嚴重特殊傳染性肺炎（COVID-19，簡稱新冠肺炎）自 2019 年 12 月在中國現蹤以來，截至 2022 年 6 月在全球已超過 5 億人染疫，死亡人數高達 630 萬人，目前仍持續擴散中[1] 。
染疫的患者除了呼吸道症狀（如咳嗽、流鼻水、鼻塞、喉嚨痛等）和全身性症狀（如頭痛、全身痠痛、疲倦乏力）之外，竟也有神經系統 上的症狀。研究報告指出約三分之一的患者出現嗅覺障礙（Dysomia）或是味覺障礙（Dysgeusia）[2] ，甚至有部分患者在痊癒後出現新冠長期症狀（Long COVID）的腦霧（brain fog）[3] 後遺症。
究竟嚴重急性呼吸道症候群冠狀病毒 2 型（SARS-CoV-2）是如何影響我們的大腦？痊癒後的長期症狀又會對我們造成什麼樣的身心靈影響？目前是否有什麼治療方式，以及我們又該如何應對呢？
圖／Pixabay 新冠肺炎是如何影響我們的腦神經？ 《孫子兵法．謀攻篇》 謂： 知彼知己者， 百戰不殆。面對病毒敵人，人類想要戰勝它，就必須了解它。
傳染病的三要素，分別是病原體，傳染途徑以及宿主。其中，傳播途徑又是極其關鍵。因為只要能阻斷病毒進入人體的途徑，就等於是破壞了敵人的進攻到主營的可能性，讓我方有更多的時間準備武器（抗體、疫苗）去對抗敵人（病毒）。
新冠肺炎的傳播途徑仍不是完全的清楚，但已知 2 型新冠病毒主要是透過直接吸入患者咳嗽或是打噴嚏的飛沫傳染，又或是接觸到沾有飛沫汙染的物體表面後，再觸碰臉部的眼睛、鼻子或嘴巴而進入體內。
病毒隨後透過細胞膜上的 Angiotensin-converting enzyme 2（ACE2）受體，進入到細胞內部並大量複製增生[4] 。肺部是病毒首要攻擊的目標，也因此新冠重症患者會出現急性呼吸窘迫症候群（ARDS），後續痊癒後也可能有肺纖維化的後遺症。
此外，鼻腔黏膜上皮细胞（Nasal epithelial cells, NECs），尤其是支援嗅覺感測細胞（Odor-sensing neurons）的支持細胞（Sustentacular cell）也有 ACE2 [5] 。後續哥倫比亞大學的生物學家 Starvros Lomvardas 透過觀察新冠肺炎病逝的患者，發現其嗅覺神經元的細胞核結構已被破壞，這可能也解釋了為什麼多數患者會因此喪失嗅覺[6] 。
除了喪失嗅覺，一些患者也宣稱自己在痊癒後產生嗅覺倒錯（Parosmia） 的症狀，也就是本來應該是味道不錯的氣味竟讓人聞起來極為反感，而尿布和衛生紙的氣味竟變得讓人愉悅。目前對於嗅覺倒錯的產生原因還不清楚，但推測可能和嗅覺神經受損後重新連結產生的錯置有關，又或是免疫系統對嗅覺神經破壞所導致[7] 。
不同的變種新冠病毒似乎對於嗅覺系統的影響也不相同。從最早開始的 Alpha 約有 50% 的患者有失去嗅味覺的症狀，Delta 為 44% 到現在的 Omicron 只剩 17%[8] 。未來則還需要進一步的研究才能知道，為何不同的變種病毒在嗅覺的影響上有如此大的差異。
科學家發現確診病逝者的嗅覺神經元結構被破壞，這可能解釋了為什麼多數患者會因此喪失嗅覺。圖／Pixabay 新冠病毒有可能感染神經嗎？ 我們知道新冠肺炎會導致呼吸困難，而多數是因為病毒感染至肺部，但是另一種可能的解釋是病毒進入調控呼吸的腦區。另外，新冠肺炎也會造成許多神經性的症狀，如腦中風、腦部發炎、精神疾病症狀、大腦結構改變、腦霧（記憶以及注意力衰退）等等[9] 。這也讓科學家們好奇，新冠病毒是否會感染神經直接造成以上的症狀？
從小鼠實驗[10] 與對病逝的患者[11] 的研究中，都觀察到 2 型新冠病毒確實會穿過血腦屏障（blood-brain barrier, BBB），並感染腦部神經細胞，又或是通過鼻腔的黏膜穿透到腦部組織[12] 。這樣的發現也代表著，除了面對病毒對肺部的攻擊所造成的肺部疾病，我們也需要注意病毒對於腦神經影響的時間長短以及嚴重程度。
最近，美國杜蘭大學（Tulane University）的教授崔西費雪（Tracy Fischer） 研究團隊透過靈長類動物恆河猴（Rhesus macaques, RM）以及野生非洲綠猴（African green monkeys, AGMs）的研究，發現受病毒感染的靈長類動物出現腦部微出血（Microhemorrhages）、腦缺氧（Brain hypoxia），以及與缺氧缺血性損傷（Hypoxic-ischemic injury）吻合的神經炎（Neuroinflammation），神經病理學方面看到包括神經元退化（Neuron degeneration）和細胞凋亡（Apoptosis）等證據。這些被感染的實驗動物，並未發展成嚴重的呼吸道疾病，也提供了神經系統症狀與長新冠的連結性[13] 。
此外，由於不同變種病毒出現的時間點差異以及樣本數的收集尚未足夠，目前還不清楚不同的變種病毒是否會對腦部有不同程度的影響 。長新冠造成的後遺症，或許也會成為後疫情時代人們需要面對的另一波挑戰。
嗅味覺異常與腦霧如何影響我們的生活？ 許多的報導都講述了新冠病患在痊癒後，竟產生嗅覺倒錯的現象，克萊爾菲力兒（Clare Freer）就是眾多因為新冠造成嗅覺倒錯的患者之一[14] 。，原本應該是美好的香味的食物、清潔產品、酒精、香水竟變成惡臭，甚至因此再也無法親吻他的伴侶。也造成她的生活品質和心理狀態受到嚴重的影響。
永久喪失嗅覺也會因為無法即時偵測腐敗的食物以及火災，而使人更容易暴露在危險的情況之下。嗅覺失常的症狀也可能會導致罹患失智症的機率上升[15] 。
除了嗅覺異常困擾著新冠患者，許多研究也指出，患者在染病後的第 12 週仍有認知以及注意力障礙，也就是俗稱的腦霧。劍橋大學和倫敦帝國理工學院（The University of Cambridge and Imperial College London）的團隊進一步研究發現新冠病毒造成的認知障礙，與 50 至 70 歲之間的認知相似，等同於智商下降 10 分[16] 。
目前中西醫可能的治療方式 長新冠已經對許多人造成嚴重的心理壓力，許多患者因此也罹患憂鬱症，因此社會同儕的支持也相當重要。克莉希凱利（Chrissi Kelly）創辦了 AbScent[17] ，希望能提供正確的知識並幫助嗅覺異常的人們，定期舉辦線上會議、更新部落格以及分享專業的研究文獻。雖然許多關於嗅覺異常的治療還在臨床早期階段，但研究學者建議現在至少能做的是嗅覺訓練。
患者會被要求聞許多不同濃烈氣味的物質並試圖指認，訓練的過程將幫助重塑嗅覺神經迴路的訊號。但此方法只對部分嗅覺喪失的患者有效，因此只有大約三分之一的嗅覺異常患者能得到幫助。
其他可能的治療方式如使用固醇類藥物（Steroids）來減少發炎反應，但近期的研究卻發現成效不如預期。一篇 2021 的研究發現同時接受嗅覺訓練與鼻噴固醇類藥物（mometasone furoate）的患者，嗅覺異常改善程度與只接受嗅覺訓練患者無異[18] 。若真的嗅覺永久性出現異常，可能必須將希望寄託於維吉尼亞聯邦大學（Virginia Commonwealth University）研究團隊所研發的一種嗅覺植入物。將該植入物埋入鼻子後，感知到的氣味分子就能傳遞訊號到大腦[19] ，但目前仍處於早期研究階段。
目前西醫對於腦霧的治療方式仍未有共識，但中醫則有一套方法。
中醫認為治療腦霧，必須從心、腎、肺經三方下手。由於腦是元神之府，《黃帝內經》記載：「腎主骨，生髓，通於腦」，所以腦與腎的關係密不可分。此外，《黃帝內經．素問》：「心者，君王之官也，神明出焉。」而《黃帝內經．靈樞邪客篇》也提到「心者五臟六腑之大主，精神之所舍也。」
說明中醫認為「心」為身體的發令者，故強心氣在治療腦霧上尤其重要。而新冠患者多有肺氣虛的症狀，故改善肺經也是必要的。治療上，則能使用中醫方劑的柴胡加龍骨牡蠣湯、四逆湯、桂枝湯加附子湯、孔聖枕中丹，以及透過頭皮針灸來刺激大腦來通暢經絡[20] 。
保持希望，繼續加油 面對疫情空前的挑戰，突然的生離死別，全世界的經濟、文化、政治、教育等等也都受到嚴重的打擊。一切生活的亂了套的同時，許多患者還需面臨嗅味覺的失調，以及腦霧的後遺症。隨著生物醫學研究不斷的探索，我們對於新冠病毒是如何影響腦部神經也越來越清楚 ，治療上也有將有所突破，來繼續對抗後疫情時代的挑戰。
參考文獻 1. COVID Live – Coronavirus Statistics – Worldometer
2. Sheng, W. H., Liu, W. D., Wang, J. T., Chang, S. Y., & Chang, S. C. (2021). Dysosmia and dysgeusia in patients with COVID-19 in northern Taiwan . Journal of the Formosan Medical Association = Taiwan yi zhi , 120 (1 Pt 2), 311–317.
3. Brain fog: Memory and attention after COVID-19
4. Bourgonje, A. R., Abdulle, A. E., Timens, W., Hillebrands, J. L., Navis, G. J., Gordijn, S. J., Bolling, M. C., Dijkstra, G., Voors, A. A., Osterhaus, A. D., van der Voort, P. H., Mulder, D. J., & van Goor, H. (2020). Angiotensin-converting enzyme 2 (ACE2), SARS-CoV-2 and the pathophysiology of coronavirus disease 2019 (COVID-19) . The Journal of pathology , 251 (3), 228–248.
5. Brann, D. H., Tsukahara, T., Weinreb, C., Lipovsek, M., Van den Berge, K., Gong, B., Chance, R., Macaulay, I. C., Chou, H. J., Fletcher, R. B., Das, D., Street, K., de Bezieux, H. R., Choi, Y. G., Risso, D., Dudoit, S., Purdom, E., Mill, J., Hachem, R. A., Matsunami, H., … Datta, S. R. (2020). Non-neuronal expression of SARS-CoV-2 entry genes in the olfactory system suggests mechanisms underlying COVID-19-associated anosmia . Science advances , 6 (31), eabc5801.
6. Zazhytska, M., Kodra, A., Hoagland, D. A., Frere, J., Fullard, J. F., Shayya, H., McArthur, N. G., Moeller, R., Uhl, S., Omer, A. D., Gottesman, M. E., Firestein, S., Gong, Q., Canoll, P. D., Goldman, J. E., Roussos, P., tenOever, B. R., Jonathan B Overdevest, & Lomvardas, S. (2022). Non-cell-autonomous disruption of nuclear architecture as a potential cause of COVID-19-induced anosmia . Cell , 185 (6), 1052–1064.e12.
7. Parosmia After COVID-19: What to Know
8. Coelho, D. H., Reiter, E. R., French, E., & Costanzo, R. M. (2022). Decreasing Incidence of Chemosensory Changes by COVID-19 Variant . Otolaryngology–Head and Neck Surgery. https://doi.org/10.1177/01945998221097656
9. Spudich, S., Nath, A. (2022). Nervous system consequences of COVID-19 . Science , 21;375(6578):267-269.
10. Rhea, E. M., Logsdon, A. F., Hansen, K. M., Williams, L. M., Reed, M. J., Baumann, K. K., Holden, S. J., Raber, J., Banks, W. A., & Erickson, M. A. (2021). The S1 protein of SARS-CoV-2 crosses the blood-brain barrier in mice . Nature neuroscience , 24 (3), 368–378.
11. Serrano, G. E., Walker, J. E., Arce, R., Glass, M. J., Vargas, D., Sue, L. I., Intorcia, A. J., Nelson, C. M., Oliver, J., Papa, J., Russell, A., Suszczewicz, K. E., Borja, C. I., Belden, C., Goldfarb, D., Shprecher, D., Atri, A., Adler, C. H., Shill, H. A., Driver-Dunckley, E., … Beach, T. G. (2021). Mapping of SARS-CoV-2 Brain Invasion and Histopathology in COVID-19 Disease . medRxiv : the preprint server for health sciences , 2021.02.15.21251511.
12. Meinhardt, J., Radke, J., Dittmayer, C., Franz, J., Thomas, C., Mothes, R., Laue, M., Schneider, J., Brünink, S., Greuel, S., Lehmann, M., Hassan, O., Aschman, T., Schumann, E., Chua, R. L., Conrad, C., Eils, R., Stenzel, W., Windgassen, M., Rößler, L., … Heppner, F. L. (2021). Olfactory transmucosal SARS-CoV-2 invasion as a port of central nervous system entry in individuals with COVID-19 . Nature neuroscience , 24 (2), 168–175.
13. Rutkai, I., Mayer, M.G., Hellmers, L.M. et al. (2022). Neuropathology and virus in brain of SARS-CoV-2 infected non-human primates . Nat Commun 13, 1745.
14. Parosmia: ‘Since I had Covid, food makes me want to vomit’
15. Manzo, C., Serra-Mestres, J., Isetta, M., & Castagna, A. (2021). Could COVID-19 anosmia and olfactory dysfunction trigger an increased risk of future dementia in patients with ApoE4? . Medical hypotheses , 147 , 110479.
16. Cognitive impairment from severe COVID-19 equivalent to 20 years of ageing, study finds
17. Covid-19 smell and taste loss
18. Abdelalim, A. A., Mohamady, A. A., Elsayed, R. A., Elawady, M. A., & Ghallab, A. F. (2021). Corticosteroid nasal spray for recovery of smell sensation in COVID-19 patients: A randomized controlled trial . American journal of otolaryngology , 42 (2), 102884.
19. VCU researchers are developing a device to restore a person’s sense of smell
20. 新冠康復者易有後遺症！盤點改善「腦霧」的中醫治療、舒緩、預防方法
狐禪
windmill
