利用光發電的「無線人工視網膜」

• 作者／賴昭正｜前清大化學系教授、系主任、所長；合創科學月刊

我擔心人工智慧可能會完全取代人類。如果人們能設計電腦病毒，那麼就會有人設計出能夠自我改進和複製的人工智慧。 這將是一種超越人類的新生命形式。

——史蒂芬．霍金（Stephen Hawking）　英國理論物理學家

大約在八十年前，當第一台數位計算機出現時，一些電腦科學家便一直致力於讓機器具有像人類一樣的智慧；但七十年後，還是沒有機器能夠可靠地提供人類程度的語言或影像辨識功能。誰又想到「人工智慧」（Artificial Intelligent，簡稱 AI）的能力最近十年突然起飛，在許多（所有？）領域的測試中擊敗了人類，正在改變各個領域——包括假新聞的製造與散佈——的生態。

圖形處理單元（graphic process unit，簡稱 GPU）是這場「人工智慧」革命中的最大助手。它的興起使得九年前還是個小公司的 Nvidia（英偉達）股票從每股不到 $5，上升到今天（5 月 24 日）每股超過 $1000（註一）的全世界第三大公司，其創辦人（之一）兼首席執行官、出生於台南的黃仁勳（Jenson Huang）也一躍成為全世界排名 20 內的大富豪、台灣家喻戶曉的名人！可是多少人了解圖形處理單元是什麼嗎？到底是時勢造英雄，還是英雄造時勢？

在回答這問題之前，筆者得先聲明筆者不是學電腦的，因此在這裡所能談的只是與電腦設計細節無關的基本原理。筆者認為將原理轉成實用工具是專家的事，不是我們外行人需要了解的；但作為一位現在的知識分子或公民，了解基本原理則是必備的條件：例如了解「能量不滅定律」就可以不用仔細分析，即可判斷永動機是騙人的；又如現在可攜帶型冷氣機充斥市面上，它們不用往室外排廢熱氣，就可以提供屋內冷氣，讀者買嗎？

CPU 與 GPU

不管是大型電腦或個人電腦都需具有「中央處理單元」（central process unit，簡稱 CPU）。CPU 是電腦的「腦」，其電子電路負責處理所有軟體正確運作所需的所有任務，如算術、邏輯、控制、輸入和輸出操作等等。雖然早期的設計即可以讓一個指令同時做兩、三件不同的工作；但為了簡單化，我們在這裡所談的工作將只是執行算術和邏輯運算的工作（arithmetic and logic unit，簡稱 ALU），如將兩個數加在一起。在這一簡化的定義下，CPU 在任何一個時刻均只能執行一件工作而已。

在個人電腦剛出現只能用於一般事物的處理時，CPU 均能非常勝任地完成任務。但電腦圖形和動畫的出現帶來了第一批運算密集型工作負載後，CPU 開始顯示心有餘而力不足：例如電玩動畫需要應用程式處理數以萬計的像素（pixel），每個像素都有自己的顏色、光強度、和運動等, 使得 CPU 根本沒辦法在短時間內完成這些工作。於是出現了主機板上之「顯示插卡」來支援補助 CPU。

1999 年，英偉達將其一「具有集成變換、照明、三角形設定／裁剪、和透過應用程式從模型產生二維或三維影像的單晶片處理器」（註二）定位為「世界上第一款 GPU」，「GPU」這一名詞於焉誕生。不像 CPU，GPU 可以在同一個時刻執行許多算術和邏輯運算的工作，快速地完成圖形和動畫的變化。

依序計算和平行計算

一部電腦 CPU 如何計算 7×5+6/3 呢？因每一時刻只能做一件事，所以其步驟為：

• 計算 7×5；
• 計算 6/3；
• 將結果相加。

總共需要 3 個運算時間。但如果我們有兩個 CPU 呢？很多工作便可以同時（平行）進行：

• 同時計算 7×5 及 6/3；
• 將結果相加。

只需要 2 個運算時間,比單獨的 CPU 減少了一個。這看起來好像沒節省多少時間，但如果我們有 16 對 a×b 要相加呢？單獨的 CPU 需要 31 個運算的時間（16 個 × 的運算時間及 15 個 + 的運算時間），而有 16 個小 CPU 的 GPU 則只需要 5 個運算的時間（1 個 × 的運算時間及 4 個 + 的運算時間）！

現在就讓我們來看看為什麼稱 GPU 為「圖形」處理單元。圖一左圖《我愛科學》一書擺斜了，如何將它擺正成右圖呢？ 一句話：「將整個圖逆時針方向旋轉 θ 即可」。但因為左圖是由上百萬個像素點（座標 x, y）組成的，所以這句簡單的話可讓 CPU 忙得不亦樂乎了：每一點的座標都必須做如下的轉換

x’ = x cosθ + y sinθ

y’ = -x sinθ+ y cosθ

即每一點均需要做四個 × 及兩個 + 的運算！如果每一運算需要 10^-6 秒，那麼讓《我愛科學》一書做個簡單的角度旋轉，便需要 6 秒，這豈是電動玩具畫面變化所能接受的？

人類的許多發明都是基於需要的關係，因此電腦硬件設計家便開始思考：這些點轉換都是獨立的，為什麼我們不讓它們同時進行（平行運算，parallel processing）呢？於是專門用來處理「圖形」的處理單元出現了——就是我們現在所知的 GPU。如果一個 GPU 可以同時處理 10⁶ 運算，那上圖的轉換只需 10^-6 秒鐘！

GPU 的興起

GPU 可分成兩種：

• 整合式圖形「卡」（integrated graphics）是內建於 CPU 中的 GPU，所以不是插卡，它與 CPU 共享系統記憶體，沒有單獨的記憶體組來儲存圖形／視訊，主要用於大部分的個人電腦及筆記型電腦上；早期英特爾（Intel）因為不讓插卡 GPU 侵蝕主機的地盤，在這方面的研發佔領先的地位，約佔 68% 的市場。
• 獨立顯示卡（discrete graphics）有不與 CPU 共享的自己專用內存；由於與處理器晶片分離，它會消耗更多電量並產生大量熱量；然而，也正是因為有自己的記憶體來源和電源，它可以比整合式顯示卡提供更高的效能。

2007 年，英偉達發布了可以在獨立 GPU 上進行平行處理的軟體層後，科學家發現獨立 GPU 不但能夠快速處理圖形變化，在需要大量計算才能實現特定結果的任務上也非常有效，因此開啟了為計算密集型的實用題目編寫 GPU 程式的領域。如今獨立 GPU 的應用範圍已遠遠超出當初圖形處理，不但擴大到醫學影像和地震成像等之複雜圖像和影片編輯及視覺化，也應用於駕駛、導航、天氣預報、大資料庫分析、機器學習、人工智慧、加密貨幣挖礦、及分子動力學模擬（註三）等其它領域。獨立 GPU 已成為人工智慧生態系統中不可或缺的一部分，正在改變我們的生活方式及許多行業的遊戲規則。英特爾在這方面發展較遲，遠遠落在英偉達（80%）及超微半導體公司（Advance Micro Devices Inc.，19%，註四）之後，大約只有 1% 的市場。

事實上現在的中央處理單元也不再是真正的「單元」，而是如圖二可含有多個可以同時處理運算的核心（core）單元。GPU 犧牲大量快取和控制單元以獲得更多的處理核心，因此其核心功能不如 CPU 核心強大，但它們能同時高速執行大量相同的指令，在平行運算中發揮強大作用。現在電腦通常具有 2 到 64 個核心；GPU 則具有上千、甚至上萬的核心。

結論

我們一看到《我愛科學》這本書，不需要一點一點地從左上到右下慢慢掃描,即可瞬間知道它上面有書名、出版社等，也知道它擺斜了。這種「平行運作」的能力不僅限於視覺，它也延伸到其它感官和認知功能。例如筆者在清華大學授課時常犯的一個毛病是：嘴巴在講，腦筋思考已經不知往前跑了多少公里，常常為了追趕而越講越快，將不少學生拋到腦後！這不表示筆者聰明，因為研究人員發現我們的大腦具有同時處理和解釋大量感官輸入的能力。

人工智慧是一種讓電腦或機器能夠模擬人類智慧和解決問題能力的科技，因此必須如人腦一樣能同時並行地處理許多資料。學過矩陣（matrix）的讀者應該知道，如果用矩陣和向量（vector）表達，上面所談到之座標轉換將是非常簡潔的（註五）。而矩陣和向量計算正是機器學習（machine learning）演算法的基礎！也正是獨立圖形處理單元最強大的功能所在！因此我們可以了解為什麼 GPU 會成為人工智慧開發的基石：它們的架構就是充分利用並行處理，來快速執行多個操作，進行訓練電腦或機器以人腦之思考與學習的方式處理資料——稱為「深度學習」（deep learning）。

黃仁勳在 5 月 22 日的發布業績新聞上謂：「下一次工業革命已經開始了：企業界和各國正與英偉達合作，將價值數萬億美元的傳統資料中心轉變為加速運算及新型資料中心——人工智慧工廠——以生產新商品『人工智慧』。人工智慧將為每個產業帶來顯著的生產力提升，幫助企業降低成本和提高能源效率，同時擴大收入機會。」

附錄

人工智慧的實用例子：下面一段是微軟的「copilot」代書、谷歌的「translate」代譯之「one paragraph summary of GPU and AI」。讀完後，讀者是不是認為筆者該退休了？

GPU（圖形處理單元）和 AI（人工智慧）之間的協同作用徹底改變了高效能運算領域。GPU 具有平行處理能力，特別適合人工智慧和機器學習所需的複雜資料密集運算。這導致了影像和視訊處理等領域的重大進步，使自動駕駛和臉部辨識等技術變得更加高效和可靠。NVIDIA 開發的平行運算平台 CUDA 進一步提高了 GPU 的效率，使開發人員能夠透過將人工智慧問題分解為更小的、可管理的、可同時處理的任務來解決這些問題。這不僅加快了人工智慧研究的步伐，而且使其更具成本效益，因為 GPU 可以在很短的時間內執行與多個 CPU 相同的任務。隨著人工智慧的不斷發展，GPU 的角色可能會變得更加不可或缺，推動各產業的創新和新的可能性。大腦透過神經元網路實現這一目標，這些神經元網路可以獨立但有凝聚力地工作，使我們能夠執行複雜的任務，例如駕駛、導航、觀察交通信號、聽音樂並同時規劃我們的路線。此外，研究表明，與非人類動物相比，人類大腦具有更多平行通路，這表明我們的神經處理具有更高的複雜性。這個複雜的系統證明了我們認知功能的卓越適應性和效率。我們可以一邊和朋友聊天一邊走在街上，一邊聽音樂一邊做飯，或一邊聽講座一邊做筆記。人工智慧是模擬人類腦神經網路的科技，因此必須能同時並行地來處理許多資料。研究人員發現了人腦通訊網路具有一個在獼猴或小鼠中未觀察獨特特徵：透過多個並行路徑傳輸訊息,因此具有令人難以置信的多任務處理能力。

註解

（註一）當讀者看到此篇文章時，其股票已一股換十股，現在每一股約在 $100 左右。

（註二）組裝或升級過個人電腦的讀者或許還記得「英偉達精視 256」（GeForce 256）插卡吧?

（註三）筆者於 1984 年離開清華大學到 IBM 時，就是參加了被認為全世界使用電腦時間最多的量子化學家、IBM「院士（fellow）」Enrico Clementi 的團隊：因為當時英偉達還未有可以在 GPU 上進行平行處理的軟體層，我們只能自己寫軟體將 8 台中型電腦（非 IBM 品牌！）與一大型電腦連接來做平行運算，進行分子動力學模擬等的科學研究。如果晚生 30 年或許就不會那麼辛苦了?

（註四）補助個人電腦用的 GPU 品牌到 2000 年時只剩下兩大主導廠商：英偉達及 ATI（Array Technology Inc.）。後者是出生於香港之四位中國人於 1985 年在加拿大安大略省成立，2006 年被超微半導體公司收購，品牌於 2010 年被淘汰。超微半導體公司於 2014 年 10 月提升台南出生之蘇姿豐（Lisa Tzwu-Fang Su）博士為執行長後，股票從每股 $4 左右，上升到今天每股超過 $160，其市值已經是英特爾的兩倍，完全擺脫了在後者陰影下求生存的小眾玩家角色，正在挑戰英偉達的 GPU 市場。順便一題：超微半導體公司現任總裁（兼 AI 策略負責人）為出生於台北的彭明博（Victor Peng）；與黃仁勳及蘇姿豐一樣，也是小時候就隨父母親移居到美國。

（註五）或。

延伸閱讀

• 「熱力學與能源利用」，《科學月刊》，1982 年 3 月號；收集於《我愛科學》（華騰文化有限公司，2017 年 12 月出版），轉載於「嘉義市政府全球資訊網」。
• 「網路安全技術與比特幣」，《科學月刊》，2020 年 11 月號；轉載於「善科教育基金會」的《科技大補帖》專欄。

• 作者 / 丹尼爾‧古德曼
• 譯者 / 許可欣

珍妮佛．帕克（Jennifer Park）

我小心地用鑷子操作放在組織培養箱裡的小管子，在管子中放了已經培養一週的膠原蛋白，膠原蛋白中養著幹細胞。所有東西都經過仔細的消毒——管子、管件和鑷子，下一步是把這個管子插入一個小箱子裡，希望裡面由脈動幫浦產生的規律「心跳」可以誘使細胞變成循環系統的平滑肌細胞。

一週後再檢查這項實驗，我已經可以聞到失敗的味道了。生長媒介散發出淡淡的雞湯味，配件周圍開始長出黴菌，某個煞費苦心的步驟裡，細菌入侵了。我不得不重新開始，把這個失敗、昂貴的實驗清理掉，並找到出錯的環節。一再而再重複。這就是我的研究所生活。

我喜歡變化，我喜歡到新的地方旅遊，嘗試新的食物，探索各種愛好。許多不同的事物都會引起我的興趣，所以多年來，我一直難以深入鑽研某一主題。我追求變化的欲望吸引我到麻省劍橋的塞爾文塔生技公司（Selventa），這家公司利用計算技術，使用系統生物學的方法來理解疾病和藥物的反應機制。

塞爾文塔的工作和我在研究所的生活大不相同——相較於專注於單一疾病，我學到的是許多疾病。我可以看到不同疾病間的機制趨勢，理解它們的差異。我覺得塞爾文塔的工作是有效率、廣泛且直接的——我們發展的藥物在未來幾年即可用來治療病患，而不是試圖了解未來某個時候可用在治療上的細胞功能。

我也喜歡工作中的溝通，喜歡和不同的團隊合作，一起完成專案。我在塞爾文塔工作的時候，從個人貢獻者轉為研究總監，監督團隊合作和溝通。我最近加入另一個波士頓區的生技公司，在那裡我進一步進入管理層，成為業務發展總監。我在新的職位和客戶溝通，了解客戶及公司內部專案團隊的問題和目標，確保我們能滿足客戶的需求。我研究許多疾病，滿足了我對變化的渴望，我也繼續學習新的藥物、疾病和生物機制，這份工作有助於設計出真正有機會進入臨床的最佳療法。

科學和人文的早期學習

我在休士頓一個叫清湖（Clear Lake）的郊區長大，在很好的公立學校上學，父母都是太空總署的承包商，工作地點在詹森太空中心（Johnson Space Center）。父親在俄克拉荷馬州立大學取得電機工程博士，母親在費爾里．狄金生大學（Fairleigh Dickinson）攻讀英文碩士時認識了爸爸，但搬到休士頓後，她又在休士頓大學取得另一個電腦資訊系統碩士學位。

學習科學和人文知識對我們家來說，是成長的重要部分，我拿化學裝置做實驗，我爸會在我和妹妹上學途中提出數學問題，也會幫我們做科展的題目。透過我的母親，我也能接觸到藝術和音樂，她帶我們去聽古典音樂會，幫我們報名音樂和藝術課程。高中時，我參與了樂團，夢想自己能在紐約愛樂交響樂團（New York Philharmonic）演奏單簧管。

高中畢業時，兩大首選大學是柏克萊和康乃爾大學，我選了康乃爾，我想在美麗的郊區城鎮開創人生，而不是搬到已經有姐姐在那裡上大學的城市。在康乃爾，我修讀科學、工程、文學和音樂課程，我在管樂團和爵士樂隊演奏單簧管，心裡好奇當個音樂家會是什麼樣子的。我對自己的職業方向感到矛盾，但身為一個有務實教養的務實人，我選擇追求科學，這個選擇感覺比較穩定，也更有社會影響力。

創造人生

康乃爾有個校外實習計畫，你可以在寒假期間跟著校友一起工作。因為我考慮之後從事醫學職業，我觀察到休士頓安德森癌症中心（MD Anderson Cancer Center）有名整型外科醫生會在病患移除腫瘤後重建他們的外型。我看到了病患諮詢和手術的過程，看著他們做出困難的決定，看著他們的結果，給我留下了深刻持久的印象。等回到康乃爾，我決定不當醫生了，我要做生物工程師，創造新的器官。

我有三次機會在康乃爾從事生物工程研究。第一個研究經驗是在大二後的暑假跟著賴瑞．沃克（Larry Walker）教授，我得以進入由國家科學基金會贊助的計畫，研究如何利用纖維素酶分解纖維素，以進行廢物處理。大三後的暑假，我在喬治亞理工學院（Georgia Tech）馬克．李文斯頓（Marc Levenston）博士的生物力學實驗室找到組織工程的研究機會，我在那裡學習細胞培養技術，利用不同的細胞外基質，從軟骨細胞裡培養類軟骨組織。在大四的時候，我被馬克．薩爾茨曼（Mark Saltzman）博士聘為大學部研究助理，協助進行牙科組織工程計畫，再次研究細胞和基質，創造組織替代物。

大四時，我花了很多時間在大學爵士樂隊演奏單簧管，幫助管理樂隊，同時練習單簧管、做研究還有上課。大四的最後，我發現一個親密的樂隊朋友，同時也是我的爵士老師要在秋天搬到舊金山灣區，所以我決定申請加州大學柏克萊分校就讀生物工程博士學位，我可以繼續研究組織工程，並和朋友兼爵士樂教授一起演奏音樂。在我心中仍存在一個可能性，我考慮當個音樂家，而不是生物工程師。

柏克萊是個研究生物工程的好地方；好幾個教授都在我感興趣的領域進行研究，我加入了法蘭克．索卡（Frank Szoka）博士的藥物運輸和基因治療實驗室。但因為我不確定要專注於哪個計畫，我認為自己需要更多的指導。所以也參加了李松（Song Li）博士的實驗室，李博士利用幹細胞和奈米纖維進行組織工程研究，他是一個新進教授，在實驗室裡還會親力親為，也有時間和學生在一起。後來我選擇李博士作為我的博士論文指導老師，成為他的第二名研究生。

迷人的領域但乏味的實驗

在二○○一年，組織工程還是個新領域，希望能在實驗室培養出患病器官的生物替代品。幹細胞治療也是新的研究方向，它的願景是在適合的環境內，產生可以變成器官的細胞種類。我們的實驗室還紡出了由生物相容性材料組成的奈米纖維，作為細胞排列的支架，這在血管或神經的應用中非常重要。結合三個未來概念——組織工程、幹細胞和奈米纖維——我的研究論文似乎是劃時代又令人興奮的。我的博士論文聚焦於利用在機械力刺激分化幹細胞，創造血管組織，取代動脈粥樣硬化的血管。

雖然這項科學聽來很迷人，實際實驗卻很乏味，而且經常失敗。研究經驗中最棒的部分是分析資料，以及找出生物化學論文和顯微術影像的趨勢，從這項工作中，我知道自己偏好分析，而不是直接實驗。六年後，我完成了研究，發表了有關機械刺激誘發幹細胞分化成不同細胞種類的論文。

研究所畢業後，我決定進入業界，從事會發展最終產品的實用計畫，但我很難找到這樣一份工作。大多數開出的職位需要博士後或業界經驗，我最後在麻省伍斯特的生技新創公司找到工作。先進細胞科技（Advanced Cell Technology，ACT）想利用胚胎幹細胞製作血液細胞，這個領域和我在研究所的心血管專業相似。在ACT工作一年後，我發表有關從胚胎幹細胞中分化出紅血球的論文，然而，這家新創公司的財務狀況不佳，我決定離開。

更好的選擇

我在求職搜尋引擎（Monster.com）上找工作，教育程度設為博士，業界工作經驗為零到一年。在所有開放的職缺中，只有一個符合這些指標，塞爾文塔這家公司的職位看起真的很有趣——分子和計算生物學的分析工作，但不用進實驗室。這個計畫讓我可以學習多種疾病，公司從事系統生物學的開發，專注於大局，在多年辛勞的實驗室生活後，這真的很吸引我。工作地點在劍橋，那裡是麻省生技業的中心，搬到劍橋的話，想參加音樂活動或是結識志同道合的年輕人也比較容易。

不過，這份工作要利用電腦程式進行計算生物學，這兩個領域我都不熟悉。但我在面試時，對方說那些技巧都可以在就職後學習，他們需要的是有強大分子生物學背景的人，他要能讀懂生醫研究的期刊論文的人，我有他們要求的背景，也喜歡那裡的人、那份工作，所以我以科學家的身份加入塞爾文塔。

在塞爾文塔，我們為多種炎症、腫瘤和代謝疾病（如潰瘍性結腸炎、肺癌和糖尿病）創建了計算藥物模型。電腦做出統計預測後，我們會檢查機制，確保在該疾病的生物學上是合理的，然後利用已知機制、新的機制和相關文獻建立網絡。

一開始進入塞爾文塔，我感到不知所措，我從未做這麼深入的分子生物學，身邊的人看來都聰明又博學，但我最終找到了方法，不再拿自己和同事比較，我開始領導專案和團隊，也和客戶有更多互動。我知道自己的優勢在於管理技巧，例如內部溝通及解釋專案結果、對客戶的影響等。我的專長不是想出新奇的科學創意，而是連結人與人，看到大局，利用我對科學的知識，以及對里程碑、時間表的實際理解，幫助團隊更有效率地完成目標。

在塞爾文塔工作七年後，我決定利用我在溝通、管理、大局理解的優點，尋找生技界的另一個職位。我在二○一六年離開塞爾文塔，到另一個波士頓區生技建模公司應用生物數學公司從事業務開發工作。

在應用生物數學公司裡，我們利用數學模式，幫助製藥／生技公司更加理解他們的藥物，找出最佳特性和劑量方案。我們的分析可以在臨床試驗前模擬病患的結果，以加速藥物開發的過程，讓實驗能安排優先順序。我會見客戶，確保我們的專案團隊能符合客戶需求，並尋找新專案的機會。我還是得做一些科學研究，必須了解疾病和有效的藥物機制，但我的角色主要是溝通。在我的新工作中，我可以看到全局，學習藥物開發的各個階段，我喜歡這份工作，從協助加速新藥開發、嘉惠病患中獲得滿足感。

關於主角

珍妮佛．帕克是麻薩諸塞州林肯市應用生物數學公司的業務開發總監，她擁有康乃爾大學的生物工程學士學位，和加州大學柏克萊分校的生物工程博士學位。

文／林煜軒｜台大醫院精神部主治醫師，曾任跨國藥廠醫藥學術顧問

治療「遲發性不自主運動」（tardive dyskinesia）的新藥 valbenazine，在 2017 年 4 月 11 日獲得美國食藥署（FDA）核准上市，從其 2016 年 8 月申請新藥查驗登記（New drug application）開始僅花了 8 個月的時間。而研發 valbenazine 的藥廠 Neurocrine Bioscience 是一家專門研發神經科學（neuroscience）與內分泌（endocrine）疾病藥物的小公司。這則當紅的小藥廠研發傳奇，可說是全世界的生技產業、學界、官方審查單位最熱門的話題。

Valbenazine 是第一個被美國食藥署核准治療「遲發性不自主運動」的藥物。

生技製藥界都有項長期以來的重大困擾：基於用藥安全考量，嚴謹的新藥查驗登記流程往往曠日廢時，使得許多至今沒有好的治療方式的疾病，遲遲等不到有效的治療藥物。

目前美國食藥署有四種加速新藥審查的方式—快速審查（fast track）、突破性藥物（breakthrough）、優先審查（priority review）及加速核准（accelerated approval），希望能解決這樣困境。而 Valbenazine 就是同時以快速審查、突破性藥物、優先審查三種方式快速通關！其創新突破與臨床意義可見一斑。

第一代的抗精神病藥在 1950 年代問世後，就發現長期使用抗精神病藥物，會引起一種不自主的運動：病人一開始會無法控制地噘起嘴唇、咂嘴發出聲音、舌頭不聽使喚……，接下來是四肢也會不自主地亂動。

這種「遲發性不自主運動」在 1990 年代第二代抗精神病藥陸續上市後顯著地降低許多，但根據統計：第一代抗精神病藥造成「遲發性不自主運動」的每年發生率約為 8.5%，而第二代抗精神病藥每年仍有 3.1% 產生這種不可忽視的副作用。因為「遲發性不自主運動」經常是無法回復的，而且在停掉抗精神病藥後，進步也相當有限。

• 註：臨床上權衡利弊得失，服藥控制症狀帶來的好處，通常遠勝過「遲發性不自主運動」的副作用。若對藥物有疑慮，應個別依據病情與醫師討論。

Valbenazine 的新藥審查為何能如此快速？

Valbenazine 從 2016 年 8 月申請新藥查驗登記（New drug application，NDA）到 2017 年 4 月核准上市，僅花了 8 個月的時間。最關鍵的第三期臨床試驗被認為是最大功臣：研究成果在今年五月不僅刊登在精神醫學界最頂尖的《美國精神醫學期刊》（American Journal of Psychiatry），最權威的《新英格蘭醫學期刊》（New England Journal of Medicine）也專文報導此研究的創新之處，認為是快速通過新藥審查的主要原因。

這項第三期臨床試驗招募 234 位中、重度「遲發性不自主運動」患者，隨機分派到安慰劑、每天服用 40 毫克、80 毫克藥物三組。6 週之後，服用 80 毫克 valbenazine 患者的「遲發性不自主運動」已有顯著的改善（P<0.0001），而此時服用 6 週安慰劑的患者也再隨機分派為上述兩種藥物劑量的組別。

在後續的治療中，所有服用該藥物的患者，也都有顯著地改善。所有受試者在第 48 週後停藥，一個月後（第 52 週）再次檢測，他們的「遲發性不自主運動」又再次復發。而在一項臨床試驗裡，能結合、運用多種巧妙的實驗設計：安慰劑到藥物的交叉試驗（cross-over）、劑量比較、停藥評估、「遲發性不自主運動」的客觀評估－特別運用「遠距評估」的方式，這些都是讓這項高效率的臨床試驗佳評如潮的功臣。

筆者整理這項臨床試驗中，三項獨特創新的研究方法，以供業界與學界借鏡：

一、遠距評估

患者的「遲發性不自主運動」是由臨床評估者製成影音檔後，再統一由試驗中心裡專長為動作障礙的神經科醫師，依據不自主運動量表（AIMS）評分，這些評分的專家都不知道受試者的治療階段、藥物劑量等資訊，以避免先入為主的資訊干擾。這種遠距評估的設計雖然昂貴，但是確保研究結果客觀的創新方式。

二、高等統計分析

這項研究有兩階段的隨機分派，為了要整合不同比例對照分組的設計，統計學家使用「混合效應邏輯迴歸分析模型」（mixed-effect logistic-regression model）統整分析安慰劑對比藥物、以及不同藥物劑量的對照結果。

三、高效率的上市前安全性評估

研究人員用藥物流行病學的研究方法，依據病人使用藥物的時間與劑量，建立一個觀察性的前瞻資料庫，計算藥物副作用發生的比率，以此評估藥物上市前的安全性。結果顯示與 valbenazine 相關的副作用為嗜睡、以及可能造成心律不整的心臟傳導 QT 時距延長。但沒有憂鬱症狀惡化或自殺的風險；而憂鬱與自殺風險，是類似機轉的藥物，用來治療亨汀頓舞蹈症 tetrabenazine 標註在仿單黑框警語的嚴重副作用。

Valbenazine 的研發故事鼓舞了辛勤研發的學者，以及一些小本經營的生技產業：一家沒有任何上市產品的小藥廠，能使所有跨國大藥廠都頭痛的查驗登記制度，用一篇創新的臨床試驗方法使之折服；而高效率地核准新藥上市。他的臨床意義耀眼，使得困擾精神醫學界將近五十年的「遲發性不自主運動」見到了一絲曙光。

參考文獻

• Hauser RA, Factor SA, Marder SR, et al. KINECT 3: a phase 3 randomized, double-blind, placebo-controlled trial of valbenazine for tardive dyskinesia. Am J Psychiatry 2017;174:476-484
• Davis MC, Miller BJ, Kalsi JK, et al. Efficient Trial Design – FDA Approval of Valbenazine for Tardive Dyskinesia. N Engl J Med. 2017 May 10. [Epub ahead of print]

利益衝突聲明：本人與 Neurocrine Bioscience 藥廠、以及 valbenazine 之相關藥物無任何利益衝突。