利用光發電的「無線人工視網膜」

本文與  益福生醫 合作，泛科學企劃執行

昨晚，你又在床上翻來覆去、無法入眠了嗎？這或許是現代社會最普遍的深夜共鳴。儘管換了昂貴的乳膠枕、拉上百分之百遮光的窗簾，甚至在腦海中數了幾百隻羊，大腦的那個「睡眠開關」卻彷彿生鏽般卡住。這種渴望休息卻睡不著的過程，讓失眠成了一場耗損身心的極限馬拉松 。

皮質醇：你體內那位「永不熄滅」的深夜警報器

要理解失眠，我們得先認識身體的一套精密防衛系統：下視丘-垂體-腎上腺軸（HPA axis） 。這套系統原本是演化給我們的禮物，讓我們在面對劍齒虎或突如其來的危險時，能迅速進入「戰鬥或快逃」的備戰狀態。當這套系統啟動，腎上腺就會分泌皮質醇 (壓力荷爾蒙)，這種荷爾蒙能調動能量、提高警覺性，讓我們在危機中保持清醒 。

然而，現代人的「劍齒虎」不再是野獸，而是無止盡的專案進度、電子郵件與職場競爭。對於長期處於高壓或高強度工作環境的人們來說，身體的警報系統可能處於一種「切換不掉」的狀態。

在理想的狀態下，人類的生理時鐘像是一場精確的接力賽。入夜後，身體會進入「修復模式」，此時壓力荷爾蒙「皮質醇」的濃度應該降至最低點，讓「睡眠荷爾蒙」褪黑激素（Melatonin）接棒主導。褪黑激素不僅負責傳遞「天黑了」的訊號，它還能抑制腦中負責維持清醒的食慾素（Orexin）神經元，幫助大腦順利關閉覺醒開關。

然而，當壓力介入時，這場接力賽就會變成跑不完的馬拉松賽。研究指出，長期的高壓環境會導致 HPA 軸過度活化，使得夜間皮質醇異常分泌。這不僅會抑制褪黑激素的分泌，更會讓食慾素在深夜裡持續活化，強迫大腦維持在「高覺醒狀態（Hyperarousal）」。 這種令人崩潰的狀態就是，明明你已經累到不行，但大腦卻像停不下來的發電機！

長期的睡眠不足會導致體內促發炎細胞激素上升，而發炎反應又會進一步活化 HPA 軸，分泌更多皮質醇來試圖消炎，高濃度的皮質醇會進一步干擾深層睡眠與快速動眼期（REM），導致睡眠品質變得低弱又破碎，最終形成「壓力－發炎－失眠」的惡行循環。也就是說，你不是在跟睡眠上的意志力作對，而是在跟失控的生理長期鬥爭。

從腸道重啟好眠開關：PS150 菌株如何調校你的生理時鐘

面對這種煞車失靈的失眠困局，科學家們將目光投向了人體內另一個繁榮的生態系：腸道。腸道與大腦之間存在著一條雙向通訊的高速公路，這就是「菌-腸-腦軸 (Microbiome-Gut-Brain Axis, MGBA)」，而某些特殊菌株不僅能幫助消化、排便，更能透過神經與內分泌途徑與大腦對話，直接參與調節我們的壓力調節與睡眠節律。這種菌株被科學家稱為「精神益生菌」（Psychobiotics）。

在眾多研究菌株中，發酵乳桿菌 Limosilactobacillus fermentum PS150 的表現格外引人注目。PS150菌株源於亞洲益生菌權威「蔡英傑教授」團隊的專業研發，累積多年功能性菌株研發經驗的科學成果。針對臨床常見的「初夜效應」（First Night Effect, FNE），也就是現代人因出差、換床或環境改變導致的入睡困難，俗稱認床。科學家在進行實驗時發現，補充 PS150 菌株能顯著恢復非快速動眼期（NREM）的睡眠長度，且入睡更快，起床後也更容易清醒。更重要的是，不同於常見的藥物助眠手段（如抗組織胺藥物 DIPH）容易造成快速動眼期（REM）剝奪或導致睡眠破碎化，PS150 菌株展現出一種更為「溫和且自然」的調節力，它能有效縮短入睡所需的時間，並恢復睡眠中代表深層修復的「Delta 波」能量。

科學家發現，即便將 PS150 菌株經過特殊的熱處理（Heat-treated），轉化為不具活性但保有關鍵成分的「後生元」（Postbiotics），其生物活性依然能與活菌媲美 。HT-PS150 技術解決了益生菌在儲存與攝取過程中容易失去活性的痛點，讓這些腸道通訊員能更穩定地發揮作用 。

在臨床實驗中，科學家觀察到一個耐人尋味的現象：當詢問受試者的主觀感受時，往往會遇到強大的「安慰劑效應」，無論是服用 HT-PS150 還是安慰劑的人，主觀上大多表示睡眠變好了。這種「體感上的進步」有時會掩蓋真相，讓人分不清是心理作用還是真實效益。

然而，客觀的生理數據（Biomarkers）卻揭開了關鍵的差異。在排除主觀偏誤後，實驗數據顯示 HT-PS150 組有更高比例的人（84.6%）出現了夜間褪黑激素分泌增加，且壓力荷爾蒙（皮質醇）顯著下降，這證明了菌株確實啟動了體內的睡眠調控系統，而不僅僅是心理安慰。

最值得關注的是，對於那些失眠指數較高（ISI ≧ 8）的族群，這種「生理修復」與「主觀體感」終於達成了一致。這群人在補充 HT-PS150 後，不僅生理標記改善，連原本嚴重困擾的主觀睡眠效率、持續時間，以及焦慮感也出現了顯著的進步。

了解更多PS150助眠益生菌：https://lihi3.me/KQ4zi

重新定義深層睡眠：構建全方位的深夜修復計畫

睡眠從來就不只是單純的休息，而是一場生理功能的全面重整。想要重獲高品質的睡眠，關鍵在於為自己建立一個全方位的修復生態系。

這套系統的基石，始於良好的生活習慣。從減少睡前數位螢幕的干擾、優化室內環境，到作息調整。當我們透過規律作息來穩定神經系統，並輔以現代科學對於 PS150 菌株的調節力發現，身體便能更順暢地啟動睡眠開關，回歸自然的運作節律。

與其將失眠視為意志力的抗爭，不如將其看作是生理機能與腸道微生態的深度溝通。透過生活作息的調整與科學實證的支持，每個人都能擁有掌控睡眠的主動權。現在就從優化生活型態開始，為自己按下那個久違的、如嬰兒般香甜的關機鍵吧。

• 作者 / 丹尼爾‧古德曼
• 譯者 / 許可欣

珍妮佛．帕克（Jennifer Park）

我小心地用鑷子操作放在組織培養箱裡的小管子，在管子中放了已經培養一週的膠原蛋白，膠原蛋白中養著幹細胞。所有東西都經過仔細的消毒——管子、管件和鑷子，下一步是把這個管子插入一個小箱子裡，希望裡面由脈動幫浦產生的規律「心跳」可以誘使細胞變成循環系統的平滑肌細胞。

一週後再檢查這項實驗，我已經可以聞到失敗的味道了。生長媒介散發出淡淡的雞湯味，配件周圍開始長出黴菌，某個煞費苦心的步驟裡，細菌入侵了。我不得不重新開始，把這個失敗、昂貴的實驗清理掉，並找到出錯的環節。一再而再重複。這就是我的研究所生活。

我喜歡變化，我喜歡到新的地方旅遊，嘗試新的食物，探索各種愛好。許多不同的事物都會引起我的興趣，所以多年來，我一直難以深入鑽研某一主題。我追求變化的欲望吸引我到麻省劍橋的塞爾文塔生技公司（Selventa），這家公司利用計算技術，使用系統生物學的方法來理解疾病和藥物的反應機制。

塞爾文塔的工作和我在研究所的生活大不相同——相較於專注於單一疾病，我學到的是許多疾病。我可以看到不同疾病間的機制趨勢，理解它們的差異。我覺得塞爾文塔的工作是有效率、廣泛且直接的——我們發展的藥物在未來幾年即可用來治療病患，而不是試圖了解未來某個時候可用在治療上的細胞功能。

我也喜歡工作中的溝通，喜歡和不同的團隊合作，一起完成專案。我在塞爾文塔工作的時候，從個人貢獻者轉為研究總監，監督團隊合作和溝通。我最近加入另一個波士頓區的生技公司，在那裡我進一步進入管理層，成為業務發展總監。我在新的職位和客戶溝通，了解客戶及公司內部專案團隊的問題和目標，確保我們能滿足客戶的需求。我研究許多疾病，滿足了我對變化的渴望，我也繼續學習新的藥物、疾病和生物機制，這份工作有助於設計出真正有機會進入臨床的最佳療法。

科學和人文的早期學習

我在休士頓一個叫清湖（Clear Lake）的郊區長大，在很好的公立學校上學，父母都是太空總署的承包商，工作地點在詹森太空中心（Johnson Space Center）。父親在俄克拉荷馬州立大學取得電機工程博士，母親在費爾里．狄金生大學（Fairleigh Dickinson）攻讀英文碩士時認識了爸爸，但搬到休士頓後，她又在休士頓大學取得另一個電腦資訊系統碩士學位。

學習科學和人文知識對我們家來說，是成長的重要部分，我拿化學裝置做實驗，我爸會在我和妹妹上學途中提出數學問題，也會幫我們做科展的題目。透過我的母親，我也能接觸到藝術和音樂，她帶我們去聽古典音樂會，幫我們報名音樂和藝術課程。高中時，我參與了樂團，夢想自己能在紐約愛樂交響樂團（New York Philharmonic）演奏單簧管。

高中畢業時，兩大首選大學是柏克萊和康乃爾大學，我選了康乃爾，我想在美麗的郊區城鎮開創人生，而不是搬到已經有姐姐在那裡上大學的城市。在康乃爾，我修讀科學、工程、文學和音樂課程，我在管樂團和爵士樂隊演奏單簧管，心裡好奇當個音樂家會是什麼樣子的。我對自己的職業方向感到矛盾，但身為一個有務實教養的務實人，我選擇追求科學，這個選擇感覺比較穩定，也更有社會影響力。

創造人生

康乃爾有個校外實習計畫，你可以在寒假期間跟著校友一起工作。因為我考慮之後從事醫學職業，我觀察到休士頓安德森癌症中心（MD Anderson Cancer Center）有名整型外科醫生會在病患移除腫瘤後重建他們的外型。我看到了病患諮詢和手術的過程，看著他們做出困難的決定，看著他們的結果，給我留下了深刻持久的印象。等回到康乃爾，我決定不當醫生了，我要做生物工程師，創造新的器官。

我有三次機會在康乃爾從事生物工程研究。第一個研究經驗是在大二後的暑假跟著賴瑞．沃克（Larry Walker）教授，我得以進入由國家科學基金會贊助的計畫，研究如何利用纖維素酶分解纖維素，以進行廢物處理。大三後的暑假，我在喬治亞理工學院（Georgia Tech）馬克．李文斯頓（Marc Levenston）博士的生物力學實驗室找到組織工程的研究機會，我在那裡學習細胞培養技術，利用不同的細胞外基質，從軟骨細胞裡培養類軟骨組織。在大四的時候，我被馬克．薩爾茨曼（Mark Saltzman）博士聘為大學部研究助理，協助進行牙科組織工程計畫，再次研究細胞和基質，創造組織替代物。

大四時，我花了很多時間在大學爵士樂隊演奏單簧管，幫助管理樂隊，同時練習單簧管、做研究還有上課。大四的最後，我發現一個親密的樂隊朋友，同時也是我的爵士老師要在秋天搬到舊金山灣區，所以我決定申請加州大學柏克萊分校就讀生物工程博士學位，我可以繼續研究組織工程，並和朋友兼爵士樂教授一起演奏音樂。在我心中仍存在一個可能性，我考慮當個音樂家，而不是生物工程師。

柏克萊是個研究生物工程的好地方；好幾個教授都在我感興趣的領域進行研究，我加入了法蘭克．索卡（Frank Szoka）博士的藥物運輸和基因治療實驗室。但因為我不確定要專注於哪個計畫，我認為自己需要更多的指導。所以也參加了李松（Song Li）博士的實驗室，李博士利用幹細胞和奈米纖維進行組織工程研究，他是一個新進教授，在實驗室裡還會親力親為，也有時間和學生在一起。後來我選擇李博士作為我的博士論文指導老師，成為他的第二名研究生。

迷人的領域但乏味的實驗

在二○○一年，組織工程還是個新領域，希望能在實驗室培養出患病器官的生物替代品。幹細胞治療也是新的研究方向，它的願景是在適合的環境內，產生可以變成器官的細胞種類。我們的實驗室還紡出了由生物相容性材料組成的奈米纖維，作為細胞排列的支架，這在血管或神經的應用中非常重要。結合三個未來概念——組織工程、幹細胞和奈米纖維——我的研究論文似乎是劃時代又令人興奮的。我的博士論文聚焦於利用在機械力刺激分化幹細胞，創造血管組織，取代動脈粥樣硬化的血管。

雖然這項科學聽來很迷人，實際實驗卻很乏味，而且經常失敗。研究經驗中最棒的部分是分析資料，以及找出生物化學論文和顯微術影像的趨勢，從這項工作中，我知道自己偏好分析，而不是直接實驗。六年後，我完成了研究，發表了有關機械刺激誘發幹細胞分化成不同細胞種類的論文。

研究所畢業後，我決定進入業界，從事會發展最終產品的實用計畫，但我很難找到這樣一份工作。大多數開出的職位需要博士後或業界經驗，我最後在麻省伍斯特的生技新創公司找到工作。先進細胞科技（Advanced Cell Technology，ACT）想利用胚胎幹細胞製作血液細胞，這個領域和我在研究所的心血管專業相似。在ACT工作一年後，我發表有關從胚胎幹細胞中分化出紅血球的論文，然而，這家新創公司的財務狀況不佳，我決定離開。

更好的選擇

我在求職搜尋引擎（Monster.com）上找工作，教育程度設為博士，業界工作經驗為零到一年。在所有開放的職缺中，只有一個符合這些指標，塞爾文塔這家公司的職位看起真的很有趣——分子和計算生物學的分析工作，但不用進實驗室。這個計畫讓我可以學習多種疾病，公司從事系統生物學的開發，專注於大局，在多年辛勞的實驗室生活後，這真的很吸引我。工作地點在劍橋，那裡是麻省生技業的中心，搬到劍橋的話，想參加音樂活動或是結識志同道合的年輕人也比較容易。

不過，這份工作要利用電腦程式進行計算生物學，這兩個領域我都不熟悉。但我在面試時，對方說那些技巧都可以在就職後學習，他們需要的是有強大分子生物學背景的人，他要能讀懂生醫研究的期刊論文的人，我有他們要求的背景，也喜歡那裡的人、那份工作，所以我以科學家的身份加入塞爾文塔。

在塞爾文塔，我們為多種炎症、腫瘤和代謝疾病（如潰瘍性結腸炎、肺癌和糖尿病）創建了計算藥物模型。電腦做出統計預測後，我們會檢查機制，確保在該疾病的生物學上是合理的，然後利用已知機制、新的機制和相關文獻建立網絡。

一開始進入塞爾文塔，我感到不知所措，我從未做這麼深入的分子生物學，身邊的人看來都聰明又博學，但我最終找到了方法，不再拿自己和同事比較，我開始領導專案和團隊，也和客戶有更多互動。我知道自己的優勢在於管理技巧，例如內部溝通及解釋專案結果、對客戶的影響等。我的專長不是想出新奇的科學創意，而是連結人與人，看到大局，利用我對科學的知識，以及對里程碑、時間表的實際理解，幫助團隊更有效率地完成目標。

在塞爾文塔工作七年後，我決定利用我在溝通、管理、大局理解的優點，尋找生技界的另一個職位。我在二○一六年離開塞爾文塔，到另一個波士頓區生技建模公司應用生物數學公司從事業務開發工作。

在應用生物數學公司裡，我們利用數學模式，幫助製藥／生技公司更加理解他們的藥物，找出最佳特性和劑量方案。我們的分析可以在臨床試驗前模擬病患的結果，以加速藥物開發的過程，讓實驗能安排優先順序。我會見客戶，確保我們的專案團隊能符合客戶需求，並尋找新專案的機會。我還是得做一些科學研究，必須了解疾病和有效的藥物機制，但我的角色主要是溝通。在我的新工作中，我可以看到全局，學習藥物開發的各個階段，我喜歡這份工作，從協助加速新藥開發、嘉惠病患中獲得滿足感。

關於主角

珍妮佛．帕克是麻薩諸塞州林肯市應用生物數學公司的業務開發總監，她擁有康乃爾大學的生物工程學士學位，和加州大學柏克萊分校的生物工程博士學位。

文／林煜軒｜台大醫院精神部主治醫師，曾任跨國藥廠醫藥學術顧問

治療「遲發性不自主運動」（tardive dyskinesia）的新藥 valbenazine，在 2017 年 4 月 11 日獲得美國食藥署（FDA）核准上市，從其 2016 年 8 月申請新藥查驗登記（New drug application）開始僅花了 8 個月的時間。而研發 valbenazine 的藥廠 Neurocrine Bioscience 是一家專門研發神經科學（neuroscience）與內分泌（endocrine）疾病藥物的小公司。這則當紅的小藥廠研發傳奇，可說是全世界的生技產業、學界、官方審查單位最熱門的話題。

Valbenazine 是第一個被美國食藥署核准治療「遲發性不自主運動」的藥物。

生技製藥界都有項長期以來的重大困擾：基於用藥安全考量，嚴謹的新藥查驗登記流程往往曠日廢時，使得許多至今沒有好的治療方式的疾病，遲遲等不到有效的治療藥物。

目前美國食藥署有四種加速新藥審查的方式—快速審查（fast track）、突破性藥物（breakthrough）、優先審查（priority review）及加速核准（accelerated approval），希望能解決這樣困境。而 Valbenazine 就是同時以快速審查、突破性藥物、優先審查三種方式快速通關！其創新突破與臨床意義可見一斑。

第一代的抗精神病藥在 1950 年代問世後，就發現長期使用抗精神病藥物，會引起一種不自主的運動：病人一開始會無法控制地噘起嘴唇、咂嘴發出聲音、舌頭不聽使喚……，接下來是四肢也會不自主地亂動。

這種「遲發性不自主運動」在 1990 年代第二代抗精神病藥陸續上市後顯著地降低許多，但根據統計：第一代抗精神病藥造成「遲發性不自主運動」的每年發生率約為 8.5%，而第二代抗精神病藥每年仍有 3.1% 產生這種不可忽視的副作用。因為「遲發性不自主運動」經常是無法回復的，而且在停掉抗精神病藥後，進步也相當有限。

• 註：臨床上權衡利弊得失，服藥控制症狀帶來的好處，通常遠勝過「遲發性不自主運動」的副作用。若對藥物有疑慮，應個別依據病情與醫師討論。

Valbenazine 的新藥審查為何能如此快速？

Valbenazine 從 2016 年 8 月申請新藥查驗登記（New drug application，NDA）到 2017 年 4 月核准上市，僅花了 8 個月的時間。最關鍵的第三期臨床試驗被認為是最大功臣：研究成果在今年五月不僅刊登在精神醫學界最頂尖的《美國精神醫學期刊》（American Journal of Psychiatry），最權威的《新英格蘭醫學期刊》（New England Journal of Medicine）也專文報導此研究的創新之處，認為是快速通過新藥審查的主要原因。

這項第三期臨床試驗招募 234 位中、重度「遲發性不自主運動」患者，隨機分派到安慰劑、每天服用 40 毫克、80 毫克藥物三組。6 週之後，服用 80 毫克 valbenazine 患者的「遲發性不自主運動」已有顯著的改善（P<0.0001），而此時服用 6 週安慰劑的患者也再隨機分派為上述兩種藥物劑量的組別。

在後續的治療中，所有服用該藥物的患者，也都有顯著地改善。所有受試者在第 48 週後停藥，一個月後（第 52 週）再次檢測，他們的「遲發性不自主運動」又再次復發。而在一項臨床試驗裡，能結合、運用多種巧妙的實驗設計：安慰劑到藥物的交叉試驗（cross-over）、劑量比較、停藥評估、「遲發性不自主運動」的客觀評估－特別運用「遠距評估」的方式，這些都是讓這項高效率的臨床試驗佳評如潮的功臣。

筆者整理這項臨床試驗中，三項獨特創新的研究方法，以供業界與學界借鏡：

一、遠距評估

患者的「遲發性不自主運動」是由臨床評估者製成影音檔後，再統一由試驗中心裡專長為動作障礙的神經科醫師，依據不自主運動量表（AIMS）評分，這些評分的專家都不知道受試者的治療階段、藥物劑量等資訊，以避免先入為主的資訊干擾。這種遠距評估的設計雖然昂貴，但是確保研究結果客觀的創新方式。

二、高等統計分析

這項研究有兩階段的隨機分派，為了要整合不同比例對照分組的設計，統計學家使用「混合效應邏輯迴歸分析模型」（mixed-effect logistic-regression model）統整分析安慰劑對比藥物、以及不同藥物劑量的對照結果。

三、高效率的上市前安全性評估

研究人員用藥物流行病學的研究方法，依據病人使用藥物的時間與劑量，建立一個觀察性的前瞻資料庫，計算藥物副作用發生的比率，以此評估藥物上市前的安全性。結果顯示與 valbenazine 相關的副作用為嗜睡、以及可能造成心律不整的心臟傳導 QT 時距延長。但沒有憂鬱症狀惡化或自殺的風險；而憂鬱與自殺風險，是類似機轉的藥物，用來治療亨汀頓舞蹈症 tetrabenazine 標註在仿單黑框警語的嚴重副作用。

Valbenazine 的研發故事鼓舞了辛勤研發的學者，以及一些小本經營的生技產業：一家沒有任何上市產品的小藥廠，能使所有跨國大藥廠都頭痛的查驗登記制度，用一篇創新的臨床試驗方法使之折服；而高效率地核准新藥上市。他的臨床意義耀眼，使得困擾精神醫學界將近五十年的「遲發性不自主運動」見到了一絲曙光。

參考文獻

• Hauser RA, Factor SA, Marder SR, et al. KINECT 3: a phase 3 randomized, double-blind, placebo-controlled trial of valbenazine for tardive dyskinesia. Am J Psychiatry 2017;174:476-484
• Davis MC, Miller BJ, Kalsi JK, et al. Efficient Trial Design – FDA Approval of Valbenazine for Tardive Dyskinesia. N Engl J Med. 2017 May 10. [Epub ahead of print]

利益衝突聲明：本人與 Neurocrine Bioscience 藥廠、以及 valbenazine 之相關藥物無任何利益衝突。

俗語說：「眼睛是靈魂之窗」，它主掌著我們日常生活最重要的感官之一，但是當它發生病變看不見時，有甚麼辦法能夠拯救它？以前想都不敢想的人工眼睛，像是電影「魔鬼終結者」的生化人阿諾一樣的科技，也許離我們並不遠。雖然沒有那麼科幻，但是確實已經有能夠植入人眼的晶片，代替了破損的視網膜。

台灣視網膜病變的人數之多首居東亞之冠，從1999年至2003年間全民健康保險研究資料庫的統計顯示，台灣罹患視網膜病變的人數有近19萬人之多，是總人口的 0.8%，也就是說每一千人中有八個人有視網膜病變，這與美國的罹患率萬分之一多出了80倍！（原因是與高度近視人口有關）

由此可見，人工視網膜這項科技未來對於台灣人的醫療來說，會是個非常重要的民生科技，它是一個可以植入眼球後方視網膜上的晶片，當光線從物體進入眼球中照射到晶片時會產生電流，刺激視網膜神經產生訊號再傳遞到大腦，但是這項技術需要連結一顆外部電池，通常是裝在耳朵的後方（如上圖）。

而最新由美國史丹佛大學研發的技術，能讓人工視網膜變成無線式的。基本上它的供電系統與太陽能電池相當，患者會帶一個特製的眼鏡框（如上圖），從這個鏡框會發出紅外線脈衝波直接打到視網膜的晶片上，供給晶片運作所需要的電源。

無線的人工視網膜可以去除原有連接到外部電池的線路，大幅降低手術的風險，和後續使用上的不便，真的會是一項改善人類生活的重要科技！

（資料來源：Nature Photonics , 歐比斯基金會）

轉載自 :: dr. i ::  新發現 | 新科技 |  新生活 |  新藝術  欲轉貼請註明文章出處