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伊波拉不再是不治之症?兩種抗體藥物取得一線曙光

miss9_96
・2019/08/19 ・1684字 ・閱讀時間約 3 分鐘 ・SR值 572 ・九年級
伊波拉病毒經數位上色後,絲狀外表顯得極為美麗而別緻。圖/wikipedia

如果早期(接受此藥物)治療,感染伊波拉病毒的患者,超過九成能活下來。

-Nature News1

與顯微鏡下極美的外表不同,伊波拉病毒(Ebola Virus)非常致命。它幾乎能感染所有細胞,甚至包含身體免疫系統的哨兵——巨噬細胞(macrophages)和樹突狀細胞(dendritic cells)2;感染了伊波拉,致死率最高可至 90%,幾乎是令人絕望的傳染病 3, 4

感染伊波拉病毒後之症狀。圖/wikipedia,中文部分為本文作者加註

需要「被吃掉」,才能繁殖的病毒

駭人的致死率讓它成為科學家一探究竟的對象。科學家發現伊波拉病毒的生活史中,需要「被免疫細胞吃掉」才能複製、繁殖。

一般而言,微生物被免疫細胞吃掉後,就會被裹入胞器內;胞器內的低 pH 環境和蛋白酶,能將微生物切斷、分解,進而殺死微生物。但伊波拉病毒恰好就是利用我們的防禦機制,反將免疫細胞一軍。

伊波拉病毒對人體的影響。(點圖放大)圖/參考文獻5,中文資訊為本文作者加註。

因為伊波拉病毒的表面布滿了特殊的糖蛋白,當病毒被裹入酸性環境、蛋白酶切斷表面醣蛋白,所剩下的醣蛋白碎片,恰好可誘使胞器的膜和病毒融合,進而使病毒逃脫、釋出RNA 1;參考資料 2, 5, 6。換言之,若能阻止病毒的膜融合,就能遏止伊波拉的繁殖,進而捻熄它的生命之火。

伊波拉病毒的生活史。步驟2即是病毒從免疫細胞的胞器中逃脫。5

巨大的成功,臨床試驗大步邁進

2018 年 11 月,西非的剛果民主共和國啟動了四種藥物的人體試驗 7, 8。其中 mAb114 和 REGN-EB3 兩種抗體型藥物取得了巨大的成效,使用 mAb114 的存活率達89%,而使用 REGN-EB3 的早期病患更有了高達 94% 的存活率 9, 註2

其中 mAb114 的原理是結合病毒表面的醣蛋白;即使在酸性環境、蛋白酶切除後, mAb114 仍能緊緊地咬住醣蛋白,阻斷了膜融合的步驟,進而困住病毒。

在中性和酸性的環境下,mAb114和對照的抗體(13C6)對於醣蛋白(GP)的結合力。可以觀察到mAb114在酸性環境下,仍對醣蛋白保持結合力註3。From: 參考文獻3

憑藉著如此令人驚艷的成功,監督該臨床試驗的學者們立刻宣布調整實驗方向(原本是以隨機分配,把 4 種藥物分配給受試者),撤換兩款舊藥,讓患者立即改用 mAb114 和 REGN-EB3 以挽救生命。

終於出現特效藥了嗎?

在本次的疫情裡,當地居民對歐美醫療團出現了產生高度反彈,認為病人活著被醫療團帶走,卻成了屍體,爆發居民拒絕治療、甚至殺死醫生的事件,促使相關單位對於新藥試驗更加謹慎。

因此,儘管本次的臨床試驗獲得如此巨大的成功,世界衛生組織和主要發展 mAb114 的美國國家衛生院仍不敢鬆懈,委婉地使用了「治療方法」,而非「治癒」或「特效藥」,但確實替前線的醫生們打了一劑強心針。

註釋

  1. 絲狀病毒屬於單股、負 RNA 病毒
  2. 此數據是病況較不嚴重、血液中病毒濃度較低的患者
  3. ΔMuc和THL分別代表用不同方法處理過的醣蛋白,並非直接使用原始病毒的醣蛋白

參考文獻

  1. Amy Maxmen (2019) Two Ebola drugs show promise amid ongoing outbreak. Nature News. DOI: 10.1038/d41586-019-02442-6
  2. John Misasi1 and Nancy J. Sullivan (2015) Camouflage and Misdirection: The Full-On Assault of Ebola Virus Disease. Cell. DOI: 10.1016/j.cell.2014.10.006
  3. Davide Corti, John Misasi, Sabue Mulangu. et al. (2016) Protective monotherapy against lethal Ebola virus infection by a potently neutralizing antibody. Science. DOI: 10.1126/science.aad5224
  4. 中華民國衛生福利部疾病管制署。伊波拉病毒感染疾病介紹
  5. Stephen C Harrison (2008) Viral membrane fusion. Nature Structural & Molecular Biology. DOI: https://doi.org/10.1038/nsmb.1456
  6. Andrea Rivera and Ilhem Messaoudi (2016) Molecular mechanisms of Ebola pathogenesis. Journal of leukocyte biology. DOI: 10.1189/jlb.4RI0316-099RR
  7. National Institutes of Allergy and Infectious Diseases. Independent Monitoring Board Recommends Early Termination of Ebola Therapeutics Trial in DRC Because of Favorable Results with Two of Four Candidates. August 12, 2019
  8. WHO. Update on Ebola drug trial: two strong performers identified. 12 August 2019
  9. BBC News. Ebola drugs show ‘90% survival rate’ in breakthrough trial. 13 August 2019

文章難易度
miss9_96
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蔣維倫。很喜歡貓貓。曾意外地收集到台、清、交三間學校的畢業證書。泛科學作家、科學月刊作家、故事作家、udn鳴人堂作家、前國衛院衛生福利政策研究學者。 商業邀稿:miss9ch@gmail.com 文章作品:http://pansci.asia/archives/author/miss9


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母體的免疫特區:為什麼子宮不會排斥胎兒?——《我們為什麼還沒有死掉?》

麥田出版_96
・2021/10/22 ・2258字 ・閱讀時間約 4 分鐘

• 作者/伊丹.班—巴拉克
• 譯者/傅賀

說來奇怪,人們早在十七世紀就開始嘗試輸血了。當然,最初人們並不瞭解血型或關於血液的其他基本事實,但他們已經開始把血液從一個人的身體輸到另一個人的身體裡,事實上,這無疑等於謀殺(現在眾所周知的 ABO 血型劃分是從一九○○年開始的)。

人們嘗試了各種類型的實驗和手段:把一隻動物的血輸進另一隻動物,把動物的血輸進人體,把一個人的血輸進另一個人體內,等等。

說得客氣一點,結果有好有壞,不過,在出現了一、兩例死亡事件之後,法國立法禁止了輸血。在接下來的一個半世紀裡,輸血幾乎銷聲匿跡。到了十九世紀,這項操作又重新引起了人們的興趣。時至今日,只要確保血型匹配,輸血就是安全的。

時至今日,只要確保血型匹配,輸血就是安全的。圖/Pixabay

這就是血液的情況。相對來說,輸血比較簡單,但是要在人與人之間移植其他細胞或組織,就困難多了。隨著移植技術的進步,人們可以從供體那裡接受心臟、腎臟、肝臟,以及其他器官,但是受體會出現排斥。受體的免疫系統會馬上識別出一大塊外來物質進入了身體,並試圖反抗。即使移植的器官來自最匹配的供體,受體患者也需要接受免疫抑制藥物治療,來緩解它們對「入侵器官」的免疫排斥。通常來說,人體並不會輕易接納外來物質——在上一章裡,我描述了人體不接納它們的一些方式。

但是,即便我們知道了這些事實,直到一九五三年,才有人試著來認真思考懷孕這件事:在十月懷胎的過程中,孕婦可以跟肚子裡的孩子和平相處,似乎沒有什麼負面效應。顯然,孩子並不是母親的簡單複製品,他們的免疫組成也不盡相同——因為胎兒有一半的基因來自父親,因此遺傳重組之後產生了一個明顯不同的新個體。

所以,問題是,母親如何容忍了體內的另一個生命呢

我們的生殖策略(即「用一個人來孵育另一個人」)裡有許多未解之謎,這不過是其中一個較不明顯並且格外難解的問題而已。事實上,即使在今天,我們也不清楚孕婦容忍胎兒的生理機制。我們知道,母親依然會對所有其他的外來物質產生免疫反應,我們也知道胎兒並沒有與母親的免疫系統在生理上完全隔離,受到特殊庇護。貌似孕婦與胎兒的關係裡有一些特殊而且非常複雜的事情。

孕婦與胎兒的關係裡有一些特殊而且非常複雜的事情。圖/Pexels

這可能早在受精之初就開始了。從那時起,母親的身體就開始逐漸習慣父親的基因。在懷孕的早期,發育中的胚胎就與母親的子宮開啟了複雜的對話。胚胎不僅躲在胎盤背後來逃避母親的免疫反應,而且還分泌一些分子用來針對性地防禦母親的免疫細胞,因為後者更危險。母親的自然殺手細胞和 T 細胞在胎盤外盤旋,但是它們並不是為了殺死胚胎細胞,而是轉入調控模式,開始釋放出抑制免疫反應的訊號,並確保胚胎安全進入子宮(同時促進胚胎的血管生長,這對胎兒來說是好事)。同時,胚胎細胞也不會表達第一型主要組織相容性複合體分子,以逃避免疫監視(有些感染病毒也使用這種策略來逃避免疫監視和攻擊)。此外,母親的免疫系統接觸胎兒的蛋白質並開始學著容忍它們。

除此之外,母親的免疫系統也會受到廣泛且微妙的抑制——但不嚴重,因為孕婦仍然能夠抵禦感染。整個免疫系統會下調一級。這也是為什麼有些女性的自體免疫疾病在懷孕期間會有所緩解。

目前我們的理解是這樣的:在不同類型的細胞和訊號的作用下,子宮成了免疫系統的特區(其他免疫特區還包括大腦、眼睛和睪丸),更少發生發炎。胚胎與母親的免疫細胞會進行活躍的對話,它們能在整個孕期和平相處。

在不同類型的細胞和訊號的作用下,子宮成了免疫系統的特區,更少發生發炎。圖/Pexels

當然,這個過程可能會出錯,而且偶爾也的確會出錯。當出現問題的時候,母親就會對胎兒發生免疫反應。在極端的情況下,這可能會導致女性不孕。在懷孕的早期,它可能會引起自然流產;在懷孕後期,這可能會引起一種叫作「子癇前症」的發炎反應,對母子都非常危險。

最後,說一件有點詭異的事情:胚胎細胞有辦法從胎盤中游離出去,進入母親的血液系統。

之前有理論認為,這也許是為了下調母親的整個免疫系統,使它對胎兒的出現做足準備,這可能也是母嬰對話的一部分。但是,最近幾年,研究者發現事情可能沒有那麼簡單:有些胚胎細胞即使在分娩之後仍然在母親的血液裡逗留——事實上,可以在分娩之後存活數年,從免疫學的角度看,這真說不通。研究者發現,它們會出現在母親的許多組織裡——包括肝臟、心臟,甚至大腦——它們可以發育成熟,變成正常的肝臟、心臟或是腦細胞,留在母親體內。讓我再說一遍:由於我妻子生了我的孩子,她體內和大腦裡的一些細胞現在也有我的基因了。這被稱為母胎微嵌合。目前沒人知道為什麼會這樣。

——本文摘自《我們為什麼還沒有死掉?》,2020 年 9 月,麥田出版

麥田出版_96
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1992,麥田裡播下了種籽…… 耕耘多年,麥田在摸索中成長,然後努力使自己成為一個以人文精神為主軸的出版體。從第一本文學小說到人文、歷史、軍事、生活。麥田繼續生存、繼續成長,希圖得到眾多讀者對麥田出版的堅持認同,並成為讀者閱讀生活裡的一個重要部分。
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