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小藥廠的研發傳奇:第一個核准治療「遲發性不自主運動」的新藥 valbenazine

活躍星系核_96
・2017/05/17 ・1958字 ・閱讀時間約 4 分鐘 ・SR值 550 ・八年級

文/林煜軒|台大醫院精神部主治醫師,曾任跨國藥廠醫藥學術顧問

治療「遲發性不自主運動」(tardive dyskinesia)的新藥 valbenazine,在 2017 年 4 月 11 日獲得美國食藥署(FDA)核准上市,從其 2016 年 8 月申請新藥查驗登記(New drug application)開始僅花了 8 個月的時間。而研發 valbenazine 的藥廠 Neurocrine Bioscience 是一家專門研發神經科學(neuroscience)與內分泌(endocrine)疾病藥物的小公司。這則當紅的小藥廠研發傳奇,可說是全世界的生技產業、學界、官方審查單位最熱門的話題。

source:Neurocrine Bioscience 官網首頁螢幕截圖

Valbenazine 是第一個被美國食藥署核准治療「遲發性不自主運動」的藥物。

生技製藥界都有項長期以來的重大困擾:基於用藥安全考量,嚴謹的新藥查驗登記流程往往曠日廢時,使得許多至今沒有好的治療方式的疾病,遲遲等不到有效的治療藥物。

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目前美國食藥署有四種加速新藥審查的方式—快速審查(fast track)、突破性藥物(breakthrough)、優先審查(priority review)及加速核准(accelerated approval),希望能解決這樣困境。而 Valbenazine 就是同時以快速審查、突破性藥物、優先審查三種方式快速通關!其創新突破與臨床意義可見一斑。

第一代的抗精神病藥在 1950 年代問世後,就發現長期使用抗精神病藥物,會引起一種不自主的運動:病人一開始會無法控制地噘起嘴唇、咂嘴發出聲音、舌頭不聽使喚……,接下來是四肢也會不自主地亂動。

這種「遲發性不自主運動」在 1990 年代第二代抗精神病藥陸續上市後顯著地降低許多,但根據統計:第一代抗精神病藥造成「遲發性不自主運動」的每年發生率約為 8.5%,而第二代抗精神病藥每年仍有 3.1% 產生這種不可忽視的副作用。因為「遲發性不自主運動」經常是無法回復的,而且在停掉抗精神病藥後,進步也相當有限。

  • 註:臨床上權衡利弊得失,服藥控制症狀帶來的好處,通常遠勝過「遲發性不自主運動」的副作用。若對藥物有疑慮,應個別依據病情與醫師討論。

Valbenazine 的新藥審查為何能如此快速?

Valbenazine 從 2016 年 8 月申請新藥查驗登記(New drug application,NDA)到 2017 年 4 月核准上市,僅花了 8 個月的時間。最關鍵的第三期臨床試驗被認為是最大功臣:研究成果在今年五月不僅刊登在精神醫學界最頂尖的《美國精神醫學期刊》(American Journal of Psychiatry),最權威的《新英格蘭醫學期刊》(New England Journal of Medicine)也專文報導此研究的創新之處,認為是快速通過新藥審查的主要原因。

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《新英格蘭醫學期刊》專文報導之 valbenazine 研究圖表。

這項第三期臨床試驗招募 234 位中、重度「遲發性不自主運動」患者,隨機分派到安慰劑、每天服用 40 毫克、80 毫克藥物三組。6 週之後,服用 80 毫克 valbenazine 患者的「遲發性不自主運動」已有顯著的改善(P<0.0001),而此時服用 6 週安慰劑的患者也再隨機分派為上述兩種藥物劑量的組別。

在後續的治療中,所有服用該藥物的患者,也都有顯著地改善。所有受試者在第 48 週後停藥,一個月後(第 52 週)再次檢測,他們的「遲發性不自主運動」又再次復發。而在一項臨床試驗裡,能結合、運用多種巧妙的實驗設計:安慰劑到藥物的交叉試驗(cross-over)、劑量比較、停藥評估、「遲發性不自主運動」的客觀評估-特別運用「遠距評估」的方式,這些都是讓這項高效率的臨床試驗佳評如潮的功臣。

筆者整理這項臨床試驗中,三項獨特創新的研究方法,以供業界與學界借鏡:

一、遠距評估

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患者的「遲發性不自主運動」是由臨床評估者製成影音檔後,再統一由試驗中心裡專長為動作障礙的神經科醫師,依據不自主運動量表(AIMS)評分,這些評分的專家都不知道受試者的治療階段、藥物劑量等資訊,以避免先入為主的資訊干擾。這種遠距評估的設計雖然昂貴,但是確保研究結果客觀的創新方式。

二、高等統計分析

這項研究有兩階段的隨機分派,為了要整合不同比例對照分組的設計,統計學家使用「混合效應邏輯迴歸分析模型」(mixed-effect logistic-regression model)統整分析安慰劑對比藥物、以及不同藥物劑量的對照結果。

三、高效率的上市前安全性評估

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研究人員用藥物流行病學的研究方法,依據病人使用藥物的時間與劑量,建立一個觀察性的前瞻資料庫,計算藥物副作用發生的比率,以此評估藥物上市前的安全性。結果顯示與 valbenazine 相關的副作用為嗜睡、以及可能造成心律不整的心臟傳導 QT 時距延長。但沒有憂鬱症狀惡化或自殺的風險;而憂鬱與自殺風險,是類似機轉的藥物,用來治療亨汀頓舞蹈症 tetrabenazine 標註在仿單黑框警語的嚴重副作用。

Valbenazine 的研發故事鼓舞了辛勤研發的學者,以及一些小本經營的生技產業:一家沒有任何上市產品的小藥廠,能使所有跨國大藥廠都頭痛的查驗登記制度,用一篇創新的臨床試驗方法使之折服;而高效率地核准新藥上市。他的臨床意義耀眼,使得困擾精神醫學界將近五十年的「遲發性不自主運動」見到了一絲曙光。

參考文獻

  • Hauser RA, Factor SA, Marder SR, et al. KINECT 3: a phase 3 randomized, double-blind, placebo-controlled trial of valbenazine for tardive dyskinesia. Am J Psychiatry 2017;174:476-484
  • Davis MC, Miller BJ, Kalsi JK, et al. Efficient Trial Design – FDA Approval of Valbenazine for Tardive Dyskinesia. N Engl J Med. 2017 May 10. [Epub ahead of print]

利益衝突聲明:本人與 Neurocrine Bioscience 藥廠、以及 valbenazine 之相關藥物無任何利益衝突。

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活躍星系核(active galactic nucleus, AGN)是一類中央核區活動性很強的河外星系。這些星系比普通星系活躍,在從無線電波到伽瑪射線的全波段裡都發出很強的電磁輻射。 本帳號發表來自各方的投稿。附有資料出處的科學好文,都歡迎你來投稿喔。 Email: contact@pansci.asia

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人體吸收新突破:SEDDS 的魔力
鳥苷三磷酸 (PanSci Promo)_96
・2024/05/03 ・1194字 ・閱讀時間約 2 分鐘

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本文由 紐崔萊 委託,泛科學企劃執行。 

營養品的吸收率如何?

藥物和營養補充品,似乎每天都在我們的生活中扮演著越來越重要的角色。但你有沒有想過,這些關鍵分子,可能無法全部被人體吸收?那該怎麼辦呢?答案或許就在於吸收率!讓我們一起來揭開這個謎團吧!

你吃下去的營養品,可以有效地被吸收嗎?圖/envato

當我們吞下一顆膠囊時,這個小小的丸子就開始了一場奇妙的旅程。從口進入消化道,與胃液混合,然後被推送到小腸,最後透過腸道被吸收進入血液。這個過程看似簡單,但其實充滿了挑戰。

首先,我們要面對的挑戰是藥物的溶解度。有些成分很難在水中溶解,這意味著它們在進入人體後可能無法被有效吸收。特別是對於脂溶性成分,它們需要透過油脂的介入才能被吸收,而這個過程相對複雜,吸收率也較低。

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你有聽過「藥物遞送系統」嗎?

為了解決這個問題,科學家們開發了許多藥物遞送系統,其中最引人注目的就是自乳化藥物遞送系統(Self-Emulsifying Drug Delivery Systems,簡稱 SEDDS),也被稱作吸收提升科技。這項科技的核心概念是利用遞送系統中的油脂、界面活性劑和輔助界面活性劑,讓藥物與營養補充品一進到腸道,就形成微細的乳糜微粒,從而提高藥物的吸收率。

自乳化藥物遞送系統,也被稱作吸收提升科技。 圖/envato

還有一點,這些經過 SEDDS 科技處理過的脂溶性藥物,在腸道中形成乳糜微粒之後,會經由腸道的淋巴系統吸收,因此可以繞過肝臟的首渡效應,減少損耗,同時保留了更多的藥物活性。這使得原本難以吸收的藥物,如用於愛滋病或新冠病毒療程的抗反轉錄病毒藥利托那韋(Ritonavir),以及緩解心絞痛的硝苯地平(Nifedipine),能夠更有效地發揮作用。

除了在藥物治療中的應用,SEDDS 科技還廣泛運用於營養補充品領域。許多脂溶性營養素,如維生素 A、D、E、K 和魚油中的 EPA、DHA,都可以通過 SEDDS 科技提高其吸收效率,從而更好地滿足人體的營養需求。

隨著科技的進步,藥品能打破過往的限制,發揮更大的療效,也就相當於有更高的 CP 值。SEDDS 科技的出現,便是增加藥物和營養補充品吸收率的解決方案之一。未來,隨著科學科技的不斷進步,相信會有更多藥物遞送系統 DDS(Drug Delivery System)問世,為人類健康帶來更多的好處。

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羅氏與亞瑟的盤算:「煩寧」如何成為世界上最多人服用與濫用的處方藥?——《疼痛帝國》
黑體文化_96
・2023/03/23 ・1969字 ・閱讀時間約 4 分鐘

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1965 年,聯邦政府開始調查利彼鎮煩寧。美國食品藥物管理局(編按:FDA,功能類似台灣的食藥署,負責監督管理各種食品、藥物及化妝品)的諮詢委員會建議將鎮靜劑視為管制藥品,此舉會大大增加消費者取得鎮靜劑的難度,羅氏亞瑟.薩克勒都認為這項前景是重大威脅。

羅氏(德語:F. Hoffmann-La Roche AG,簡稱 Roche)現今位於瑞士巴塞爾的總部。圖/wiki

與監管單位的對抗

亞瑟通常對於政府監管藥物抱持懷疑的態度,他也意識到對輕鎮靜劑的新管制可能對他的財務盈虧造成毀滅性的影響。往後近十年間,羅氏對抗美國食品藥物管理局,不讓其管制利彼鎮和煩寧,這段期間羅氏銷售這些藥物進帳數億美元。直到一九七三年,羅氏才同意「自願」接受管制。

但根據一位食品藥物管理局顧問的推測,這種態度大逆轉的時機並非偶然:羅氏讓步時,他們的鎮靜劑專利即將到期,也就是說羅氏將不再擁有製造這些藥物的排他權,他們即將面對學名藥(generic drugs)註 1 的競爭,而不得不降低售價。正如亞瑟的朋友和秘密生意夥伴比爾.佛洛利克所觀察的,原廠藥(Brand drug)的商業壽命是從開始銷售到失去專利排他權之間的短暫區間。

羅氏和亞瑟不需要永遠與監管抗爭,他們只需要抗爭到專利到期為止。

為時已晚

羅氏同意自家鎮靜劑被納管時,煩寧已成為大約兩千萬美國人生活的一部分,是世界上最多人服用也最多人濫用的處方藥。美國花了一段時間才意識到煩寧的負面影響,部分原因是對普通消費者來說,他們沒想到即使醫生開的藥物也可能有危險。

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美國對藥物的道德恐慌往往集中在街頭毒品,並操弄著民眾對少數群體、移民和非法勢力的恐懼。一個身穿白袍、脖子掛著聽診器、牆上有文憑的醫生所開的藥丸會讓人上癮,這可是前所未有的想法。但到後來,就連前第一夫人貝蒂.福特(Betty Ford)這樣的權勢人物都承認受煩寧成癮所苦,參議員愛德華.甘廼迪(Edward Kennedy)也歸咎於鎮靜劑造成了「依賴和成癮的惡夢」。

羅氏同意自家鎮靜劑被納管時,煩寧已成為大約兩千萬美國人生活的一部分(示意圖)。圖/envatoelements

羅氏被控「過度推銷」這種藥物。滾石合唱團甚至寫了一首關於煩寧的歌曲〈母親的小幫手〉(Mother’s Little Helper),歌詞讓人聯想到麥亞當斯針對女性的廣告宣傳。

今天媽媽需要一些東西讓她平靜下來,

米克.傑格(Mick Jagger)唱道,

雖然她沒有真的生病,但她有一顆黃色小藥丸。

擦亮自己的招牌

「煩寧改變了我們與醫生溝通的方式,」後來亞瑟的副手溫.葛森說。他仍然為這種藥物感到自豪。「它讓某些人變成毒蟲,」他承認,「但這藥真的有效。」

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然而,對於亞瑟來說,這其中有一個矛盾的情況。當他擦亮自己的公眾形象時,非常依仗得體的外表以及身為正義、富有見識的醫學家身分。然而,他的財富直接來源是猖狂銷售兩種高度成癮的鎮靜劑。當然,亞瑟還有很多事業:他不斷創辦公司,廣泛投資許多行業,但原始的薩克勒家族是從煩寧起家的。

亞瑟.薩克勒(Arthur Mitchell Sackler)。圖/wiki

亞瑟在餘生裡淡化他與這種藥物的連結,強調自己在其他領域的成就,並故意掩飾(或完全不提)他的第一筆財富其實是來自醫療廣告,這一點不但重要,也非常發人深省。

最終,他開始承認自己是《醫學論壇報》的出版商,把自己的名字加到刊頭,並撰寫自己的專欄,叫做「我與醫學」(One Man & Medicine),長篇大論地討論當時的醫學議題。亞瑟在這些專欄裡經常抨擊香菸的危害,不僅指出與吸菸相關的健康風險,也指出成癮的危險。他自己因推銷一種會上癮且危險的產品而得到豐厚的報酬,但他似乎無法以同樣的高標準來審視自己。

註解

  1. 編按:學名藥(Generic Drug)是指原廠藥(Brand drug)的專利權過期後,其他合格藥廠可以以同樣成份與製程生產已核准之藥品,且其在用途、劑型、安全性、療效、給藥途徑、品質、等各項特性上,皆可以與原廠藥完全相同。(資料來源:中華民國學名藥協會)

——本文摘自《疼痛帝國:薩克勒家族製藥王朝秘史》,2023 年 3 月,黑體文化出版,未經同意請勿轉載。

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歷史上第一個銷售破億的藥物 「煩寧」,如何成為羅氏的金雞母?——《疼痛帝國》
黑體文化_96
・2023/03/21 ・1535字 ・閱讀時間約 3 分鐘

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銷售的難題

利彼鎮煩寧都是輕鎮靜劑,兩者的功效差不多。亞瑟的麥亞當斯團隊必須說服全世界(醫生和病人)相信這兩種藥物其實不同。

編按:亞瑟.薩克勒(Arthur Mitchell Sackler)麥亞當斯(William Douglas McAdams)是藥廠的廣告代理商,負責處理藥品的行銷和推廣,而瑞士商羅氏(Roche)藥廠便是麥亞當斯的重要客戶之一。利彼鎮煩寧都是羅氏所推出的產品,兩者皆為輕鎮靜劑,功效還差不多。利彼鎮在 1960 年甫上市沒多久就成為當時史上獲利最高的藥物,但緊接著煩寧即將在 1963 年推出,如何避免兩種藥物互相蠶食彼此的市場,成了羅氏的挑戰。

煩寧(Valium),一種輕鎮靜劑,是瑞士商羅氏藥廠於 1963 年上市的藥物,至今已成為最普遍使用的鎮靜劑之一。圖/wiki

要做到這一點,方法是把兩種藥物推銷到不同的疾病。如果利彼鎮是治療「焦慮症」的藥物,那麼煩寧應該用於治療「精神緊張」。如果利彼鎮可以幫助酗酒者戒酒,那麼煩寧可以防止肌肉痙攣。

何不在運動醫學中使用它呢?很快地,醫生開始為各式各樣可笑的狀況開出羅氏鎮靜劑,以至於一位醫生在醫學期刊上寫到煩寧時問道:「我們有哪個時候沒用到這種藥物?」對亞瑟和同事來說,這就是煩寧好賣的原因。正如溫.葛森所言:

煩寧有個了不起的特點,就是幾乎各種專科都能用上它。

替自己的藥「下標籤」

正如克里德莫病房裡的女性人數超過男性,現在醫生開羅氏鎮靜劑給女性的頻率也比開給男性多很多,亞瑟和同事們逮住這個現象,開始積極向女性推銷利彼鎮和煩寧。典型的煩寧廣告所描述的理想病患是「三十五歲, 單身,精神性神經症患者」。在一則利彼鎮的早期廣告裡,一名年輕女子抱著一堆書,意即就算是讀大學的日常壓力,也最好是透過利彼鎮來解決。

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事實上,行銷利彼鎮和煩寧時,用上了非常多種性別化的世紀中葉形象──神經質的單身女性、疲憊不堪的家庭主婦、生活無趣的職業婦女、更年期的潑婦,正如歷史學家安卓亞.童恩(Andrea Tone)在《焦慮時代》(The Age of Anxiety)一書中指出的,羅氏鎮靜劑真正提供的彷彿是一種應急方式, 以解決「身為女性」的問題。

利彼鎮和煩寧使用了大量「焦慮的單身女性」的形象作為行銷手法。圖/envatoelements

成為製藥巨獸

羅氏不是唯一使用這種誇大不實廣告的公司。輝瑞公司有一款推薦給兒童使用的鎮靜劑,廣告插畫有個流淚的小女孩,還有文字說明這種藥物可以減輕對於「上學、暗處、分離、看牙、『怪物』」的恐懼。

然而,在羅氏和亞瑟.薩克勒推出利彼鎮和煩寧之後,再也沒有任何公司能望其項背。羅氏在納特利的藥廠每天生產數千萬片藥錠,巨型壓錠機的作業幾乎趕不上需求。一開始,利彼鎮在美國是處方量最多的藥物,直到一九六八年被煩寧超越。即使如此,利彼鎮仍然保持在前五名。

1964 年,大約 2200 萬張處方開的是煩寧,到了 1975 年,這個數字達到 6000 萬。煩寧是歷史上第一個銷售額達到一億美元的藥物,羅氏不僅成為世界領先的製藥公司,而且是不分類別最賺錢的公司之一。金錢源源不斷地湧入,到手之後,公司轉而將這筆錢再次投進亞瑟.薩克勒設計的行銷廣告。

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——本文摘自《疼痛帝國:薩克勒家族製藥王朝秘史》,2023 年 3 月,黑體文化出版,未經同意請勿轉載。