 博士和本庶佑 (Tasuku Honjo) 博士，他們所研究的是一種可用來治療癌症的藥物，稱為「免疫檢查點抑制劑 (immune checkpoint inhibitor)」。

癌症的治療是近幾年醫學研究的一大重點，究竟什麼是「癌症免疫療法」？什麼又是「免疫檢查點抑制劑」？這樣的方法又有什麼特別，讓其被視為癌症治療近幾年的一大突破呢？

癌症免疫療法其實是一個統稱，從廣義層面來看，只要藥物作用位置不是針對癌細胞本身，而是通過「強化人體免疫系統去擊殺癌細胞」來達到治療效果，都可算是癌症免疫療法。

如下圖所示，免疫檢查點抑制劑就屬於癌症免疫療法的其中一種，其他還包括 2018 年台灣剛開放的細胞治療，還有骨髓移植（如治療白血病）、癌症疫苗、或是單株抗體藥物（如 anti-CD20) 等。由於近幾年免疫檢查點抑制劑在癌症治療上有了重大突破，也使得一談到癌症免疫療法，往往常是意指免疫檢查點抑制劑。

免疫檢查點抑制劑如何治療癌症？

免疫檢查點抑制劑的治療原理是基於「免疫監測 (immunosurveillance) 」這項假說，意思是指人體免疫系統能夠利用像是警察巡邏的機制，來辨識並消滅腫瘤細胞；但是腫瘤細胞也會透過一種稱為「免疫編輯 (immunoediting) 」的策略，來躲避免疫系統的攻擊。

延伸閱讀：如果想要更詳細了解免疫監測假說，可參考「腫瘤微環境不只是你追我跑」。本文這裡簡單帶過，讓我們把重心放在治療原理。

腫瘤細胞這個體內罪犯，為了不想輕易被當警察的免疫系統抓到，發展出了一種躲避策略，就像是罪犯在身上帶著很多張良民證或好人卡，在警察路邊臨檢時以之輕易地瞞混過關。

轉換為科學術語來說，腫瘤細胞上會表現很多可抑制免疫 T 細胞活性的分子，就能通過免疫 T 細胞的檢查哨，腫瘤細胞表現的這些分子也等於是通知免疫系統無需攻擊的訊號。

而此一免疫系統控制的樞紐機制就被稱為「免疫檢查點」。已知有相當多種分子類型都有這樣的功能，其中一類也成功作為治療標的，分別是表現在腫瘤細胞的「程序性細胞死亡蛋白配體-1 (programmed death-ligand 1, PD-L1) 」，以及相對應在免疫細胞上的「程序性細胞死亡蛋白受體-1 (programmed cell death protein 1, PD-1) 」。

PD-L1 與 PD-1 之間，我們也可以想像成是門禁卡與讀卡機的關係，腫瘤細胞若是刷卡沒過關就會啟動警衛免疫系統。因此，醫學上開發出阻斷 PD-L1 或是 PD-1 的抑制劑，就能讓免疫系統活化，進而達到消滅腫瘤的效果。

免疫檢查點抑制劑的特色與優點

過去的 19 世紀癌症治療僅關注於腫瘤細胞本身，並發展出如化學藥物的毒殺性治療方法。然而化療的副作用極大，令人聞之色變，就像是先傷己後傷敵的武功七傷拳，往往是傷了癌症一千，卻自損八百。

因為化療的專一性不高，後續又發展出標靶藥物，能夠專一的作用在腫瘤細胞，可惜的是標靶治療只能一定程度延長患者的生命，視癌症種類經過一段時間很容易出現抗藥性。

直到 20 世紀癌症免疫療法出現，將焦點轉移到人體最強的防禦武器「免疫系統」，這也帶來治癒癌症與長期存活的希望。縱觀癌症治療的發展史，就如同把武功從自傷傷敵的七傷拳，轉換成能克敵弱點的一陽指。

目前免疫療法已成為很多晚期癌症患者心目中最後一根救命稻草，理由是晚期患者的體能可能無法負荷化療帶來之副作用；標靶藥物雖然有效，不過在用藥一段期間後，終究會出現抗藥性；而免疫檢查點抑制劑卻有機會讓癌症獲得長期的控制。

由於免疫檢查點抑制劑是借著免疫系統的刀來殺死腫瘤，所以有著毒性較低並且治療耐受性較佳的優勢。對免疫檢查點抑制劑有治療反應的患者，也能獲得比起化療更長的存活期，以及較好的生活品質。

以致死率極高的晚期惡性黑色素瘤為例，在免疫檢查點抑制劑治療後，患者的 2 年整體存活率 (overall survival rate) 還可高達 45～60% ⁷，存活曲線如下圖所示，患者更能獲得長期存活的機會（綠線），假如合併其他化療或標靶藥物則預估療效能再有所提升（紅線）。

根據一篇分析 19 項第三期臨床試驗（共 11,640 名患者）的研究⁸，存活時間超過存活期中位數 (median overall survival) 2 倍的患者比率是免疫檢查點抑制劑高於化療 (30% vs 23%)，而能達到持續有效 (durable response) 的比率更高出了 2.3 倍 (25% vs 11%)。由於擁有這些優點，免疫檢查點抑制劑已逐漸讓癌症成為一種可以控制的慢性病。

免疫檢查點抑制劑難道沒有缺點嗎？

第一項缺點就是藥費昂貴，健保署資料顯示每人每年所需費用高達 200～400 萬元，所以如果要自費使用，免不了要確認是否有足以支付療程費用的財源，不過 2019 年 4 月起健保已提供限額、限定資格申請的給付（延伸參考：癌症免疫檢查點抑制劑藥品給付規定）。

除了口袋深度的問題，免疫檢查點抑制劑也並非完全沒有副作用，用藥後可能會使得免疫系統過度活化而誘發「自體免疫疾病」，從輕微到嚴重的副作用都有可能出現，較為常見症狀包括疲倦、搔癢症、皮疹、噁心、腹瀉及食慾下降。

此外，單獨使用免疫檢查點抑制劑的治療反應率僅在某些特定的癌別較高，而某些情況如跨癌別的情況下大約只有偏低的 20～30%反應率。換句話說，在這種情況下將近有七至八成的機率是沒效的，而且治療反應又比較慢，必須等 2 至 3 個月才能看出效果。

再加上免疫檢查點抑制劑發展至今的時間還不夠久，對於有效的患者，無法確定何時才是停藥的最佳安全時機，不會因此而復發，患者也不可能持續負擔高昂的醫藥費。

綜合上述的優缺點，將免疫檢查點抑制劑與其他癌症療法的特性比較於下圖（癌症治療十分複雜，此處僅是簡略概觀）。

免疫檢查點抑制劑的未來發展

未來除了發展其他免疫治療新靶點，最要緊的為先解決現有痛點，其中最被詬病的就是治療反應率不夠高，所以有不少的臨床研究，開始著手將免疫檢查點抑制劑合併化療或標靶藥物，或是甚至合併兩種不同免疫檢查點抑制劑，現有研究已證實這些聯合療法已經能將原本 20～30% 的反應率，大幅提升至 50～70%，但是相對的副作用也會跟著加乘上去。

不過，相信隨著世界各地臨床研究的努力，一定能夠針對不同癌症找出最適合的聯合療法，並且達到療效與副作用風險之間的平衡點。

在講求精準醫療的時代，免疫檢查點抑制劑對哪些患者族群最有效？這也是有待決解的重要問題。現階段在臨床上主要已在運用的生物標記（biomarker）是檢測腫瘤上的 PD-L1 表現量，理論上越高的治療反應會越好。

但在實際狀況中，在某些癌別的預測準確度仍不夠好。所以其他相關生物標記也正在開發與追求檢測方法標準化，例如檢測腫瘤突變量，或是檢測免疫調節基因是否有突變等方法。未來應該藉由掌握多種生物標記指標，才能協助醫師更完整地評估免疫檢查點抑制劑的療效。

每種癌症的特性不同，治療方式也不同，現今免疫檢查點抑制劑展現出極佳的治療潛力，但並非適用於每種癌症或每個患者。像是腫瘤很大或症狀危急的患者就不適合等待免疫檢查點抑制劑慢慢發揮效果，須採用可快速控制病情的化療或標靶治療。

癌症治療仍持續在進展中，現行沒有方法是萬靈丹，面對新出現的免疫檢查點抑制劑治療法，應視為癌症治療的其中一種選項，依循醫生建議的情況使用，而不是唯一的方法。

參考資料：

1. 全民健康基金會，好健康第 47 期，免疫療法擬納健保關鍵問答了解抗癌新療法
2. Jaffer Yang，泛科學，「細胞治療」在台正式開放，但你對它又了解了多少？
3. 楊朝傑，CASE 報科學，腫瘤微環境不只是你追我跑
4. 李岳倫，泛科學，顛覆癌症治療的革命──免疫治療的前世、今生與未來
5. Schirrmacher V. Int J Oncol. 2019;54:407-419. From chemotherapy to biological therapy: A review of novel concepts to reduce the side effects of systemic cancer treatment (Review).
6. Ardolino L, et al. Aust Prescr. 2019;42:62-67. Immune checkpoint inhibitors in malignancy.
7. Ryu Lab of Hackensack Meridian Health. Kaplan-Meier survival curves of currently available therapies for melanoma.
8. Pons-Tostivint E, et al. JCO Precision Oncology. Feb 6, 2019. Comparative Analysis of Durable Responses on Immune Checkpoint Inhibitors Versus Other Systemic Therapies: A Pooled Analysis of Phase III Trials.
9. 衛生福利部中央健康保險署，癌症免疫新藥專區
10. Schmidt EV. Semin Immunopathol. 2019;41:21-30. Developing combination strategies using PD-1 checkpoint inhibitors to treat cancer.
11. Havel JJ, et al. Nat Rev Cancer. 2019;19:133-150. The evolving landscape of biomarkers for checkpoint inhibitor immunotherapy.