伊波拉不再是不治之症？兩種抗體藥物取得一線曙光

本文由 高柏科技 合作，泛科學撰文

林唯耕剛回台灣任教時，曾在清華大學的實驗室裡用一立方公分的「氨」做實驗。沒想到氨氣意外洩漏，那股刺鼻的氣味瞬間瀰漫整棟大樓，引來眾多師生抗議。

「從此以後，我再也不敢在實驗室裡用氨了。」他在《思想實驗室》的訪談中，帶著笑意回憶這段往事。

這段插曲聽來像是一則工程師的寓言：在理論模型中，氨是太空熱控系統的理想介質；但在現實的辦公大樓裡，它首先是逼人逃竄的臭味。公式本身沒有錯，但現實世界永遠比公式更複雜——它包含了人、成本、風險，以及必須為後果負責的工程師。

高柏科技技術專家、清華大學榮譽退休教授林唯耕 ，曾任職於美國 OAO 工程部熱流組，深耕電子構裝散熱與熱管技術多年。隨著 AI 浪潮席捲全球，他鑽研一輩子的老問題再次被推向科技產業的核心：當晶片運算速度無止境攀升，那股伴隨而生的熱，究竟該往哪裡去？

熱不會讀新品發表會

科技巨頭在發表會上熱衷於談論大型語言模型、GPU 規格與驚人的算力。這些詞彙在投影片上光鮮亮麗，彷彿進步毫無邊界。然而，每一次數位運算都紮實地發生在實體晶片上。晶片會發熱、材料會疲勞老化，一旦設備過熱，系統便會降頻保護。在物理現實面前，再動聽的發表會敘事也必須低頭。

回顧個人電腦發展早期，晶片幾乎不需專屬散熱元件。隨後，鋁製鰭片、風扇、熱管到均溫板逐一登場。這段歷程常被視為技術升級，其實更像是對空間的極限勒索：晶片功率翻倍，發熱源的面積卻沒變大，機箱空間也不可能無限擴張。

林唯耕指出，散熱設計的核心只有三要素：功率、熱源面積與空間限制。他舉例，在標準的 1U 機箱中，若發熱面積約為三十乘三十毫米，氣冷系統在達到八百瓦時就會面臨瓶頸。這並非固定的物理常數，而是取決於空間、面積與氣流的動態平衡。最現實的代價在於，風扇轉速提升的背後，是噪音、電力損耗與空間占用。

因此，「液冷技術」的興起並非單純為了追求酷炫，而是算力密度提升後的必然選擇。它能更精準地帶走晶片廢熱，卻也將新的挑戰帶入機房：漏液風險、流道堵塞、材料相容性，以及維運時的難度。工程的進步，本質上鮮少是徹底消滅問題，更多時候是選擇一組「比較值得承擔」的新問題。

太空教他的，不是把答案搬回地面

太空熱控工程之所以迷人，是因為它剝奪了地球上最常見的散熱工具。在真空宇宙中，沒有空氣能讓風扇製造對流；受光面溫度破百度，陰影處卻極度嚴寒。工程師必須純粹仰賴熱傳導、熱輻射，以及熱管與環路型熱管（LHP）來搬移熱能。

熱管運作的關鍵在於「相變」——液體蒸發時吸收大量潛熱，冷凝後重回循環。林唯耕比較了銅與水的熱傳導能力：在他設定的特定條件下，實心銅塊約能傳導 120 瓦的熱能；但若每秒有一立方公分的水發生蒸發相變，移熱量可瞬間拉升至 2.4 千瓦（kW）。他強調「每秒」的觀念，因為散熱談的是動態流動速率，而非靜態的冷卻魔法。

儘管如此，太空科技並不能直接套用到地面。太空元件因考量重量、功耗與維修難度，偏好無馬達幫浦的被動式設計；但地面 AI 伺服器面臨更高的熱負載與環境溫度，往往仍需幫浦驅動流量。當年那場「氨氣洩漏」事故正是最好的提醒：技術是否「先進」，與它是否「適合」當下的場景，始終是兩回事。

好論文，為什麼仍可能造不出好產品

學術研究致力於證明「可行性」，而工業現場則要求「可重複性」——不僅要能運作，還得確保每台出廠的設備都不漏水。林唯耕將此定義為「從 0 到 1」與「從 1 到 100」的差別。後者涉及良率、成本、公差與客戶信任。論文中那次最完美的實驗數據，在產線上往往未必管用。

他從不避談失敗。在高柏科技早期與學界合作時，也曾遇過實驗數據無法複製，或研究方向偏離產業需求。這未必是雙方努力不夠，而是彼此對「成功」的標準不同。為了解決這道鴻溝，高柏科技推動「柏苗啟航創新培育計畫」，每年投入逾千萬資金與成大、中山、台科大等校合作，並指派專業人才在過程中持續微調、校正，確保研發貼近產線現實。

他分享了近期一項液冷工質校正專案。團隊使用非侵入式的超音波流量計進行觀測，但由於儀器預設以「水」校正，換成其他化學流體後讀數便出現誤差。最初嘗試用幫浦壓差推算，卻發現缺乏重複性，數據甚至推導出不合理的蒸發率。最後團隊回歸基本面，改用秤重法搭配能量平衡進行交叉驗證，才讓數據成功收斂。

這個故事真正的價值不在於「產學雙贏」的口號，而在於那段不夠優雅的挫折：假設失效、數據混亂、方法砍掉重練。也正是在這種時刻，企業需要的不只是會算數的人才，而是能洞察研究何時「走鐘」，並有權力喊停、要求重來的關鍵決策者。

林唯耕坦言，過去在校園裡總認為「技術第一、成本第二」，進入商界後才驚覺行銷與信任關係往往才是關鍵。這番話雖然不如科技突破那樣動聽，卻是產品能否進入市場的殘酷真相。再卓越的散熱設計，若無法穩定生產或贏得客戶信任，也僅止於一份精美的報告。

AI 會給答案，誰來負責出貨？

訪談尾聲，主持人國威提出了一個時代難題：假設 AI 能在彈指間生成散熱架構、材料配方與流道設計，企業該選擇全面擁抱 AI 的速度，還是保留緩慢但穩定的工程驗證，以規避潛在的失效風險？

林唯耕拒絕落入二選一的框架。他的觀點是：兩者並存。AI 擅長處理資訊、生成草案；但工程師仍須實作原型，進行嚴苛的性能與可靠度測試，最終由人決定是否出貨。這並非盲目崇拜人類直覺，而是基於一項事實：AI 的資料庫裡，通常沒記載下一次「意外洩漏」或「材料疲勞」的細節，且模型永遠無法為量產結果擔負法律與商業責任。

在 AI 時代，最稀缺的未必是熟練下指令（Prompt）的人，而是具備這種能力的人：能預判答案可能在哪裡出錯、能設計實驗將問題「逼」出來，並且願意為最終的量產品質負起責任。

大眾習慣將雲端想像成輕盈、無重量的空間。但現實中，雲端是由龐大的機房架構而成，裡面裝滿了晶片、管線、泵浦與冷卻液。虛擬算力的每一次擴張，都會在實體世界留下發熱的足跡。散熱工程師的價值，就是不讓這筆物理帳單，被埋沒在光鮮亮麗的投影片背後。

mRNA 療法的應用，猶如科學家嘗試以凡人之軀、撰寫神意、扭轉命運。這傳說似的幻想，如今卻近在眼前。

以凡人之身，編寫生命的語言

許多治療，都和蛋白質有關，如：若能在心肌梗塞處，提供生長因子，就能恢復心臟生機；若能訓練白血球辨認腫瘤蛋白質，就能抑制癌症。而細胞生產蛋白質的指令，來自 DNA、mRNA，換言之，若能掌握編寫 DNA 或 mRNA 的技術，就能調控蛋白質、治癒疾病 ^[1]。

起源

mRNA 被發現於上世紀的六零年代，「DNA→mRNA→蛋白質」的邏輯因此建立 ^[2]。而利用 mRNA 和 DNA 治療疾病的基因療法，開始在科學界裡萌芽。再過三十年、九零年代時，科學家首次將 mRNA 或 DNA 直接注入小鼠，並觀察到人工 mRNA 和 DNA 都能操控小鼠肌肉、製造人工蛋白 ^[3]，能發光的小鼠顯示基因療法並非幻想。但很快地，科學家在選擇 DNA 或 mRNA 來編寫指令時，發現 mRNA 在應用上非常困難，事實上，脆弱到不堪使用。

RNA 的物理性質上比 DNA 更脆弱，同時人體組織裡豐富的分解酵素，限制了 mRNA 療法的可用性。更嚴重的是 mRNA 會引起強烈的免疫發炎反應，人工注入的 mRNA 不僅被破壞，更可能引起副作用，危害病人 ^[4]。在基因治療的道路上，大多數人拋棄 mRNA、轉投 DNA 的領域。

除了少數幾位。

拯救生命的英雄，並不總是穿著披風

1998 年，來自匈牙利的科學家－卡林柯（Katalin Karikó）和魏斯曼（Drew Weissman），因共用印表機而結識、合作。她們詢問自己，細胞會攻擊人工注射的 RNA，但細胞本體也有豐富的 RNA，為什麼不攻擊自己呢？深研後發現，人體細胞自有的 RNA，其組成的核苷酸常使用 A、U、G、C 以外的特殊核苷酸，如：哺乳動物 rRNA 裡的偽尿苷（pseudouridine, Ψ）比例是細菌 rRNA 的 10 倍。那麼，若模仿自然、使用特殊核苷酸編寫 mRNA，就能逃脫被偵查、破壞的命運嗎？

2005 年，兩人發表了「避開偵查、減少發炎反應」的 mRNA 技術。在細胞實驗中，以偽尿苷取代 U 而製成的人工 mRNA，有效地避開了細胞的偵查、操控細胞分泌人工蛋白質。2008 年，該技術在動物層級上獲得成功 ^[4]。但此成功未在學術圈引起驚天波瀾，反倒是兩間小公司看到論文後、買下了她們的專利，一間叫莫德納/Moderna、另一間是德國公司－BioNTech，簡稱 BNT。

時光流轉，來到了 2020 年。

莫德納和 BNT 以當年的專利為基礎，光速推出新型冠狀病毒疾病/COVID-19 疫苗、一戰成名。科學家憑著 mRNA 療法的快速、靈活，拯救了千萬生命。mRNA 療法也藉由大規模施打疫苗，證明了安全、有效。這場頃覆一切的瘟疫，同時也開啟了 mRNA 療法的無限可能。

mRNA 療法的優勢 ^[5]

mRNA 療法屬基因治療，目前僅 COVID-19 疫苗被廣泛使用，其他應用尚在臨床、實驗室階段。但它獨特的優勢，猶如未雕琢的原鑽，令人著迷。

• 製程快速：

以 COVID-19 疫苗為例，因為無需細胞培養、病毒養成、純化等繁雜工藝，莫德納從設計到生產 mRNA 疫苗，僅花了 25 天。此等高速的開發優勢，在每日一變的急性傳染病疫苗開發中，科學家擁有了更迅速的反應能力。而在癌症治療上，mRNA 的快速生產、靈活調整的優勢，讓「客製化」的癌症療法成為可能。科學家可以分析每位患者的腫瘤細胞、尋找其獨特的腫瘤蛋白質，進而客製化 mRNA 藥物。

• 自帶活化免疫細胞的性質：

如前所述，細胞討厭外來的 RNA；細胞內的受體，能偵測外來 RNA，拉響警報、活化免疫系統 ^{[6] [註2]}。在傳染病疫苗的領域，科學家故意利用 mRNA 會引起發炎的特性，以修飾核苷酸等技術，調整疫苗活化免疫系統的程度、設計出無需佐劑就能對抗急性傳染病的 mRNA 疫苗。

• 和 DNA 療法相比，mRNA 安全性更高 ^[註1]：

mRNA 不進入細胞核、在細胞質即可作用，因此不存在插入染色體、引起突變意外等風險。且相較於 DNA， mRNA 降解快，也可透過修飾核苷酸、替換投遞載體等方式，調整 mRNA 存在的時間。過往研究曾發現，注射 DNA 疫苗後，DNA 至少會持續 2 週，並可從注射部位擴散到全身組織 ^[2]，從而構成未知的潛在風險。因此 mRNA 較脆弱、分解快的本質，反而讓人比較放心。

而且 mRNA 的製程中，無需培養細胞或病毒，外來物汙染的風險較低。以 COVID-19 疫苗為例，不論是去活化病毒疫苗（如：科興、國藥），亦或腺病毒載體疫苗（如：AZ、嬌生）的製程中，都要讓病毒感染細胞、大量複製，最後再催毀細胞、殺死病毒、除去汙染細胞碎片等。這些製程，難免會殘留細胞屍體、DNA 等汙染物，帶來些許隱憂。

mRNA 療法的各種應用 ^[2]

除了 COVID-19 疫苗外，mRNA 療法尚可應用在癌症、多發性硬化症、心肌梗塞，甚至是愛滋病的治療等。

治癒癌症－克雷默的故事 ^[7]

52 歲的克雷默（Brad Kremer）打了一針 mRNA。不，不是為了預防 COVID-19，是治療黑色素瘤。

參與癌症臨床試驗之前，他皮膚的惡性腫瘤已經侵犯到肝臟、脊椎。克雷默的背痛日漸加劇、體重快速被侵蝕，死神即將取得勝利。而打了 mRNA 第一針的數週內，克雷默驚奇的看到，皮膚上硬幣大小的腫瘤硬塊、以肉眼可察的速度縮小、扁平、退色。隨著療程持續，食慾慢慢恢復、背痛消退，並且儀器中的影像顯示腫瘤正在縮小、消失。

帶給克雷默希望的疫苗代號是 BNT122，製造商是德國 BioNTech，除了傳染病疫苗外，它們也專注於癌症領域。2017 年，13 名末期黑色素瘤的患者接受特製個人化的 mRNA 療法，依據每位病人的腫瘤細胞設計 mRNA，進而特訓免疫系統，讓免疫細胞辨認、殺死「壞細胞」。試驗取得了階段性成果，治癒癌症的「神諭」又近了一步。

人體的免疫細胞本就能剿滅腫瘤，但可能因老化、腫瘤特性等原因，使免疫系統放任腫瘤生長。因此，若能用 mRNA 療法特訓、直接把「壞細胞」的長相放到免疫細胞的面前，就能特化出專殺腫瘤的特種部隊。

mRNA 可應用的腫瘤基因療法有二 ^[8]：

1. 以樹突細胞為目標：機制仿似 COVID-19 疫苗。將腫瘤細胞特有的蛋白質編入 mRNA，投遞入樹突細胞，再由樹突細胞表現敵人蛋白質、通知 T 細胞。
2. 以 T 細胞為目標：即近期熱門的 CART（chimeric antigen receptors T cell）療法。創造全新的 T 細胞的表面受體，故意設計出可辨認出腫瘤的受體，再將其編碼入 mRNA、投遞入 T 細胞，人工培養出可認出腫瘤的 T 細胞軍團。目前美國已有專門治療淋巴癌的 CART 療法上市。

緩解自體免疫疾病、過敏疫苗－用 T 細胞克制 T 細胞

免疫系統若失控，就會攻擊人體、引發紅斑性狼瘡、多發性硬化症等自體免疫疾病；也會引起過敏性鼻炎等令人不適的過敏反應。因此，系統裡也有內控、抑制免疫的憲兵－調節性T細胞（regulatory T cell/T_reg cell）。科學家也試圖利用mRNA療法活化調節性T細胞、調低過度活躍的免疫反應，緩解自體免疫疾病。

mRNA 所針對的自體免疫疾病有二：

1. 預防、緩解自體免疫疾病 ^[9]：樹突細胞是人體的哨兵，它會不分敵我地到處吞食蛋白質，但只有「同時收到發炎訊號」時，才會驚覺「外敵入侵」、呼叫負責總體戰的 T 細胞。科學家刻意鑽此漏洞、設計了「不引起發炎訊號」的 mRNA 疫苗（不含佐劑、mRNA 使用特殊核苷酸），讓樹突細胞吞食會引起多發性硬化症的自體抗原、但卻不引起發炎訊號。以此方式教育細胞「這是正常的蛋白質，不要隨便攻擊它」。
2. 過敏疫苗 ^[2]：mRNA 療法在多發性硬化症的小鼠模型上，成功地推遲了發病的年齡、減輕疾病的嚴重度。而且沒有傳統化學藥物、無差別壓制免疫力的副作用。T 細胞會透過許多路徑活化，如：T_H1, T_H2 等，其中 T_H2 會誘發 IgE 等導致過敏的反應。幸好 T_H1, T_H2 之間是競爭關係，若能提前活化 T_H1，就能避免導致過敏的 T_H2 出現。因此科學家利用 mRNA 疫苗活化偏向 T_H1 的特性，設計了預防過敏的疫苗，在過敏性鼻炎的小鼠模型上，成功地預防了過敏疾病。

mRNA操控細胞定位，協助患部組織再生

許多疾病是缺乏適當蛋白質所引起，而 mRNA 能操控細胞分泌人工蛋白質，並具備短時間被分解的安全性優勢，使許多科學家試圖用 mRNA 操控細胞分泌正確的蛋白質、治療疾病。

例如針對心肌梗塞的小鼠，科學家將血管內皮生長因子（Vascular endothelial growth factor, VEGF）編入 mRNA，再注入心臟肌肉後，發現心肌梗塞小鼠的心臟功能提升、並存活期也隨時延長 ^[2]。

而科學家更利用編碼 mRNA 的方式，操控細胞的定位。間質幹細胞（MSC, Mesenchymal stem cell）能協助組織再生、加速傷口癒合。但在應用上，間質幹細胞不會自動、乖巧地跑到發炎的患處。科學家將可導引到發炎區域的蛋白質編碼入 mRNA，再植入幹細胞中。成功地在小鼠模型上，證明了此設計下的間質幹細胞會乖乖地定位、協助患部組織再生 ^[10]。

結語

mRNA 療法的故事，宛如二次元的幻想真實地發生。突然爆發的瘟疫，讓科學家多年的夢想－以凡人之軀編寫神諭，一夕成真。也使得治癒癌症、預防自體免疫疾病的目標，又真實了一些。也許，在可見的未來裡，罕病不再可懼、癌症終將治癒。

註釋

1. 在某些應用上，該特點為優勢，但在其他應用裡，mRNA 療法的特點，可能反倒為弱勢。DNA、mRNA 療法並無高下之分，需視使用目的而擇之。
2. 細胞的類鐸受體（Toll-like receptors, TLRs）負責偵測入侵者或組織被破壞的各種小分子，如：TLR3-偵測雙股 RNA、TLR7, 8-偵測單股 RNA。另也可以偵測細菌鞭毛蛋白、微生物的 DNA 等。

參考文獻

1. 蔣維倫 (2021) 拯救世界的 mRNA 疫苗——疫苗科學的里程碑（四）。泛科學
2. Ugur Sahin, Katalin Karikó & Özlem Türeci (2014) mRNA-based therapeutics — developing a new class of drugs. Nature Reviews Drug Discovery. DOI: https://doi.org/10.1038/nrd4278
3. J A Wolff 1, R W Malone. et. al. (1990) Direct Gene Transfer into Mouse Muscle in Vivo. Science. DOI: 10.1126/science.1690918
4. 蔣維倫 (2021) 終結疫情、治癒癌症，從魯蛇到英雄！拯救世界的 mRNA 療法和它的母親。科學月刊
5. Norbert Pardi, Michael J. Hogan, Frederick W. Porter & Drew Weissman (2018) mRNA vaccines — a new era in vaccinology. Nature Reviews Drug Discovery. DOI: https://doi.org/10.1038/nrd.2017.243
6. Jiskoot W., Kersten G.F.A., Mastrobattista E., Slütter B. (2019) Vaccines. In: Crommelin D., Sindelar R., Meibohm B. (eds) Pharmaceutical Biotechnology. Springer, Cham. https://doi.org/10.1007/978-3-030-00710-2_14
7. Elie Dolgin (2019) Unlocking the potential of vaccines built on messenger RNA. Nature. DOI: https://doi.org/10.1038/d41586-019-03072-8
8. Khalid A. Hajj & Kathryn A. Whitehead (2017) Tools for translation: non-viral materials for therapeutic mRNA delivery. Nature Reviews Materials. DOI: https://doi.org/10.1038/natrevmats.2017.56
9. Christina Krienke, Laura Kolb. et. al. (2021) A noninflammatory mRNA vaccine for treatment of experimental autoimmune encephalomyelitis. Science. DOI: 10.1126/science.aay3638
10. OrenLevy, WeianZhao. et. al. (2013) mRNA-engineered mesenchymal stem cells for targeted delivery of interleukin-10 to sites of inflammation. E-Blood. https://doi.org/10.1182/blood-2013-04-495119

如果早期（接受此藥物）治療，感染伊波拉病毒的患者，超過九成能活下來。

－Nature News¹

與顯微鏡下極美的外表不同，伊波拉病毒（Ebola Virus）非常致命。它幾乎能感染所有細胞，甚至包含身體免疫系統的哨兵——巨噬細胞（macrophages）和樹突狀細胞（dendritic cells）²；感染了伊波拉，致死率最高可至 90%，幾乎是令人絕望的傳染病 ^{3, 4}。

需要「被吃掉」，才能繁殖的病毒

駭人的致死率讓它成為科學家一探究竟的對象。科學家發現伊波拉病毒的生活史中，需要「被免疫細胞吃掉」才能複製、繁殖。

一般而言，微生物被免疫細胞吃掉後，就會被裹入胞器內；胞器內的低 pH 環境和蛋白酶，能將微生物切斷、分解，進而殺死微生物。但伊波拉病毒恰好就是利用我們的防禦機制，反將免疫細胞一軍。

因為伊波拉病毒的表面布滿了特殊的糖蛋白，當病毒被裹入酸性環境、蛋白酶切斷表面醣蛋白，所剩下的醣蛋白碎片，恰好可誘使胞器的膜和病毒融合，進而使病毒逃脫、釋出RNA ^{註1；參考資料 2, 5, 6}。換言之，若能阻止病毒的膜融合，就能遏止伊波拉的繁殖，進而捻熄它的生命之火。

巨大的成功，臨床試驗大步邁進

2018 年 11 月，西非的剛果民主共和國啟動了四種藥物的人體試驗 ^{7, 8}。其中 mAb114 和 REGN-EB3 兩種抗體型藥物取得了巨大的成效，使用 mAb114 的存活率達89%，而使用 REGN-EB3 的早期病患更有了高達 94% 的存活率 ^{9, 註2}。

其中 mAb114 的原理是結合病毒表面的醣蛋白；即使在酸性環境、蛋白酶切除後， mAb114 仍能緊緊地咬住醣蛋白，阻斷了膜融合的步驟，進而困住病毒。

憑藉著如此令人驚艷的成功，監督該臨床試驗的學者們立刻宣布調整實驗方向（原本是以隨機分配，把 4 種藥物分配給受試者），撤換兩款舊藥，讓患者立即改用 mAb114 和 REGN-EB3 以挽救生命。

終於出現特效藥了嗎？

在本次的疫情裡，當地居民對歐美醫療團出現了產生高度反彈，認為病人活著被醫療團帶走，卻成了屍體，爆發居民拒絕治療、甚至殺死醫生的事件，促使相關單位對於新藥試驗更加謹慎。

因此，儘管本次的臨床試驗獲得如此巨大的成功，世界衛生組織和主要發展 mAb114 的美國國家衛生院仍不敢鬆懈，委婉地使用了「治療方法」，而非「治癒」或「特效藥」，但確實替前線的醫生們打了一劑強心針。

註釋

1. 絲狀病毒屬於單股、負 RNA 病毒
2. 此數據是病況較不嚴重、血液中病毒濃度較低的患者
3. ΔMuc和THL分別代表用不同方法處理過的醣蛋白，並非直接使用原始病毒的醣蛋白

參考文獻

1. Amy Maxmen (2019) Two Ebola drugs show promise amid ongoing outbreak. Nature News. DOI: 10.1038/d41586-019-02442-6
2. John Misasi1 and Nancy J. Sullivan (2015) Camouflage and Misdirection: The Full-On Assault of Ebola Virus Disease. Cell. DOI: 10.1016/j.cell.2014.10.006
3. Davide Corti, John Misasi, Sabue Mulangu. et al. (2016) Protective monotherapy against lethal Ebola virus infection by a potently neutralizing antibody. Science. DOI: 10.1126/science.aad5224
4. 中華民國衛生福利部疾病管制署。伊波拉病毒感染；疾病介紹
5. Stephen C Harrison (2008) Viral membrane fusion. Nature Structural & Molecular Biology. DOI: https://doi.org/10.1038/nsmb.1456
6. Andrea Rivera and Ilhem Messaoudi (2016) Molecular mechanisms of Ebola pathogenesis. Journal of leukocyte biology. DOI: 10.1189/jlb.4RI0316-099RR
7. National Institutes of Allergy and Infectious Diseases. Independent Monitoring Board Recommends Early Termination of Ebola Therapeutics Trial in DRC Because of Favorable Results with Two of Four Candidates. August 12, 2019
8. WHO. Update on Ebola drug trial: two strong performers identified. 12 August 2019
9. BBC News. Ebola drugs show ‘90% survival rate’ in breakthrough trial. 13 August 2019

中國新型冠狀病毒 (SARS-CoV-2) 來得又急又快，在此困境下，醫生們不得不將手上的藥物打出，期許某支藥物，能夠撂倒死神，挽救命懸一線的患者。

2020 年 1 月 19 日，一名 35 歲的美國男子出現在了華盛頓州的急診室。儘管沒有顯著的病徵（體溫 37.2℃、脈搏 110次 / 分鐘、血氧濃度 96%），胸部 X 光也無異常¹。

但病人陳述的武漢旅遊史，讓醫護心中敲響了警鈴，立馬向美國疾病管制中心 (US CDC, Centers for Disease Control and Prevention, 以下簡稱美國 CDC) 報告，同時在 48 小時內進行了所有常見呼吸道病毒的測試^{註1, 2}，結果皆呈陰性。

1 月 20 日，美國 CDC 報告出爐，確診為美國第一例 SARS-CoV-2 感染者！於是一場與皇冠死神拉扯的拔河賽正式開始了。

由此例可以發現幾個特點（非通例，僅就此例觀察）：

• 患者全程症狀和流感極為類似（咳嗽、乏力等）
• 患者感到不舒服時，並未有高燒、胸部 X 光無顯著肺部浸潤；直到感染約 6 天後出現高燒；感染第 9 天胸部 X 光出現肺部浸潤。

若非患者誠實告知旅遊史、醫護人員警覺性高、US CDC 慎重以對，則此例武漢肺炎 (COVID-19) 的病例表徵確實和流感極為類似，恐怕送醫的時間會更晚。

一名誠實的患者、一群遵守流程的醫護團隊

醫護們起初僅提供支持性療法，包含退燒、補充液體等。期間生化檢測發現白血球減少、血小板減少、肝功能指數變化等。

儘管入院時病徵不明顯，但隨著病程加速，病毒侵犯全身組織，各處檢體的病毒量開始提高，甚至在糞便中也能採集到病毒（見下圖）。

而在胸部 X 光檢測裡，入院時肺部顯示正常；但病毒持續在男子體內肆虐，病況急轉直下。

感染第 9 天（1/24, 入院第 5 天）發現左肺下葉肺炎，同時臨床上出現呼吸困難、血氧飽和度值降至 90％（最低應至少 96%）。隔日被迫使用氧氣呼吸和抗生素減緩感染。

然而病況並沒有因此轉好，雙肺惡化出肺炎。此時如無法取得進展，死神即將擊倒醫護團隊、取得最後的勝利。

Remdesivir 聽說能搞定RNA病毒？換你上了

Remdesivir 是模仿 DNA、RNA 的藥物，它能鑲入 RNA 的複製酶 (RNA-dependent RNA polymerase)，阻礙 RNA 鏈持續地延展，進而阻斷病毒的生命^{2, 3}。Remdesivir目前在治療伊波拉出血熱裡取得臨床第三期的成果^註3。

由於患者的情況每況愈下，醫護團隊在感染第 11 天起開始靜脈注射 Remdesivir。

沒想到這個臨場拉來的救援投手展現了強大的壓制力，隔日患者的臨床感受就開始恢復、血氧飽和度值上升到 94-96％，無需額外補充氧氣，直到本研究紀錄截止日 (1/30)，各項情況都持續改善，病人逐漸康復中。

從美國第一例中，可以學到啥？

從美國第一例武漢肺炎的案例，從感染、通報到治療，都有值得學習的地方，個人摘要如下：

• 誠實申報，不因畏懼而隱瞞旅遊史。
• 團隊提高警覺、完整訓練。儘管 X 光、病徵並無呈現急症，但醫護團隊顯然受過良好訓練，才能第一時間上報 US CDC。
• 逐日觀察，定量、定性地公佈醫療數據。因此我們才知道原來糞便也藏有病毒、發燒後數天 X 光才有肺部浸潤的表徵、上吐下瀉也可能是武漢肺炎的病徵之一。
• 大膽使用 Remdesivir，並取得極佳的治療效果，鼓舞了全球。個人建請台灣衛生福利部專案進口該藥物，立即投入實驗。

面對疾病，只有透明、團結、無私才能取得上風。因為病毒是全世界最公平的生物，不因國籍、宗教、性傾向而選擇感染者。

人類會因政治傾向、國籍共識而區分敵我。但病毒對全世界都很公平，只要人類不團結，每個人都是病毒的食物。

註解

1. 包含腺病毒、副流感、A 和 B 型流感、鼻病毒等。
2. 台灣決定一旦發現疑似病例，立刻先使用壓制流感的藥物，借此排除流感的可能性。確實是非常高明的做法，值得大力讚美。
3. Remdesivir 設計上是廣效型的抗 RNA 病毒藥物，並非單純僅抵禦伊波拉病毒。

參考文獻

1. Michelle L. Holshue, M.P.H., Chas DeBolt, M.P.H., Scott Lindquist, M.D., Kathy H. Lofy, M.D., John Wiesman, Dr. P.H., Hollianne Bruce, M.P.H., Christopher Spitters, M.D., Keith Ericson, P.A.-C., Sara Wilkerson, M.N., Ahmet Tural, M.D., George Diaz, M.D., Amanda Cohn, M.D., LeAnne Fox, M.D., Anita Patel, Pharm. D., Susan I. Gerber, M.D., Lindsay Kim, M.D., Suxiang Tong, Ph.D., Xiaoyan Lu, M.S., Steve Lindstrom, Ph.D., Mark A. Pallansch, Ph.D., William C. Weldon, Ph.D., Holly M. Biggs, M.D., Timothy M. Uyeki, M.D., and Satish K. Pillai, M.D. for the Washington State 2019-nCoV Case Investigation Team (2020) First Case of 2019 Novel Coronavirus in the United States. New England Journal of Medicine. DOI: 10.1056/NEJMoa2001191
2. Guangdi Li & Erik De Clercq (2020) Therapeutic options for the 2019 novel coronavirus (2019-nCoV). Nature Reviews Drug Discovery. DOI: 10.1038/d41573-020-00016-0
3. Ariane J.Brown John, J. Won, Rachel L. Graham, Kenneth H. Dinnon III, Amy C. Sims, Joy Y. Feng, Tomas Cihlar, Mark R. Denison, Ralph S. Baric, Timothy P. Sheahan (2019) Broad spectrum antiviral remdesivir inhibits human endemic and zoonotic deltacoronaviruses with a highly divergent RNA dependent RNA polymerase. Antiviral Research. 169. https://doi.org/10.1016/j.antiviral.2019.104541

如果早期（接受此藥物）治療，感染伊波拉病毒的患者，超過九成能活下來。

－Nature News¹

與顯微鏡下極美的外表不同，伊波拉病毒（Ebola Virus）非常致命。它幾乎能感染所有細胞，甚至包含身體免疫系統的哨兵——巨噬細胞（macrophages）和樹突狀細胞（dendritic cells）²；感染了伊波拉，致死率最高可至 90%，幾乎是令人絕望的傳染病 ^{3, 4}。

需要「被吃掉」，才能繁殖的病毒

駭人的致死率讓它成為科學家一探究竟的對象。科學家發現伊波拉病毒的生活史中，需要「被免疫細胞吃掉」才能複製、繁殖。

一般而言，微生物被免疫細胞吃掉後，就會被裹入胞器內；胞器內的低 pH 環境和蛋白酶，能將微生物切斷、分解，進而殺死微生物。但伊波拉病毒恰好就是利用我們的防禦機制，反將免疫細胞一軍。

因為伊波拉病毒的表面布滿了特殊的糖蛋白，當病毒被裹入酸性環境、蛋白酶切斷表面醣蛋白，所剩下的醣蛋白碎片，恰好可誘使胞器的膜和病毒融合，進而使病毒逃脫、釋出RNA ^{註1；參考資料 2, 5, 6}。換言之，若能阻止病毒的膜融合，就能遏止伊波拉的繁殖，進而捻熄它的生命之火。

巨大的成功，臨床試驗大步邁進

2018 年 11 月，西非的剛果民主共和國啟動了四種藥物的人體試驗 ^{7, 8}。其中 mAb114 和 REGN-EB3 兩種抗體型藥物取得了巨大的成效，使用 mAb114 的存活率達89%，而使用 REGN-EB3 的早期病患更有了高達 94% 的存活率 ^{9, 註2}。

其中 mAb114 的原理是結合病毒表面的醣蛋白；即使在酸性環境、蛋白酶切除後， mAb114 仍能緊緊地咬住醣蛋白，阻斷了膜融合的步驟，進而困住病毒。

憑藉著如此令人驚艷的成功，監督該臨床試驗的學者們立刻宣布調整實驗方向（原本是以隨機分配，把 4 種藥物分配給受試者），撤換兩款舊藥，讓患者立即改用 mAb114 和 REGN-EB3 以挽救生命。

終於出現特效藥了嗎？

在本次的疫情裡，當地居民對歐美醫療團出現了產生高度反彈，認為病人活著被醫療團帶走，卻成了屍體，爆發居民拒絕治療、甚至殺死醫生的事件，促使相關單位對於新藥試驗更加謹慎。

因此，儘管本次的臨床試驗獲得如此巨大的成功，世界衛生組織和主要發展 mAb114 的美國國家衛生院仍不敢鬆懈，委婉地使用了「治療方法」，而非「治癒」或「特效藥」，但確實替前線的醫生們打了一劑強心針。

註釋

1. 絲狀病毒屬於單股、負 RNA 病毒
2. 此數據是病況較不嚴重、血液中病毒濃度較低的患者
3. ΔMuc和THL分別代表用不同方法處理過的醣蛋白，並非直接使用原始病毒的醣蛋白

參考文獻

1. Amy Maxmen (2019) Two Ebola drugs show promise amid ongoing outbreak. Nature News. DOI: 10.1038/d41586-019-02442-6
2. John Misasi1 and Nancy J. Sullivan (2015) Camouflage and Misdirection: The Full-On Assault of Ebola Virus Disease. Cell. DOI: 10.1016/j.cell.2014.10.006
3. Davide Corti, John Misasi, Sabue Mulangu. et al. (2016) Protective monotherapy against lethal Ebola virus infection by a potently neutralizing antibody. Science. DOI: 10.1126/science.aad5224
4. 中華民國衛生福利部疾病管制署。伊波拉病毒感染；疾病介紹
5. Stephen C Harrison (2008) Viral membrane fusion. Nature Structural & Molecular Biology. DOI: https://doi.org/10.1038/nsmb.1456
6. Andrea Rivera and Ilhem Messaoudi (2016) Molecular mechanisms of Ebola pathogenesis. Journal of leukocyte biology. DOI: 10.1189/jlb.4RI0316-099RR
7. National Institutes of Allergy and Infectious Diseases. Independent Monitoring Board Recommends Early Termination of Ebola Therapeutics Trial in DRC Because of Favorable Results with Two of Four Candidates. August 12, 2019
8. WHO. Update on Ebola drug trial: two strong performers identified. 12 August 2019
9. BBC News. Ebola drugs show ‘90% survival rate’ in breakthrough trial. 13 August 2019