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伊波拉不再是不治之症?兩種抗體藥物取得一線曙光

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・2019/08/19 ・1684字 ・閱讀時間約 3 分鐘 ・SR值 572 ・九年級

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伊波拉病毒經數位上色後,絲狀外表顯得極為美麗而別緻。圖/wikipedia

如果早期(接受此藥物)治療,感染伊波拉病毒的患者,超過九成能活下來。

-Nature News1

與顯微鏡下極美的外表不同,伊波拉病毒(Ebola Virus)非常致命。它幾乎能感染所有細胞,甚至包含身體免疫系統的哨兵——巨噬細胞(macrophages)和樹突狀細胞(dendritic cells)2;感染了伊波拉,致死率最高可至 90%,幾乎是令人絕望的傳染病 3, 4

感染伊波拉病毒後之症狀。圖/wikipedia,中文部分為本文作者加註

需要「被吃掉」,才能繁殖的病毒

駭人的致死率讓它成為科學家一探究竟的對象。科學家發現伊波拉病毒的生活史中,需要「被免疫細胞吃掉」才能複製、繁殖。

一般而言,微生物被免疫細胞吃掉後,就會被裹入胞器內;胞器內的低 pH 環境和蛋白酶,能將微生物切斷、分解,進而殺死微生物。但伊波拉病毒恰好就是利用我們的防禦機制,反將免疫細胞一軍。

伊波拉病毒對人體的影響。(點圖放大)圖/參考文獻5,中文資訊為本文作者加註。

因為伊波拉病毒的表面布滿了特殊的糖蛋白,當病毒被裹入酸性環境、蛋白酶切斷表面醣蛋白,所剩下的醣蛋白碎片,恰好可誘使胞器的膜和病毒融合,進而使病毒逃脫、釋出RNA 1;參考資料 2, 5, 6。換言之,若能阻止病毒的膜融合,就能遏止伊波拉的繁殖,進而捻熄它的生命之火。

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伊波拉病毒的生活史。步驟2即是病毒從免疫細胞的胞器中逃脫。5

巨大的成功,臨床試驗大步邁進

2018 年 11 月,西非的剛果民主共和國啟動了四種藥物的人體試驗 7, 8。其中 mAb114 和 REGN-EB3 兩種抗體型藥物取得了巨大的成效,使用 mAb114 的存活率達89%,而使用 REGN-EB3 的早期病患更有了高達 94% 的存活率 9, 註2

其中 mAb114 的原理是結合病毒表面的醣蛋白;即使在酸性環境、蛋白酶切除後, mAb114 仍能緊緊地咬住醣蛋白,阻斷了膜融合的步驟,進而困住病毒。

在中性和酸性的環境下,mAb114和對照的抗體(13C6)對於醣蛋白(GP)的結合力。可以觀察到mAb114在酸性環境下,仍對醣蛋白保持結合力註3。From: 參考文獻3

憑藉著如此令人驚艷的成功,監督該臨床試驗的學者們立刻宣布調整實驗方向(原本是以隨機分配,把 4 種藥物分配給受試者),撤換兩款舊藥,讓患者立即改用 mAb114 和 REGN-EB3 以挽救生命。

終於出現特效藥了嗎?

在本次的疫情裡,當地居民對歐美醫療團出現了產生高度反彈,認為病人活著被醫療團帶走,卻成了屍體,爆發居民拒絕治療、甚至殺死醫生的事件,促使相關單位對於新藥試驗更加謹慎。

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因此,儘管本次的臨床試驗獲得如此巨大的成功,世界衛生組織和主要發展 mAb114 的美國國家衛生院仍不敢鬆懈,委婉地使用了「治療方法」,而非「治癒」或「特效藥」,但確實替前線的醫生們打了一劑強心針。

註釋

  1. 絲狀病毒屬於單股、負 RNA 病毒
  2. 此數據是病況較不嚴重、血液中病毒濃度較低的患者
  3. ΔMuc和THL分別代表用不同方法處理過的醣蛋白,並非直接使用原始病毒的醣蛋白

參考文獻

  1. Amy Maxmen (2019) Two Ebola drugs show promise amid ongoing outbreak. Nature News. DOI: 10.1038/d41586-019-02442-6
  2. John Misasi1 and Nancy J. Sullivan (2015) Camouflage and Misdirection: The Full-On Assault of Ebola Virus Disease. Cell. DOI: 10.1016/j.cell.2014.10.006
  3. Davide Corti, John Misasi, Sabue Mulangu. et al. (2016) Protective monotherapy against lethal Ebola virus infection by a potently neutralizing antibody. Science. DOI: 10.1126/science.aad5224
  4. 中華民國衛生福利部疾病管制署。伊波拉病毒感染疾病介紹
  5. Stephen C Harrison (2008) Viral membrane fusion. Nature Structural & Molecular Biology. DOI: https://doi.org/10.1038/nsmb.1456
  6. Andrea Rivera and Ilhem Messaoudi (2016) Molecular mechanisms of Ebola pathogenesis. Journal of leukocyte biology. DOI: 10.1189/jlb.4RI0316-099RR
  7. National Institutes of Allergy and Infectious Diseases. Independent Monitoring Board Recommends Early Termination of Ebola Therapeutics Trial in DRC Because of Favorable Results with Two of Four Candidates. August 12, 2019
  8. WHO. Update on Ebola drug trial: two strong performers identified. 12 August 2019
  9. BBC News. Ebola drugs show ‘90% survival rate’ in breakthrough trial. 13 August 2019
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蔣維倫。很喜歡貓貓。曾意外地收集到台、清、交三間學校的畢業證書。泛科學作家、科學月刊作家、故事作家、udn鳴人堂作家、前國衛院衛生福利政策研究學者。 商業邀稿:miss9ch@gmail.com 文章作品:http://pansci.asia/archives/author/miss9

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E10 低碳汽油:台灣減碳新契機,為何我們應該接受?
鳥苷三磷酸 (PanSci Promo)_96
・2025/01/17 ・3468字 ・閱讀時間約 7 分鐘

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本文與美國穀物協會合作,泛科學企劃執行。

台灣將在 2040 年禁售燃油車。但別急,現在路上開的舊有車款不會馬上報廢消失,因為舊有的車輛會繼續開到年限結束。根據計算,當禁售燃油車的那一天來臨時,還有大約 60% 的車輛是燃油車。這時,在多數交通工具還是燃油的情況下,美國、歐盟等國已經開始使用酒精燃料來減少碳排放,那麼,台灣也能做到嗎?

你聽過 E3、E10 汽油嗎?

這是指在汽油中加入酒精,E3 代表有 3% 的汽油被酒精取代,而 E10 則是 10% 的汽油換成酒精。酒精是一種抗爆震性能更好的燃料,且比化石燃料更環保,因為它可以來自生質燃料,碳排放也較低。即便算上運輸和加工的碳足跡,用玉米製造的乙醇仍比傳統汽油的碳排放低了 43%。其實,在美國、歐洲、澳洲等地,E10 或更高比例的酒精汽油早已廣泛使用,這在我們之前的影片中也有提過。

現在,台灣有 14 間加油站可以加到 E3 汽油,而中油也正積極促使相關部門開放 E10 汽油的銷售。

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不過,在推動這項改變之前,仍有許多民眾對酒精汽油有疑慮。大家最關心的問題是,把不是汽油的燃料放到引擎中,到底會不會對車輛引擎造成不良影響?例如會不會影響引擎運行,甚至影響里程數?
其實,換燃料確實會對引擎有影響,因為不同燃料燃燒後所產生的能量與副產物都不一樣。但別擔心,根據我們之前的討論,2011 年以後生產的所有汽車,還有大部分 1990 年代後期生產的汽機車,都能直接相容 E10 汽油。換句話說,除了少數舊車或特殊車型,約 95% 的汽機車都不需要擔心這個相容性問題。

2011 年以後生產的所有汽車,還有大部分 1990 年代後期生產的汽機車,都能直接相容 E10 汽油。圖 / 美國穀物協會提供

E10 汽油在效能上的表現,會不會受到影響?

學過化學的人都知道,燃燒其實是一種氧化反應,可以用化學式表達。也就是只要汽缸的大小是固定的,就能算出空氣中能參與氧化反應的氧氣分子有多少,進而推算出每次汽缸燃燒時,應該搭配多少的燃料。

當引擎運作時,汽缸內的氧氣分子會與燃料反應,產生動力。為了最佳化效能,引擎的噴油嘴會精準控制每次的進油量,確保空氣和燃料的比例,稱為「空燃比」。接著調整噴油嘴的設定,讓出油量符合我們的需求。

每當空氣成分改變,燃料量或燃料的種類更換時,空燃比就會產生變化。在燃料相對空氣來說比較多時,我們通常稱為「富油」;相反的,如果燃料相比空氣來的少,就稱為「貧油」。如果我們把汽油換成百分之百的酒精,因為酒精每單位體積所需要的氧氣比較少,而且熱值比較低,因此會產生貧油現象,推力感受起來自然也會比較低。

要解決這個問題,方法其實不難,只要增加燃料量即可。而巴西早已證明,使用 E100 汽油是可行的。巴西近 50 年來推動 E85、E100 燃料車輛,並展示了彈性燃料引擎的優勢。

而巴西早已證明,使用 E100 汽油是可行的。巴西近 50 年來推動 E85、E100 燃料車輛,並展示了彈性燃料引擎的優勢。圖/美國穀物協會

這類交通工具被稱為彈性燃料引擎,顧名思義,能很彈性的使用汽油、E100 酒精汽油、或是任何比例的甲醇、乙醇、汽油的混合物。彈性燃料引擎跟一般引擎最大的差別,就是內建了「燃料成分感測器」。能透過判斷燃料的種類與比例,調整噴油嘴的出油量設定以及點火正時,讓引擎的輸出動力維持在最佳狀態,確保引擎效能不受影響。

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所謂的點火正時,指的是火星塞點火的時機。不同的燃料,化學反應的速度與膨脹的體積不同,當然會對應不同的點火時機。

但是 E100 其實也不是純酒精?

大家都知道,蒸餾酒需要經過多次反覆蒸餾,為什麼不能只蒸餾一次就好呢?原因在於,酒精與水的沸點雖然不同,但它們不完全互斥,會產生交互作用。在蒸餾過程中,即使酒精的沸點較低,水仍然會在加熱的過程中,隨著酒精部分蒸發進入容器中。

事實上,當酒精濃度達到 95.63% 時,不論再怎麼蒸餾,濃度也不會再上升。這是因為當酒精濃度接近這個比例時,酒精與水的沸點非常接近,這種現象稱為「共沸」,意思是酒精和水的混合物會一起沸騰,無法再進一步蒸餾分離。

共沸現象的結果,就是為什麼市面上銷售的藥用酒精,濃度最高都是 95%,而非 100%。因為更高濃度就必須使用脫水劑等方式處理,成本會提高,或是因為有添加物而不符合藥用標準。所以當然,E100 汽油裡面,實際上使用的也是濃度 95% 的酒精,而不是 100%。

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E100 汽油裡面,實際上使用的也是濃度 95% 的酒精,而不是 100%。 圖 / 美國穀物協會提供

解決迷思:酒精汽油是否容易因吸收水分,而產生油水分離?

事實上,酒精和水是高度互溶的,這使得高比例的酒精在汽油中有更高的水分耐受性。簡單來說,進入油箱的水氣,會溶在酒精汽油中而不會產生油水分離。

根據美國國家可再生能源實驗室的研究,即使在高溫高濕的極端環境下,E10 酒精汽油也需要經過三個月才會出現明顯的油水分離。而三個月也是一般汽油建議最長的保存時間,因為汽油放太久就會氧化。

也就是說,酒精與水混和物的特性,不是把酒精和水的相加除以二那麼簡單,它們的交互作用更加複雜。

一篇刊登在《國際能源研究期刊》的研究指出,在可變壓縮比引擎中的實驗結果,加入酒精後,引擎的功率會逐漸升高,在 E10 酒精時為最佳比例效果。

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當然,實際情況和實驗室當然不能直接類比。大多數汽車和機車並未專門為酒精汽油做調整,那這樣會有多大影響呢?根據英國政府的官方結論,直接使用 E10 汽油與一般汽油相比,每公升的里程數大約會降低 1%,但在日常駕駛中,這個差異幾乎不會被察覺。實際上,載貨量和駕駛習慣對油耗的影響,遠遠大於是否使用 E10 汽油的影響。

更好的一點是,酒精其實是一種常見的工業用品,以每美國為例,在過去一年中,酒精的離岸價格實際上都比汽油還低,因此不用擔心酒精會讓油價變貴。

此外,經過調校的引擎也不必擔心推力問題。事實上,F1 賽車從 2022 年開始使用 E10 作為燃料,納斯卡賽車更早在 2011 年就採用了 E15 燃料,運行上沒有太大問題。

F1 賽車從 2022 年開始使用 E10 作為燃料,納斯卡賽車更早在 2011 年就採用了 E15 燃料,運行上沒有太大問題。圖/unsplash

最重要的是,使用 E10 燃料的好處明顯更多。由於酒精和烷類燃料的分子式不一樣,酒精分子式中多了一個氧原子,這使得燃燒過程中反應會更完全,能夠產生更多二氧化碳而非有毒的一氧化碳,同時降低一氧化氮和二氧化氮等氮氧化物的產生。

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最關鍵的一點,酒精與化石燃料相比,能夠更快速地幫助減碳。只要確保使用永續農法、不與糧食競爭土地的前提下,所製造的玉米乙醇,碳排量就是比化石燃料還要低。

E10 低碳汽油是填補減碳缺口的最快方案,挑戰只在接受度

英國引入 E10 後,每年減碳 75 萬噸,相當於減少 35 萬輛汽車的碳排量。而台灣呢?目前根據政策規劃,台灣 2040 年起將新售的汽機車全面電動化。依照這個目標進程,在 2025 年將達成減碳 288.6 萬噸的目標。然而,這距離運輸部門須減少 487 萬噸碳排量目標,還差 198 萬噸。

如果燃油車全面改用 E10 低碳汽油,則能減碳 202 萬噸,幾乎能完全彌補缺口。這項方案的優勢在於,E10 與一般汽油性質相近,不需更換新的引擎設計或架設特規加油站,執行門檻低。

實際上,目前推動低碳汽油最大的瓶頸,大概就是民眾對於這個新燃料的接受度了吧!如果接受度提升,購買量上升,成本也有機會進一步再下降。

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解密離岸風電政策環評:從審查標準到執行成效,一次看懂
鳥苷三磷酸 (PanSci Promo)_96
・2024/12/21 ・3546字 ・閱讀時間約 7 分鐘

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本文由 環境部 委託,泛科學企劃執行。 

政策環評是什麼,跟一般環評差在哪?

隨著公共建設的規模越來越大,傳統的環境影響評估(EIA),難以應對當今層層疊疊的環境議題。當我們評估一項重大政策時,只看「單一開發案」已經不夠,就像評估一棵樹,卻忽略了整片森林。因此,政策環境影響評估(SEA)應運而生,它看樹,也看森林,從政策的角度進行更全面的考量與評估。

與只專注於「單一開發案」的個案環評不同,政策環評更像是一場全面性的檢視,強調兩個核心重點:「整合評估」與「儘早評估」。簡單來說,這不再是逐案評估的模式,而是要求政府在制定政策時,就先全面分析可能帶來的影響,從單一行為的侷限中跳脫,轉而聚焦在整體影響的視角。無論是環境的整體變化,還是多項行為累計起來的長期影響,政策環評的目的就是讓這些潛在問題能儘早浮現、儘早解決。

除此之外,政策環評還像是一個大型的協商平台,以永續發展為最高指導原則,公開整合來自不同利益團體、民眾與各機關的意見。這裡,決策單位不再只是單純的「評分者」,而是轉為「協調者」或「仲裁者」,協調各方的意見看法在這裡得到整合,讓過程更具包容性。

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政策環評並沒有所謂的「否決權」,而是側重意見的蒐集與整合,讓行政機關在政策推動時,能更全面地掌握各方意見。政策環評旨在建立系統化、彈性的決策評估程序(包含量化、特徵化等評估方式),也廣納社會面或民眾滿意度等影響因子,把正式與非正式的作法一併考量進去。再來,決策程序中能層層檢討、隨時修正,也建立了追蹤機制和成效評估標準(如環境殘餘效應、累積效應等),透過學習來強化決策品質與嚴謹度。就像一場球賽,隨時根據變化、調整策略。

這樣的制度設計,就非常適合離岸風電這類規模大、跨區域、影響層面廣泛的能源政策評估,讓我們可以在政策推動初期就想到整個工程對環境、產業發展與社會的諸多影響,也為後續政策執行奠定更穩固的基礎。

政策環評並沒有否決權,而是重在整合各方意見、量化影響以及建立追蹤與修正機制,這樣的制度設計便適用於離岸風電等大型政策評估。圖/envato

離岸風電為何需要的是政策環評?

離岸風電是能源轉型的重要策略之一,但這不是只在某塊空地上架幾個風車,而是要在廣闊的大海中進行大規模建設,牽涉的不僅是發電,還涉及海洋保育、航空交通、水下文化資產等議題,更與當地漁民的權益息息相關。

這樣的大型離岸風電工程,因海洋環境的風險和不確定性極高,很容易讓人擔心生態影響。如何在海洋生態保護和綠能發展之間找到平衡點?這就需要政策環評的把關,從多方檢視這些複雜的挑戰,確保政策推行既能穩妥,又能達成發電目標。

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2016 年 3 月,經濟部自願提出「離岸風電區塊開發政策評估說明書」,是臺灣首次針對再生能源政策所進行的政策環評。根據這份評估說明書,政府將採分期公告、逐年檢討的方式,每三年開放 0.5~1 百萬瓩(GW)的電量額度鼓勵業者投入開發。當時環保署(現為環境部)歷經九個月召開 2 次意見徵詢會議,蒐集環評委員、專家學者、相關機關、民眾等意見,最終於同年 12 月的環評委員會作出徵詢意見。這些協商和檢討的過程,讓政策「名正言順」,得以充分顧及各方利益與生態平衡。

共通性環境議題與因應對策

在「離岸風電區塊開發政策評估說明書」中,環評會議盤點了開發過程中共通的環境議題。

首先,對於海洋生態保育的重點,特別是對中華白海豚的保護。環評會要求風機基座必須距離白海豚棲地1公里以上,以減少對其生態的干擾。實際上,這項規範在後續的實務執行中更為嚴格,例如,福海二期示範風場已退縮到 2.5 公里外,臺電二期風場甚至退到 4.2 公里外,顯示政策環評確實發揮了實質作用。此外,針對施工期間的聲音干擾,要求施工需有 30 分鐘以上的打樁緩啟動時間,並限制聲量不得超過 180 分貝等。

針對鳥類保育,政策環評也訂立了具體規範。其中,包括風機之間必須留設 500 公尺以上的鳥類穿行廊道,並在施工期間避開每年 11 月至隔年 3 月的候鳥過境期。同時,為確保這些措施確實生效,工程方也被要求設置「鳥類活動監測系統」,持續追蹤、評估風場對鳥類的影響。

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此外,環評會也確立了「先遠後近」的開發原則,要求優先開發較單純的航道外側區塊,待累積足夠經驗及相關資料後,再進行近岸區域的開發。這項原則考量了近海生態系的複雜性,也顧到養殖漁業的漁民權益,展現出政策環評在平衡發展需求與環境保護上的價值。

新一代的審查機制:達成能源轉型及環境保護雙贏

為提升環評效率並確保審查品質,環境部參考過去離岸風電審查經驗,制定「風力發電離岸系統開發行為環境影響評估初審作業要點」,建立了全新的二階段審查機制。

環境部推動二階段審查機制,提升離岸風電環評效率與審查品質。圖/envato

這套新機制分為兩個階段。第一階段,就像「初步檢查」,由環境部依照檢核表進行初審,並由環評審查委員會執行秘書邀集 2-5 位環評委員進行初審,通過第一階段初審之業者,可取得經濟部遴選資格,其初審結果有效期為兩年,必要時可申請展延一年。接著進入「第二階段」,開發單位檢附目的事業主管機關核配的容量證明文件等資料,提供更詳細的環境影響說明書以進行實質審查。

檢核表明確規範了 15 大項審查事項、112 項檢核項目,涵蓋開發案的全生命週期。

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工程面,包含風機及海上變電站基礎設置、海域電纜路線規劃、陸域設施工程等硬體設施的規範。其中,風機基礎設置必須避開海岸保護區、河口、潮間帶等環境敏感區域,且須進行地震危害度分析。海域電纜部分,除特殊情形外,埋設深度至少須達 1.5 公尺,且不得跨越中華電信海底電纜 1 公里的範圍。

環境保護上,檢核表則對施工噪音管制訂立了明確標準。舉例來說,打樁期間警戒區 750 公尺範圍內的水下噪音不得超過 160 分貝,且必須全程採用最佳噪音防制工法。同時,每個開發案或聯席審查的風場,同一時間內只能進行一支基樁施作,而日落前一小時到日出前也不得啟動新的打樁作業。

環境監測計畫更是檢核表中的重點,分為「施工前、施工期間、營運期間」三階段,每個階段都規定了詳細的監測要求(包括海域底質監測、水下噪音監測、鯨豚目視監測等)。以鯨豚監測為例,每年需執行20趟次,四季中每季至少執行 2 趟次。此外,所有監測數據都必須上傳至環境部「環保專案成果倉儲系統」(https://epaw.moenv.gov.tw/)供各界查閱。

這套標準化的審查機制不僅解決了「同一風場可能有多家廠商重複調查或審查」的資源浪費,也透過明確的檢核項目,讓開發單位在規劃階段就能掌握更具體的環境保護要求。不僅如此,該機制亦確保了環境保護標準前後一致,避免不同案件之間標準不一。

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結語

透過新的審查機制,環境部正積極推動再生能源開發案的環評審查作業,在提升行政效率之餘,也確保環境影響評估的品質,支持臺灣的離岸風電開發及國家能源轉型政策,也做好把關。藉由標準化檢核表和二階段審查制度,期待能在推動能源轉型的同時落實環境保護。

為確保制度能持續精進,環境部每半年至一年會進行制度檢討,並持續公開所有環評書件於「環評書件查詢系統」(https://eiadoc.moenv.gov.tw/eiaweb/)。此外,環評會議召開前一週,也必須在指定網站公布開會訊息,讓民眾能申請列席旁聽或發表意見。透明化措施一方面展現了政府推動永續發展的決心,另一方面也確保全民能共同參與監督離岸風電的發展過程。未來,這套制度將在各界的檢視與建議中持續完善,為臺灣的永續發展貢獻心力,發揮環評作業的最大效益。

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不只抗 COVID-19 還能抗癌!——曾被遺忘的 mRNA 技術如何成為救命療法?
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・2021/10/15 ・4606字 ・閱讀時間約 9 分鐘

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mRNA 療法的應用,猶如科學家嘗試以凡人之軀、撰寫神意、扭轉命運。這傳說似的幻想,如今卻近在眼前。

以凡人之身,編寫生命的語言

許多治療,都和蛋白質有關,如:若能在心肌梗塞處,提供生長因子,就能恢復心臟生機;若能訓練白血球辨認腫瘤蛋白質,就能抑制癌症。而細胞生產蛋白質的指令,來自 DNA、mRNA,換言之,若能掌握編寫 DNA 或 mRNA 的技術,就能調控蛋白質、治癒疾病 [1]

起源

mRNA 被發現於上世紀的六零年代,「DNA→mRNA→蛋白質」的邏輯因此建立 [2]。而利用 mRNA 和 DNA 治療疾病的基因療法,開始在科學界裡萌芽。再過三十年、九零年代時,科學家首次將 mRNA 或 DNA 直接注入小鼠,並觀察到人工 mRNA 和 DNA 都能操控小鼠肌肉、製造人工蛋白 [3],能發光的小鼠顯示基因療法並非幻想。但很快地,科學家在選擇 DNA 或 mRNA 來編寫指令時,發現 mRNA 在應用上非常困難,事實上,脆弱到不堪使用。

RNA 的物理性質上比 DNA 更脆弱,同時人體組織裡豐富的分解酵素,限制了 mRNA 療法的可用性。更嚴重的是 mRNA 會引起強烈的免疫發炎反應,人工注入的 mRNA 不僅被破壞,更可能引起副作用,危害病人 [4]。在基因治療的道路上,大多數人拋棄 mRNA、轉投 DNA 的領域。

除了少數幾位。

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拯救生命的英雄,並不總是穿著披風

1998 年,來自匈牙利的科學家-卡林柯(Katalin Karikó)和魏斯曼(Drew Weissman),因共用印表機而結識、合作。她們詢問自己,細胞會攻擊人工注射的 RNA,但細胞本體也有豐富的 RNA,為什麼不攻擊自己呢?深研後發現,人體細胞自有的 RNA,其組成的核苷酸常使用 A、U、G、C 以外的特殊核苷酸,如:哺乳動物 rRNA 裡的偽尿苷(pseudouridine, Ψ)比例是細菌 rRNA 的 10 倍。那麼,若模仿自然、使用特殊核苷酸編寫 mRNA,就能逃脫被偵查、破壞的命運嗎?

2005 年,兩人發表了「避開偵查、減少發炎反應」的 mRNA 技術。在細胞實驗中,以偽尿苷取代 U 而製成的人工 mRNA,有效地避開了細胞的偵查、操控細胞分泌人工蛋白質。2008 年,該技術在動物層級上獲得成功 [4]。但此成功未在學術圈引起驚天波瀾,反倒是兩間小公司看到論文後、買下了她們的專利,一間叫莫德納/Moderna、另一間是德國公司-BioNTech,簡稱 BNT。

時光流轉,來到了 2020 年。

莫德納和 BNT 以當年的專利為基礎,光速推出新型冠狀病毒疾病/COVID-19 疫苗、一戰成名。科學家憑著 mRNA 療法的快速、靈活,拯救了千萬生命。mRNA 療法也藉由大規模施打疫苗,證明了安全、有效。這場頃覆一切的瘟疫,同時也開啟了 mRNA 療法的無限可能。

mRNA 療法的優勢 [5]

mRNA 療法屬基因治療,目前僅 COVID-19 疫苗被廣泛使用,其他應用尚在臨床、實驗室階段。但它獨特的優勢,猶如未雕琢的原鑽,令人著迷。

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  • 製程快速:

以 COVID-19 疫苗為例,因為無需細胞培養、病毒養成、純化等繁雜工藝,莫德納從設計到生產 mRNA 疫苗,僅花了 25 天。此等高速的開發優勢,在每日一變的急性傳染病疫苗開發中,科學家擁有了更迅速的反應能力。而在癌症治療上,mRNA 的快速生產、靈活調整的優勢,讓「客製化」的癌症療法成為可能。科學家可以分析每位患者的腫瘤細胞、尋找其獨特的腫瘤蛋白質,進而客製化 mRNA 藥物。

  • 自帶活化免疫細胞的性質:

如前所述,細胞討厭外來的 RNA;細胞內的受體,能偵測外來 RNA,拉響警報、活化免疫系統 [6] [註2]。在傳染病疫苗的領域,科學家故意利用 mRNA 會引起發炎的特性,以修飾核苷酸等技術,調整疫苗活化免疫系統的程度、設計出無需佐劑就能對抗急性傳染病的 mRNA 疫苗

  • 和 DNA 療法相比,mRNA 安全性更高 [註1]

mRNA 不進入細胞核、在細胞質即可作用,因此不存在插入染色體、引起突變意外等風險。且相較於 DNA, mRNA 降解快,也可透過修飾核苷酸、替換投遞載體等方式,調整 mRNA 存在的時間。過往研究曾發現,注射 DNA 疫苗後,DNA 至少會持續 2 週,並可從注射部位擴散到全身組織 [2],從而構成未知的潛在風險。因此 mRNA 較脆弱、分解快的本質,反而讓人比較放心

屬於 mRNA 疫苗的莫德納疫苗。圖/維基百科

而且 mRNA 的製程中,無需培養細胞或病毒,外來物汙染的風險較低。以 COVID-19 疫苗為例,不論是去活化病毒疫苗(如:科興、國藥),亦或腺病毒載體疫苗(如:AZ、嬌生)的製程中,都要讓病毒感染細胞、大量複製,最後再催毀細胞、殺死病毒、除去汙染細胞碎片等。這些製程,難免會殘留細胞屍體、DNA 等汙染物,帶來些許隱憂。

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mRNA 療法的各種應用 [2]

除了 COVID-19 疫苗外,mRNA 療法尚可應用在癌症、多發性硬化症、心肌梗塞,甚至是愛滋病的治療等。

治癒癌症-克雷默的故事 [7]

52 歲的克雷默(Brad Kremer)打了一針 mRNA。不,不是為了預防 COVID-19,是治療黑色素瘤

參與癌症臨床試驗之前,他皮膚的惡性腫瘤已經侵犯到肝臟、脊椎。克雷默的背痛日漸加劇、體重快速被侵蝕,死神即將取得勝利。而打了 mRNA 第一針的數週內,克雷默驚奇的看到,皮膚上硬幣大小的腫瘤硬塊、以肉眼可察的速度縮小、扁平、退色。隨著療程持續,食慾慢慢恢復、背痛消退,並且儀器中的影像顯示腫瘤正在縮小、消失

帶給克雷默希望的疫苗代號是 BNT122,製造商是德國 BioNTech,除了傳染病疫苗外,它們也專注於癌症領域。2017 年,13 名末期黑色素瘤的患者接受特製個人化的 mRNA 療法,依據每位病人的腫瘤細胞設計 mRNA,進而特訓免疫系統,讓免疫細胞辨認、殺死「壞細胞」。試驗取得了階段性成果,治癒癌症的「神諭」又近了一步。

人體的免疫細胞本就能剿滅腫瘤,但可能因老化、腫瘤特性等原因,使免疫系統放任腫瘤生長。因此,若能用 mRNA 療法特訓、直接把「壞細胞」的長相放到免疫細胞的面前,就能特化出專殺腫瘤的特種部隊。

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黑色素瘤。圖/維基百科

mRNA 可應用的腫瘤基因療法有二 [8]

  1. 以樹突細胞為目標:機制仿似 COVID-19 疫苗。將腫瘤細胞特有的蛋白質編入 mRNA,投遞入樹突細胞,再由樹突細胞表現敵人蛋白質、通知 T 細胞
  2. 以 T 細胞為目標:即近期熱門的 CART(chimeric antigen receptors T cell)療法。創造全新的 T 細胞的表面受體,故意設計出可辨認出腫瘤的受體,再將其編碼入 mRNA、投遞入 T 細胞,人工培養出可認出腫瘤的 T 細胞軍團。目前美國已有專門治療淋巴癌的 CART 療法上市。

緩解自體免疫疾病、過敏疫苗-用 T 細胞克制 T 細胞

免疫系統若失控,就會攻擊人體、引發紅斑性狼瘡、多發性硬化症等自體免疫疾病;也會引起過敏性鼻炎等令人不適的過敏反應。因此,系統裡也有內控、抑制免疫的憲兵-調節性T細胞(regulatory T cell/Treg cell)。科學家也試圖利用mRNA療法活化調節性T細胞、調低過度活躍的免疫反應,緩解自體免疫疾病

mRNA 所針對的自體免疫疾病有二:

  1. 預防、緩解自體免疫疾病 [9]:樹突細胞是人體的哨兵,它會不分敵我地到處吞食蛋白質,但只有「同時收到發炎訊號」時,才會驚覺「外敵入侵」、呼叫負責總體戰的 T 細胞。科學家刻意鑽此漏洞、設計了「不引起發炎訊號」的 mRNA 疫苗(不含佐劑、mRNA 使用特殊核苷酸),讓樹突細胞吞食會引起多發性硬化症的自體抗原、但卻不引起發炎訊號。以此方式教育細胞「這是正常的蛋白質,不要隨便攻擊它」
  2. 過敏疫苗 [2]:mRNA 療法在多發性硬化症的小鼠模型上,成功地推遲了發病的年齡、減輕疾病的嚴重度。而且沒有傳統化學藥物、無差別壓制免疫力的副作用。T 細胞會透過許多路徑活化,如:TH1, TH2 等,其中 TH2 會誘發 IgE 等導致過敏的反應。幸好 TH1, TH2 之間是競爭關係,若能提前活化 TH1,就能避免導致過敏的 TH2 出現。因此科學家利用 mRNA 疫苗活化偏向 TH1 的特性,設計了預防過敏的疫苗,在過敏性鼻炎的小鼠模型上,成功地預防了過敏疾病
過敏性鼻炎。圖/Pexels

mRNA操控細胞定位,協助患部組織再生

許多疾病是缺乏適當蛋白質所引起,而 mRNA 能操控細胞分泌人工蛋白質,並具備短時間被分解的安全性優勢,使許多科學家試圖用 mRNA 操控細胞分泌正確的蛋白質、治療疾病。

例如針對心肌梗塞的小鼠,科學家將血管內皮生長因子(Vascular endothelial growth factor, VEGF)編入 mRNA,再注入心臟肌肉後,發現心肌梗塞小鼠的心臟功能提升、並存活期也隨時延長 [2]

而科學家更利用編碼 mRNA 的方式,操控細胞的定位。間質幹細胞(MSC, Mesenchymal stem cell)能協助組織再生、加速傷口癒合。但在應用上,間質幹細胞不會自動、乖巧地跑到發炎的患處。科學家將可導引到發炎區域的蛋白質編碼入 mRNA,再植入幹細胞中。成功地在小鼠模型上,證明了此設計下的間質幹細胞會乖乖地定位、協助患部組織再生 [10]

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結語

mRNA 療法的故事,宛如二次元的幻想真實地發生。突然爆發的瘟疫,讓科學家多年的夢想-以凡人之軀編寫神諭,一夕成真。也使得治癒癌症、預防自體免疫疾病的目標,又真實了一些。也許,在可見的未來裡,罕病不再可懼、癌症終將治癒。

註釋

  1. 在某些應用上,該特點為優勢,但在其他應用裡,mRNA 療法的特點,可能反倒為弱勢。DNA、mRNA 療法並無高下之分,需視使用目的而擇之。
  2. 細胞的類鐸受體(Toll-like receptors, TLRs)負責偵測入侵者或組織被破壞的各種小分子,如:TLR3-偵測雙股 RNA、TLR7, 8-偵測單股 RNA。另也可以偵測細菌鞭毛蛋白、微生物的 DNA 等。

參考文獻

  1. 蔣維倫 (2021) 拯救世界的 mRNA 疫苗——疫苗科學的里程碑(四)。泛科學
  2. Ugur Sahin, Katalin Karikó & Özlem Türeci (2014) mRNA-based therapeutics — developing a new class of drugs. Nature Reviews Drug Discovery. DOI: https://doi.org/10.1038/nrd4278
  3. J A Wolff 1, R W Malone. et. al. (1990) Direct Gene Transfer into Mouse Muscle in Vivo. Science. DOI: 10.1126/science.1690918
  4. 蔣維倫 (2021) 終結疫情、治癒癌症,從魯蛇到英雄!拯救世界的 mRNA 療法和它的母親。科學月刊
  5. Norbert Pardi, Michael J. Hogan, Frederick W. Porter & Drew Weissman (2018) mRNA vaccines — a new era in vaccinology. Nature Reviews Drug Discovery. DOI: https://doi.org/10.1038/nrd.2017.243
  6. Jiskoot W., Kersten G.F.A., Mastrobattista E., Slütter B. (2019) Vaccines. In: Crommelin D., Sindelar R., Meibohm B. (eds) Pharmaceutical Biotechnology. Springer, Cham. https://doi.org/10.1007/978-3-030-00710-2_14
  7. Elie Dolgin (2019) Unlocking the potential of vaccines built on messenger RNA. Nature. DOI: https://doi.org/10.1038/d41586-019-03072-8
  8. Khalid A. Hajj & Kathryn A. Whitehead (2017) Tools for translation: non-viral materials for therapeutic mRNA delivery. Nature Reviews Materials. DOI: https://doi.org/10.1038/natrevmats.2017.56
  9. Christina Krienke, Laura Kolb. et. al. (2021) A noninflammatory mRNA vaccine for treatment of experimental autoimmune encephalomyelitis. Science. DOI: 10.1126/science.aay3638
  10. OrenLevy, WeianZhao. et. al. (2013) mRNA-engineered mesenchymal stem cells for targeted delivery of interleukin-10 to sites of inflammation. E-Blood. https://doi.org/10.1182/blood-2013-04-495119
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miss9_96
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蔣維倫。很喜歡貓貓。曾意外地收集到台、清、交三間學校的畢業證書。泛科學作家、科學月刊作家、故事作家、udn鳴人堂作家、前國衛院衛生福利政策研究學者。 商業邀稿:miss9ch@gmail.com 文章作品:http://pansci.asia/archives/author/miss9