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伊波拉不再是不治之症?兩種抗體藥物取得一線曙光

miss9_96
・2019/08/19 ・1684字 ・閱讀時間約 3 分鐘 ・SR值 572 ・九年級

伊波拉病毒經數位上色後,絲狀外表顯得極為美麗而別緻。圖/wikipedia

如果早期(接受此藥物)治療,感染伊波拉病毒的患者,超過九成能活下來。

-Nature News1

與顯微鏡下極美的外表不同,伊波拉病毒(Ebola Virus)非常致命。它幾乎能感染所有細胞,甚至包含身體免疫系統的哨兵——巨噬細胞(macrophages)和樹突狀細胞(dendritic cells)2;感染了伊波拉,致死率最高可至 90%,幾乎是令人絕望的傳染病 3, 4

感染伊波拉病毒後之症狀。圖/wikipedia,中文部分為本文作者加註

需要「被吃掉」,才能繁殖的病毒

駭人的致死率讓它成為科學家一探究竟的對象。科學家發現伊波拉病毒的生活史中,需要「被免疫細胞吃掉」才能複製、繁殖。

一般而言,微生物被免疫細胞吃掉後,就會被裹入胞器內;胞器內的低 pH 環境和蛋白酶,能將微生物切斷、分解,進而殺死微生物。但伊波拉病毒恰好就是利用我們的防禦機制,反將免疫細胞一軍。

伊波拉病毒對人體的影響。(點圖放大)圖/參考文獻5,中文資訊為本文作者加註。

因為伊波拉病毒的表面布滿了特殊的糖蛋白,當病毒被裹入酸性環境、蛋白酶切斷表面醣蛋白,所剩下的醣蛋白碎片,恰好可誘使胞器的膜和病毒融合,進而使病毒逃脫、釋出RNA 1;參考資料 2, 5, 6。換言之,若能阻止病毒的膜融合,就能遏止伊波拉的繁殖,進而捻熄它的生命之火。

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伊波拉病毒的生活史。步驟2即是病毒從免疫細胞的胞器中逃脫。5

巨大的成功,臨床試驗大步邁進

2018 年 11 月,西非的剛果民主共和國啟動了四種藥物的人體試驗 7, 8。其中 mAb114 和 REGN-EB3 兩種抗體型藥物取得了巨大的成效,使用 mAb114 的存活率達89%,而使用 REGN-EB3 的早期病患更有了高達 94% 的存活率 9, 註2

其中 mAb114 的原理是結合病毒表面的醣蛋白;即使在酸性環境、蛋白酶切除後, mAb114 仍能緊緊地咬住醣蛋白,阻斷了膜融合的步驟,進而困住病毒。

在中性和酸性的環境下,mAb114和對照的抗體(13C6)對於醣蛋白(GP)的結合力。可以觀察到mAb114在酸性環境下,仍對醣蛋白保持結合力註3。From: 參考文獻3

憑藉著如此令人驚艷的成功,監督該臨床試驗的學者們立刻宣布調整實驗方向(原本是以隨機分配,把 4 種藥物分配給受試者),撤換兩款舊藥,讓患者立即改用 mAb114 和 REGN-EB3 以挽救生命。

終於出現特效藥了嗎?

在本次的疫情裡,當地居民對歐美醫療團出現了產生高度反彈,認為病人活著被醫療團帶走,卻成了屍體,爆發居民拒絕治療、甚至殺死醫生的事件,促使相關單位對於新藥試驗更加謹慎。

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因此,儘管本次的臨床試驗獲得如此巨大的成功,世界衛生組織和主要發展 mAb114 的美國國家衛生院仍不敢鬆懈,委婉地使用了「治療方法」,而非「治癒」或「特效藥」,但確實替前線的醫生們打了一劑強心針。

註釋

  1. 絲狀病毒屬於單股、負 RNA 病毒
  2. 此數據是病況較不嚴重、血液中病毒濃度較低的患者
  3. ΔMuc和THL分別代表用不同方法處理過的醣蛋白,並非直接使用原始病毒的醣蛋白

參考文獻

  1. Amy Maxmen (2019) Two Ebola drugs show promise amid ongoing outbreak. Nature News. DOI: 10.1038/d41586-019-02442-6
  2. John Misasi1 and Nancy J. Sullivan (2015) Camouflage and Misdirection: The Full-On Assault of Ebola Virus Disease. Cell. DOI: 10.1016/j.cell.2014.10.006
  3. Davide Corti, John Misasi, Sabue Mulangu. et al. (2016) Protective monotherapy against lethal Ebola virus infection by a potently neutralizing antibody. Science. DOI: 10.1126/science.aad5224
  4. 中華民國衛生福利部疾病管制署。伊波拉病毒感染疾病介紹
  5. Stephen C Harrison (2008) Viral membrane fusion. Nature Structural & Molecular Biology. DOI: https://doi.org/10.1038/nsmb.1456
  6. Andrea Rivera and Ilhem Messaoudi (2016) Molecular mechanisms of Ebola pathogenesis. Journal of leukocyte biology. DOI: 10.1189/jlb.4RI0316-099RR
  7. National Institutes of Allergy and Infectious Diseases. Independent Monitoring Board Recommends Early Termination of Ebola Therapeutics Trial in DRC Because of Favorable Results with Two of Four Candidates. August 12, 2019
  8. WHO. Update on Ebola drug trial: two strong performers identified. 12 August 2019
  9. BBC News. Ebola drugs show ‘90% survival rate’ in breakthrough trial. 13 August 2019
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蔣維倫。很喜歡貓貓。曾意外地收集到台、清、交三間學校的畢業證書。泛科學作家、科學月刊作家、故事作家、udn鳴人堂作家、前國衛院衛生福利政策研究學者。 商業邀稿:miss9ch@gmail.com 文章作品:http://pansci.asia/archives/author/miss9

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為機器人換上「物理大腦」:一場終結AI數位囚禁的革命
鳥苷三磷酸 (PanSci Promo)_96
・2025/09/03 ・5732字 ・閱讀時間約 11 分鐘

本文與 研華科技 合作,泛科學企劃執行

我們都看過那種影片,對吧?網路上從不缺乏讓人驚嘆的機器人表演:數十台人形機器人像軍隊一樣整齊劃一地耍雜技 ,或是波士頓動力的機器狗,用一種幾乎違反物理定律的姿態後空翻、玩跑酷 。每一次,社群媒體總會掀起一陣「未來已來」、「人類要被取代了」的驚呼 。

但當你關掉螢幕,看看四周,一個巨大的落差感就來了:說好的機器人呢?為什麼大街上沒有他們的身影,為什麼我家連一件衣服都還沒人幫我摺?

這份存在於數位螢幕與物理現實之間的巨大鴻溝,源於一個根本性的矛盾:當代AI在數位世界裡聰明絕頂,卻在物理世界中笨拙不堪。它可以寫詩、可以畫畫,但它沒辦法為你端一杯水。

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這個矛盾,在我們常見的兩種機器人展示中體現得淋漓盡致。第一種,是動作精準、甚至會跳舞的類型,這本質上是一場由工程師預先寫好劇本的「戲」,機器人對它所處的世界一無所知 。第二種,則是嘗試執行日常任務(如開冰箱、拿蘋果)的類型,但其動作緩慢不穩,彷彿正在復健的病人 。

這兩種極端的對比,恰恰點出了機器人技術的真正瓶頸:它們的「大腦」還不夠強大,無法即時處理與學習真實世界的突發狀況 。

這也引出了本文試圖探索的核心問題:新一代AI晶片NVIDIA® Jetson Thor™ ,這顆號稱能驅動「物理AI」的超級大腦,真的能終結機器人的「復健時代」,開啟一個它們能真正理解、並與我們共同生活的全新紀元嗎?

新一代AI晶片NVIDIA® Jetson Thor™ ,這顆號稱能驅動「物理AI」的超級大腦 / 圖片來源:研華科技

為何我們看到的機器人,總像在演戲或復健?

那我們怎麼理解這個看似矛盾的現象?為什麼有些機器人靈活得像舞者,有些卻笨拙得像病人?答案,就藏在它們的「大腦」運作方式裡。

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那些動作極其精準、甚至會後空翻的機器人,秀的其實是卓越的硬體性能——關節、馬達、減速器的完美配合。但它的本質,是一場由工程師預先寫好劇本的舞台劇 。每一個角度、每一分力道,都是事先算好的,機器人本身並不知道自己為何要這麼做,它只是在「執行」指令,而不是在「理解」環境。

而另一種,那個開冰箱慢吞吞的機器人,雖然看起來笨,卻是在做一件革命性的事:它正在試圖由 AI 驅動,真正開始「理解」這個世界 。它在學習什麼是冰箱、什麼是蘋果、以及如何控制自己的力量才能順利拿起它。這個過程之所以緩慢,正是因為過去驅動它的「大腦」,也就是 AI 晶片的算力還不夠強,無法即時處理與學習現實世界中無窮的變數 。

這就像教一個小孩走路,你可以抱著他,幫他擺動雙腿,看起來走得又快又穩,但那不是他自己在走。真正的學習,是他自己搖搖晃晃、不斷跌倒、然後慢慢找到平衡的過程。過去的機器人,大多是前者;而我們真正期待的,是後者。

所以,問題的核心浮現了:我們需要為機器人裝上一個強大的大腦!但這個大腦,為什麼不能像ChatGPT一樣,放在遙遠的雲端伺服器上就好?

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我們需要為機器人裝上一個強大的大腦!但這個大腦,為什麼不能像ChatGPT一樣,放在遙遠的雲端伺服器上就好? / 圖片來源:shutterstock

機器人的大腦,為什麼不能放在雲端?

聽起來好像很合理,對吧?把所有複雜的運算都交給雲端最強大的伺服器,機器人本身只要負責接收指令就好了。但……真的嗎?

想像一下,如果你的大腦在雲端,你看到一個球朝你飛過來,視覺訊號要先上傳到雲端,雲端分析完,再把「快閃開」的指令傳回你的身體。這中間只要有零點幾秒的網路延遲,你大概就已經鼻青臉腫了。

現實世界的互動,需要的是「即時反應」。任何網路延遲,在物理世界中都可能造成無法彌補的失誤 。因此,運算必須在機器人本體上完成,這就是「邊緣 AI」(Edge AI)的核心概念 。而 NVIDIA  Jetson 平台,正是為了解決這種在裝置端進行高運算、又要兼顧低功耗的需求,而誕生的關鍵解決方案 。

NVIDIA Jetson 就像一個緊湊、節能卻效能強大的微型電腦,專為在各種裝置上運行 AI 任務設計 。回顧它的演進,早期的 Jetson 系統主要用於視覺辨識搭配AI推論,像是車牌辨識、工廠瑕疵檢測,或者在相機裡分辨貓狗,扮演著「眼睛」的角色,看得懂眼前的事物 。但隨著算力提升,NVIDIA Jetson 的角色也逐漸從單純的「眼睛」,演化為能夠控制手腳的「大腦」,開始驅動更複雜的自主機器,無論是地上跑的、天上飛的,都將NVIDIA Jetson 視為核心運算中樞 。

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但再強大的晶片,如果沒有能適應現場環境的「容器」,也無法真正落地。這正是研華(Advantech)的角色,我們將 NVIDIA Jetson 平台整合進各式工業級主機與邊緣運算設備,確保它能在高熱、灰塵、潮濕或震動的現場穩定運行,滿足從工廠到農場到礦場、從公車到貨車到貨輪等各種使用環境。換句話說,NVIDIA 提供「大腦」,而研華則是讓這顆大腦能在真實世界中呼吸的「生命支持系統」。

這個平台聽起來很工業、很遙遠,但它其實早就以一種你意想不到的方式,進入了我們的生活。

從Switch到雞蛋分揀員,NVIDIA Jetson如何悄悄改變世界?

如果我告訴你,第一代的任天堂Switch遊戲機與Jetson有相同血緣,你會不會很驚訝?它的核心處理器X1晶片,與Jetson TX1模組共享相同架構。這款遊戲機對高效能運算和低功耗的嚴苛要求,正好與 Jetson 的設計理念不謀而合 。

而在更專業的領域,研華透過 NVIDIA Jetson 更是解決了許多真實世界的難題 。例如

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  • 在北美,有客戶利用 AI 進行雞蛋品質檢測,研華的工業電腦搭載NVIDIA Jetson 模組與相機介面,能精準辨識並挑出髒污、雙黃蛋到血蛋 
  • 在日本,為避免鏟雪車在移動時發生意外,導入了環繞視覺系統,當 AI 偵測到周圍有人時便會立刻停止 ;
  • 在水資源珍貴的以色列,研華的邊緣運算平台搭載NVIDIA Jetson模組置入無人機內,24 小時在果園巡航,一旦發現成熟的果實就直接凌空採摘,實現了「無落果」的終極目標 。

這些應用,代表著 NVIDIA Jetson Orin™ 世代的成功,它讓「自動化」設備變得更聰明 。然而,隨著大型語言模型(LLM)的浪潮來襲,人們的期待也從「自動化」轉向了「自主化」 。我們希望機器人不僅能執行命令,更能理解、推理。

Orin世代的算力在執行人形機器人AI推論時的效能約為每秒5到10次的推論頻率,若要機器人更快速完成動作,需要更強大的算力。業界迫切需要一個更強大的大腦。這也引出了一個革命性的問題:AI到底該如何學會「動手」,而不只是「動口」?

革命性的一步:AI如何學會「動手」而不只是「動口」?

面對 Orin 世代的瓶頸,NVIDIA 給出的答案,不是溫和升級,而是一次徹底的世代跨越— NVIDIA Jetson Thor 。這款基於最新 Blackwell 架構的新模組,峰值性能是前代的 7.5 倍,記憶體也翻倍 。如此巨大的效能提升,目標只有一個:將過去只能在雲端資料中心運行的、以 Transformer 為基礎的大型 AI 模型,成功部署到終端的機器上 。

NVIDIA Jetson Thor 的誕生,將驅動機器人控制典範的根本轉變。這要從 AI 模型的演進說起:

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  1. 第一階段是 LLM(Large Language Model,大型語言模型):
    我們最熟悉的 ChatGPT 就屬此類,它接收文字、輸出文字,實現了流暢的人機對話 。
  2. 第二階段是 VLM(Vision-Language Model,視覺語言模型):
    AI 學會了看,可以上傳圖片,它能用文字描述所見之物,但輸出結果仍然是給人類看的自然語言 。
  3. 第三階段則是 VLA(Vision-Language-Action Model,視覺語言行動模型):
    這是革命性的一步。VLA 模型的輸出不再是文字,而是「行動指令(Action Token)」 。它能將視覺與語言的理解,直接轉化為控制機器人關節力矩、速度等物理行為的具體參數 。

這就是關鍵! 過去以NVIDIA Jetson Orin™作為大腦的機器人,僅能以有限的速度運行VLA模型。而由 VLA 模型驅動,讓 AI 能夠感知、理解並直接與物理世界互動的全新形態,正是「物理 AI」(Physical AI)的開端 。NVIDIA Jetson Thor 的強大算力,就是為了滿足物理 AI 的嚴苛需求而生,要讓機器人擺脫「復健」,迎來真正自主、流暢的行動時代 。

NVIDIA Jetson Thor 的強大算力,就是為了滿足物理 AI 的嚴苛需求而生,要讓機器人擺脫「復健」,迎來真正自主、流暢的行動時代 / 圖片來源:研華科技

其中,物理 AI 強調的 vision to action,就需要研華設計對應的硬體來實現;譬如視覺可能來自於一般相機、深度相機、紅外線相機甚至光達,你的系統就要有對應的介面來整合視覺;你也會需要控制介面去控制馬達伸長手臂或控制夾具拿取物品;你也要有 WIFI、4G 或 5G 來傳輸資料或和別的 AI 溝通,這些都需要具體化到一個系統上,這個系統的集大成就是機器人。

好,我們有了史上最強的大腦。但一個再聰明的大腦,也需要一副強韌的身體。而這副身體,為什麼非得是「人形」?這不是一種很沒效率的執念嗎?

為什麼機器人非得是「人形」?這不是一種低效的執念嗎?

這是我一直在思考的問題。為什麼業界的主流目標,是充滿挑戰的「人形」機器人?為何不設計成效率更高的輪式,或是功能更多元的章魚型態?

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答案,簡單到令人無法反駁:因為我們所處的世界,是徹底為人形生物所打造的。

從樓梯的階高、門把的設計,到桌椅的高度,無一不是為了適應人類的雙足、雙手與身高而存在 。對 AI 而言,採用人形的軀體,意味著它能用與我們最相似的視角與方式去感知和學習這個世界,進而最快地理解並融入人類環境 。這背後的邏輯是,與其讓 AI 去適應千奇百怪的非人形設計,不如讓它直接採用這個已經被數千年人類文明「驗證」過的最優解 。

這也區分了「通用型 AI 人形機器人」與「專用型 AI 工業自動化設備」的本質不同 。後者像高度特化的工具,產線上的機械手臂能高效重複鎖螺絲,但它無法處理安裝柔軟水管這種預設外的任務 。而通用型人形機器人的目標,是成為一個「多面手」,它能在廣泛學習後,理解物理世界的運作規律 。理論上,今天它在產線上組裝伺服器,明天就能在廚房裡學會煮菜 。

人形機器人的手、腳、眼睛、甚至背部,都需要大量感測器去理解環境就像神經末梢一樣,隨時傳回方位、力量與外界狀態 / 圖片來源:shutterstock

但要讓一個「多面手」真正活起來,光有骨架還不夠。它必須同時擁有強大的大腦平台與遍布全身的感知神經,才能理解並回應外在環境。人形機器人的手、腳、眼睛、甚至背部,都需要大量感測器去理解環境就像神經末梢一樣,隨時傳回方位、力量與外界狀態。但這些訊號若沒有通過一個穩定的「大腦平台」,就無法匯聚成有意義的行動。

這正是研華的角色:我們不僅把 NVIDIA Jetson Thor 這顆核心晶片包載在工業級電腦中,讓它成為能真正思考與反應的「完整大腦」,同時也提供神經系統的骨幹,將感測器、I/O 介面與通訊模組可靠地連結起來,把訊號傳導進大腦。你或許看不見研華的存在,但它實際上遍布在機器人全身,像隱藏在皮膚之下的神經網絡,讓整個身體真正活過來。

但有了大腦、有了身體,接下來的挑戰是「教育」。你要怎麼教一個物理 AI?總不能讓它在現實世界裡一直摔跤,把一台幾百萬的機器人摔壞吧?

打造一個「精神時光屋」,AI的學習速度能有多快?

這個問題非常關鍵。大型語言模型可以閱讀網際網路上浩瀚的文本資料,但物理世界中用於訓練的互動資料卻極其稀缺,而且在現實中反覆試錯的成本與風險實在太高 。

答案,就在虛擬世界之中。

NVIDIA Isaac Sim™等模擬平台,為這個問題提供了完美的解決方案 。它能創造出一個物理規則高度擬真的數位孿生(Digital Twin)世界,讓 AI 在其中進行訓練 。

這就像是為機器人打造了一個「精神時光屋」 。它可以在一天之內,經歷相當於現實世界千百日的學習與演練,從而在絕對安全的環境中,窮盡各種可能性,深刻領悟物理世界的定律 。透過這種「模擬-訓練-推論」的 3 Computers 閉環,Physical AI (物理AI) 的學習曲線得以指數級加速 。

我原本以為模擬只是為了節省成本,但後來發現,它的意義遠不止於此。它是在為 AI 建立一種關於物理世界的「直覺」。這種直覺,是在現實世界中難以透過有限次的試錯來建立的。

所以你看,這趟從 Switch 到人形機器人的旅程,一幅清晰的未來藍圖已經浮現了。實現物理 AI 的三大支柱已然齊備:一個劃時代的「AI 大腦」(NVIDIA Jetson Thor)、讓核心延展為「完整大腦與神經系統」的工業級骨幹(由研華 Advantech 提供),以及一個不可或缺的「教育環境」(NVIDIA Isaac Sim 模擬平台) 。

結語

我們拆解了那些酷炫機器人影片背後的真相,看見了從「自動化」走向「自主化」的巨大技術鴻溝,也見證了「物理 AI」時代的三大支柱——大腦、身軀、與教育——如何逐一到位 。

專家預測,未來 3 到 5 年內,人形機器人領域將迎來一場顯著的革命 。過去我們只能在科幻電影中想像的場景,如今正以前所未有的速度成為現實 。

這不再只是一個關於效率和生產力的問題。當一台機器,能夠觀察我們的世界,理解我們的語言,並開始以物理實體的方式與我們互動,這將從根本上改變我們與科技的關係。

所以,最後我想留給你的思想實驗是:當一個「物理 AI」真的走進你的生活,它不只是個工具,而是一個能學習、能適應、能與你共同存在於同一個空間的「非人智慧體」,你最先感受到的,會是興奮、是便利,還是……一絲不安?

這個問題,不再是「我們能否做到」,而是「當它發生時,我們準備好了嗎?」

研華已經整裝待發,現在,我們與您一起推動下一代物理 AI 與智慧設備的誕生。
https://bit.ly/4n78dR4

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不只抗 COVID-19 還能抗癌!——曾被遺忘的 mRNA 技術如何成為救命療法?
miss9_96
・2021/10/15 ・4606字 ・閱讀時間約 9 分鐘

mRNA 療法的應用,猶如科學家嘗試以凡人之軀、撰寫神意、扭轉命運。這傳說似的幻想,如今卻近在眼前。

以凡人之身,編寫生命的語言

許多治療,都和蛋白質有關,如:若能在心肌梗塞處,提供生長因子,就能恢復心臟生機;若能訓練白血球辨認腫瘤蛋白質,就能抑制癌症。而細胞生產蛋白質的指令,來自 DNA、mRNA,換言之,若能掌握編寫 DNA 或 mRNA 的技術,就能調控蛋白質、治癒疾病 [1]

起源

mRNA 被發現於上世紀的六零年代,「DNA→mRNA→蛋白質」的邏輯因此建立 [2]。而利用 mRNA 和 DNA 治療疾病的基因療法,開始在科學界裡萌芽。再過三十年、九零年代時,科學家首次將 mRNA 或 DNA 直接注入小鼠,並觀察到人工 mRNA 和 DNA 都能操控小鼠肌肉、製造人工蛋白 [3],能發光的小鼠顯示基因療法並非幻想。但很快地,科學家在選擇 DNA 或 mRNA 來編寫指令時,發現 mRNA 在應用上非常困難,事實上,脆弱到不堪使用。

RNA 的物理性質上比 DNA 更脆弱,同時人體組織裡豐富的分解酵素,限制了 mRNA 療法的可用性。更嚴重的是 mRNA 會引起強烈的免疫發炎反應,人工注入的 mRNA 不僅被破壞,更可能引起副作用,危害病人 [4]。在基因治療的道路上,大多數人拋棄 mRNA、轉投 DNA 的領域。

除了少數幾位。

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拯救生命的英雄,並不總是穿著披風

1998 年,來自匈牙利的科學家-卡林柯(Katalin Karikó)和魏斯曼(Drew Weissman),因共用印表機而結識、合作。她們詢問自己,細胞會攻擊人工注射的 RNA,但細胞本體也有豐富的 RNA,為什麼不攻擊自己呢?深研後發現,人體細胞自有的 RNA,其組成的核苷酸常使用 A、U、G、C 以外的特殊核苷酸,如:哺乳動物 rRNA 裡的偽尿苷(pseudouridine, Ψ)比例是細菌 rRNA 的 10 倍。那麼,若模仿自然、使用特殊核苷酸編寫 mRNA,就能逃脫被偵查、破壞的命運嗎?

2005 年,兩人發表了「避開偵查、減少發炎反應」的 mRNA 技術。在細胞實驗中,以偽尿苷取代 U 而製成的人工 mRNA,有效地避開了細胞的偵查、操控細胞分泌人工蛋白質。2008 年,該技術在動物層級上獲得成功 [4]。但此成功未在學術圈引起驚天波瀾,反倒是兩間小公司看到論文後、買下了她們的專利,一間叫莫德納/Moderna、另一間是德國公司-BioNTech,簡稱 BNT。

時光流轉,來到了 2020 年。

莫德納和 BNT 以當年的專利為基礎,光速推出新型冠狀病毒疾病/COVID-19 疫苗、一戰成名。科學家憑著 mRNA 療法的快速、靈活,拯救了千萬生命。mRNA 療法也藉由大規模施打疫苗,證明了安全、有效。這場頃覆一切的瘟疫,同時也開啟了 mRNA 療法的無限可能。

mRNA 療法的優勢 [5]

mRNA 療法屬基因治療,目前僅 COVID-19 疫苗被廣泛使用,其他應用尚在臨床、實驗室階段。但它獨特的優勢,猶如未雕琢的原鑽,令人著迷。

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  • 製程快速:

以 COVID-19 疫苗為例,因為無需細胞培養、病毒養成、純化等繁雜工藝,莫德納從設計到生產 mRNA 疫苗,僅花了 25 天。此等高速的開發優勢,在每日一變的急性傳染病疫苗開發中,科學家擁有了更迅速的反應能力。而在癌症治療上,mRNA 的快速生產、靈活調整的優勢,讓「客製化」的癌症療法成為可能。科學家可以分析每位患者的腫瘤細胞、尋找其獨特的腫瘤蛋白質,進而客製化 mRNA 藥物。

  • 自帶活化免疫細胞的性質:

如前所述,細胞討厭外來的 RNA;細胞內的受體,能偵測外來 RNA,拉響警報、活化免疫系統 [6] [註2]。在傳染病疫苗的領域,科學家故意利用 mRNA 會引起發炎的特性,以修飾核苷酸等技術,調整疫苗活化免疫系統的程度、設計出無需佐劑就能對抗急性傳染病的 mRNA 疫苗

  • 和 DNA 療法相比,mRNA 安全性更高 [註1]

mRNA 不進入細胞核、在細胞質即可作用,因此不存在插入染色體、引起突變意外等風險。且相較於 DNA, mRNA 降解快,也可透過修飾核苷酸、替換投遞載體等方式,調整 mRNA 存在的時間。過往研究曾發現,注射 DNA 疫苗後,DNA 至少會持續 2 週,並可從注射部位擴散到全身組織 [2],從而構成未知的潛在風險。因此 mRNA 較脆弱、分解快的本質,反而讓人比較放心

屬於 mRNA 疫苗的莫德納疫苗。圖/維基百科

而且 mRNA 的製程中,無需培養細胞或病毒,外來物汙染的風險較低。以 COVID-19 疫苗為例,不論是去活化病毒疫苗(如:科興、國藥),亦或腺病毒載體疫苗(如:AZ、嬌生)的製程中,都要讓病毒感染細胞、大量複製,最後再催毀細胞、殺死病毒、除去汙染細胞碎片等。這些製程,難免會殘留細胞屍體、DNA 等汙染物,帶來些許隱憂。

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mRNA 療法的各種應用 [2]

除了 COVID-19 疫苗外,mRNA 療法尚可應用在癌症、多發性硬化症、心肌梗塞,甚至是愛滋病的治療等。

治癒癌症-克雷默的故事 [7]

52 歲的克雷默(Brad Kremer)打了一針 mRNA。不,不是為了預防 COVID-19,是治療黑色素瘤

參與癌症臨床試驗之前,他皮膚的惡性腫瘤已經侵犯到肝臟、脊椎。克雷默的背痛日漸加劇、體重快速被侵蝕,死神即將取得勝利。而打了 mRNA 第一針的數週內,克雷默驚奇的看到,皮膚上硬幣大小的腫瘤硬塊、以肉眼可察的速度縮小、扁平、退色。隨著療程持續,食慾慢慢恢復、背痛消退,並且儀器中的影像顯示腫瘤正在縮小、消失

帶給克雷默希望的疫苗代號是 BNT122,製造商是德國 BioNTech,除了傳染病疫苗外,它們也專注於癌症領域。2017 年,13 名末期黑色素瘤的患者接受特製個人化的 mRNA 療法,依據每位病人的腫瘤細胞設計 mRNA,進而特訓免疫系統,讓免疫細胞辨認、殺死「壞細胞」。試驗取得了階段性成果,治癒癌症的「神諭」又近了一步。

人體的免疫細胞本就能剿滅腫瘤,但可能因老化、腫瘤特性等原因,使免疫系統放任腫瘤生長。因此,若能用 mRNA 療法特訓、直接把「壞細胞」的長相放到免疫細胞的面前,就能特化出專殺腫瘤的特種部隊。

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黑色素瘤。圖/維基百科

mRNA 可應用的腫瘤基因療法有二 [8]

  1. 以樹突細胞為目標:機制仿似 COVID-19 疫苗。將腫瘤細胞特有的蛋白質編入 mRNA,投遞入樹突細胞,再由樹突細胞表現敵人蛋白質、通知 T 細胞
  2. 以 T 細胞為目標:即近期熱門的 CART(chimeric antigen receptors T cell)療法。創造全新的 T 細胞的表面受體,故意設計出可辨認出腫瘤的受體,再將其編碼入 mRNA、投遞入 T 細胞,人工培養出可認出腫瘤的 T 細胞軍團。目前美國已有專門治療淋巴癌的 CART 療法上市。

緩解自體免疫疾病、過敏疫苗-用 T 細胞克制 T 細胞

免疫系統若失控,就會攻擊人體、引發紅斑性狼瘡、多發性硬化症等自體免疫疾病;也會引起過敏性鼻炎等令人不適的過敏反應。因此,系統裡也有內控、抑制免疫的憲兵-調節性T細胞(regulatory T cell/Treg cell)。科學家也試圖利用mRNA療法活化調節性T細胞、調低過度活躍的免疫反應,緩解自體免疫疾病

mRNA 所針對的自體免疫疾病有二:

  1. 預防、緩解自體免疫疾病 [9]:樹突細胞是人體的哨兵,它會不分敵我地到處吞食蛋白質,但只有「同時收到發炎訊號」時,才會驚覺「外敵入侵」、呼叫負責總體戰的 T 細胞。科學家刻意鑽此漏洞、設計了「不引起發炎訊號」的 mRNA 疫苗(不含佐劑、mRNA 使用特殊核苷酸),讓樹突細胞吞食會引起多發性硬化症的自體抗原、但卻不引起發炎訊號。以此方式教育細胞「這是正常的蛋白質,不要隨便攻擊它」
  2. 過敏疫苗 [2]:mRNA 療法在多發性硬化症的小鼠模型上,成功地推遲了發病的年齡、減輕疾病的嚴重度。而且沒有傳統化學藥物、無差別壓制免疫力的副作用。T 細胞會透過許多路徑活化,如:TH1, TH2 等,其中 TH2 會誘發 IgE 等導致過敏的反應。幸好 TH1, TH2 之間是競爭關係,若能提前活化 TH1,就能避免導致過敏的 TH2 出現。因此科學家利用 mRNA 疫苗活化偏向 TH1 的特性,設計了預防過敏的疫苗,在過敏性鼻炎的小鼠模型上,成功地預防了過敏疾病
過敏性鼻炎。圖/Pexels

mRNA操控細胞定位,協助患部組織再生

許多疾病是缺乏適當蛋白質所引起,而 mRNA 能操控細胞分泌人工蛋白質,並具備短時間被分解的安全性優勢,使許多科學家試圖用 mRNA 操控細胞分泌正確的蛋白質、治療疾病。

例如針對心肌梗塞的小鼠,科學家將血管內皮生長因子(Vascular endothelial growth factor, VEGF)編入 mRNA,再注入心臟肌肉後,發現心肌梗塞小鼠的心臟功能提升、並存活期也隨時延長 [2]

而科學家更利用編碼 mRNA 的方式,操控細胞的定位。間質幹細胞(MSC, Mesenchymal stem cell)能協助組織再生、加速傷口癒合。但在應用上,間質幹細胞不會自動、乖巧地跑到發炎的患處。科學家將可導引到發炎區域的蛋白質編碼入 mRNA,再植入幹細胞中。成功地在小鼠模型上,證明了此設計下的間質幹細胞會乖乖地定位、協助患部組織再生 [10]

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結語

mRNA 療法的故事,宛如二次元的幻想真實地發生。突然爆發的瘟疫,讓科學家多年的夢想-以凡人之軀編寫神諭,一夕成真。也使得治癒癌症、預防自體免疫疾病的目標,又真實了一些。也許,在可見的未來裡,罕病不再可懼、癌症終將治癒。

註釋

  1. 在某些應用上,該特點為優勢,但在其他應用裡,mRNA 療法的特點,可能反倒為弱勢。DNA、mRNA 療法並無高下之分,需視使用目的而擇之。
  2. 細胞的類鐸受體(Toll-like receptors, TLRs)負責偵測入侵者或組織被破壞的各種小分子,如:TLR3-偵測雙股 RNA、TLR7, 8-偵測單股 RNA。另也可以偵測細菌鞭毛蛋白、微生物的 DNA 等。

參考文獻

  1. 蔣維倫 (2021) 拯救世界的 mRNA 疫苗——疫苗科學的里程碑(四)。泛科學
  2. Ugur Sahin, Katalin Karikó & Özlem Türeci (2014) mRNA-based therapeutics — developing a new class of drugs. Nature Reviews Drug Discovery. DOI: https://doi.org/10.1038/nrd4278
  3. J A Wolff 1, R W Malone. et. al. (1990) Direct Gene Transfer into Mouse Muscle in Vivo. Science. DOI: 10.1126/science.1690918
  4. 蔣維倫 (2021) 終結疫情、治癒癌症,從魯蛇到英雄!拯救世界的 mRNA 療法和它的母親。科學月刊
  5. Norbert Pardi, Michael J. Hogan, Frederick W. Porter & Drew Weissman (2018) mRNA vaccines — a new era in vaccinology. Nature Reviews Drug Discovery. DOI: https://doi.org/10.1038/nrd.2017.243
  6. Jiskoot W., Kersten G.F.A., Mastrobattista E., Slütter B. (2019) Vaccines. In: Crommelin D., Sindelar R., Meibohm B. (eds) Pharmaceutical Biotechnology. Springer, Cham. https://doi.org/10.1007/978-3-030-00710-2_14
  7. Elie Dolgin (2019) Unlocking the potential of vaccines built on messenger RNA. Nature. DOI: https://doi.org/10.1038/d41586-019-03072-8
  8. Khalid A. Hajj & Kathryn A. Whitehead (2017) Tools for translation: non-viral materials for therapeutic mRNA delivery. Nature Reviews Materials. DOI: https://doi.org/10.1038/natrevmats.2017.56
  9. Christina Krienke, Laura Kolb. et. al. (2021) A noninflammatory mRNA vaccine for treatment of experimental autoimmune encephalomyelitis. Science. DOI: 10.1126/science.aay3638
  10. OrenLevy, WeianZhao. et. al. (2013) mRNA-engineered mesenchymal stem cells for targeted delivery of interleukin-10 to sites of inflammation. E-Blood. https://doi.org/10.1182/blood-2013-04-495119
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miss9_96
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蔣維倫。很喜歡貓貓。曾意外地收集到台、清、交三間學校的畢業證書。泛科學作家、科學月刊作家、故事作家、udn鳴人堂作家、前國衛院衛生福利政策研究學者。 商業邀稿:miss9ch@gmail.com 文章作品:http://pansci.asia/archives/author/miss9

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伊波拉的藥物Remdesivir,可以用以對抗新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)?由美國第一例治療報告談起
miss9_96
・2020/02/14 ・1941字 ・閱讀時間約 4 分鐘 ・SR值 617 ・十年級

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中國新型冠狀病毒 (SARS-CoV-2) 來得又急又快,在此困境下,醫生們不得不將手上的藥物打出,期許某支藥物,能夠撂倒死神,挽救命懸一線的患者。

2020 年 1 月 19 日,一名 35 歲的美國男子出現在了華盛頓州的急診室。儘管沒有顯著的病徵(體溫 37.2℃、脈搏 110次 / 分鐘、血氧濃度 96%),胸部 X 光也無異常1

但病人陳述的武漢旅遊史,讓醫護心中敲響了警鈴,立馬向美國疾病管制中心 (US CDC, Centers for Disease Control and Prevention, 以下簡稱美國 CDC) 報告,同時在 48 小時內進行了所有常見呼吸道病毒的測試註1, 2,結果皆呈陰性。

1 月 20 日,美國 CDC 報告出爐,確診為美國第一例 SARS-CoV-2 感染者!於是一場與皇冠死神拉扯的拔河賽正式開始了。

美國第 1 例患者之臨床紀錄。圖/參考文獻 1。(中文資料為本文作者加註)

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由此例可以發現幾個特點(非通例,僅就此例觀察):

  • 患者全程症狀和流感極為類似(咳嗽、乏力等)
  • 患者感到不舒服時,並未有高燒、胸部 X 光無顯著肺部浸潤;直到感染約 6 天後出現高燒;感染第 9 天胸部 X 光出現肺部浸潤。

若非患者誠實告知旅遊史、醫護人員警覺性高、US CDC 慎重以對,則此例武漢肺炎 (COVID-19) 的病例表徵確實和流感極為類似,恐怕送醫的時間會更晚。

一名誠實的患者、一群遵守流程的醫護團隊

醫護們起初僅提供支持性療法,包含退燒、補充液體等。期間生化檢測發現白血球減少、血小板減少、肝功能指數變化等。

儘管入院時病徵不明顯,但隨著病程加速,病毒侵犯全身組織,各處檢體的病毒量開始提高,甚至在糞便中也能採集到病毒(見下圖)。

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不同時間點、不同檢體的病毒RNA檢測結果。圖/參考文獻 1。(中文資料為本文作者加註)

而在胸部 X 光檢測裡,入院時肺部顯示正常;但病毒持續在男子體內肆虐,病況急轉直下。

感染第 9 天(1/24, 入院第 5 天)發現左肺下葉肺炎,同時臨床上出現呼吸困難、血氧飽和度值降至 90%(最低應至少 96%)。隔日被迫使用氧氣呼吸和抗生素減緩感染。

然而病況並沒有因此轉好,雙肺惡化出肺炎。此時如無法取得進展,死神即將擊倒醫護團隊、取得最後的勝利。

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感染第 4 和 10 天之胸部 X 光照片,可發現肺部浸潤產生的白色陰影。圖/參考文獻 1。(中文資料為本文作者加註)

Remdesivir 聽說能搞定RNA病毒?換你上了

Remdesivir 是模仿 DNA、RNA 的藥物,它能鑲入 RNA 的複製酶 (RNA-dependent RNA polymerase),阻礙 RNA 鏈持續地延展,進而阻斷病毒的生命2, 3。Remdesivir目前在治療伊波拉出血熱裡取得臨床第三期的成果註3

Remdesivir 和目標酵素的模擬圖。圖/參考文獻 2。(中文資料為本文作者加註)

由於患者的情況每況愈下,醫護團隊在感染第 11 天起開始靜脈注射 Remdesivir。

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沒想到這個臨場拉來的救援投手展現了強大的壓制力,隔日患者的臨床感受就開始恢復、血氧飽和度值上升到 94-96%,無需額外補充氧氣,直到本研究紀錄截止日 (1/30),各項情況都持續改善,病人逐漸康復中。

從美國第一例中,可以學到啥?

從美國第一例武漢肺炎的案例,從感染、通報到治療,都有值得學習的地方,個人摘要如下:

  • 誠實申報,不因畏懼而隱瞞旅遊史。
  • 團隊提高警覺、完整訓練。儘管 X 光、病徵並無呈現急症,但醫護團隊顯然受過良好訓練,才能第一時間上報 US CDC。
  • 逐日觀察,定量、定性地公佈醫療數據。因此我們才知道原來糞便也藏有病毒、發燒後數天 X 光才有肺部浸潤的表徵、上吐下瀉也可能是武漢肺炎的病徵之一。
  • 大膽使用 Remdesivir,並取得極佳的治療效果,鼓舞了全球。個人建請台灣衛生福利部專案進口該藥物,立即投入實驗。

面對疾病,只有透明、團結、無私才能取得上風。因為病毒是全世界最公平的生物,不因國籍、宗教、性傾向而選擇感染者。

人類會因政治傾向、國籍共識而區分敵我。但病毒對全世界都很公平,只要人類不團結,每個人都是病毒的食物。

註解

  1. 包含腺病毒、副流感、A 和 B 型流感、鼻病毒等。
  2. 台灣決定一旦發現疑似病例,立刻先使用壓制流感的藥物,借此排除流感的可能性。確實是非常高明的做法,值得大力讚美。
  3. Remdesivir 設計上是廣效型的抗 RNA 病毒藥物,並非單純僅抵禦伊波拉病毒。

參考文獻

  1. Michelle L. Holshue, M.P.H., Chas DeBolt, M.P.H., Scott Lindquist, M.D., Kathy H. Lofy, M.D., John Wiesman, Dr. P.H., Hollianne Bruce, M.P.H., Christopher Spitters, M.D., Keith Ericson, P.A.-C., Sara Wilkerson, M.N., Ahmet Tural, M.D., George Diaz, M.D., Amanda Cohn, M.D., LeAnne Fox, M.D., Anita Patel, Pharm. D., Susan I. Gerber, M.D., Lindsay Kim, M.D., Suxiang Tong, Ph.D., Xiaoyan Lu, M.S., Steve Lindstrom, Ph.D., Mark A. Pallansch, Ph.D., William C. Weldon, Ph.D., Holly M. Biggs, M.D., Timothy M. Uyeki, M.D., and Satish K. Pillai, M.D. for the Washington State 2019-nCoV Case Investigation Team (2020) First Case of 2019 Novel Coronavirus in the United States. New England Journal of Medicine. DOI: 10.1056/NEJMoa2001191
  2. Guangdi Li & Erik De Clercq (2020) Therapeutic options for the 2019 novel coronavirus (2019-nCoV). Nature Reviews Drug Discovery. DOI: 10.1038/d41573-020-00016-0
  3. Ariane J.Brown John, J. Won, Rachel L. Graham, Kenneth H. Dinnon III, Amy C. Sims, Joy Y. Feng, Tomas Cihlar, Mark R. Denison, Ralph S. Baric, Timothy P. Sheahan (2019) Broad spectrum antiviral remdesivir inhibits human endemic and zoonotic deltacoronaviruses with a highly divergent RNA dependent RNA polymerase. Antiviral Research. 169. https://doi.org/10.1016/j.antiviral.2019.104541
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miss9_96
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蔣維倫。很喜歡貓貓。曾意外地收集到台、清、交三間學校的畢業證書。泛科學作家、科學月刊作家、故事作家、udn鳴人堂作家、前國衛院衛生福利政策研究學者。 商業邀稿:miss9ch@gmail.com 文章作品:http://pansci.asia/archives/author/miss9