- 文/陳磬揚│泛科學新手實習生，化學系畢業但不想待實驗室或科技廠，但看到什麼知識都想一頭栽進去。希望能從跳出來的視角看科學，翻譯引介更多科學界的趣聞給讀者。
新反應很少見，是化學家太偷懶了嗎？
你好奇過世界上這麼多化學實驗室，到底存在多少種化學反應嗎？其實我們在高中甚至大學課本裡所學到的反應，很多年紀都比我們還大。在 2014 年一篇名為〈那些新反應都消失去哪了？〉1的期刊文章中，作者統計了 30 年來的藥物化學研究，發現了在最常用的合成反應中，沒有任何一個是 1994 年後新發現的；而僅僅兩個反應就涵蓋了超過半數的藥物合成反應。
為什麼會這樣？其中一個解釋是：藥物研發者在化學的大空間裡受限於一個小小範圍，我們只能透過已知的反應和可取得的組構元件（就像用有限的方式組合固定類型的積木）。當然還包括原本就存在的限制，來自於生物方面或是試劑穩定性，例如接觸到空氣就會起火的試劑，被使用的頻率就會比較低，因為大部分實驗室並不會配有隔絕氧氣的手套箱。（而且大多數的化學家都希望留住自己的頭髮跟眉毛）
此外統計也指出，眾多化學家所研究出的分子，都偏向特定的形狀。太多人研究相近的分子結構，可能造成我們對化學世界的理解偏誤，因此作者呼籲化學家們多嘗試一些沒做過的反應。
然而，化學家真的是偷懶嗎？或者這樣的現象代表著，其實眾多的合成化學實驗家都面臨了一樣的難題，而忍不住嘆口氣說：「唉，如果某某反應真的存在這世間，我就不用卡關在這裡了」呢？
夢幻反應許願池，原來卡關在這裡
從最簡單的反應，到可能登上諾貝爾獎的重大發現，讓我們來看看藥物化學家的「夢幻反應許願池」：
- 氟化：在具有多個官能基的分子中，把特定的氫置換成氟。
- 異原子的烷化：在有多個異原子（除了碳氫以外的原子，常見為氧、氮、硫）的環上，能夠選擇其中一個來接上烷基。
- 碳-碳耦合：希望能有更多方法，能把兩個脂肪烴類的碳接在一起，使得適用的反應物更廣泛。
- 製作或修飾雜環：能在雜環上連接新的官能基；若能從頭製作出全新的雜環分子就更好了。
- 交換原子：選擇特定的兩個原子交換位置，例如把一個環上的碳、氮原子交換。
隨心所欲的氟化
將 C-H 轉換成 C-F 的反應排在清單上的第一名，並不讓人意外。
超過 20% 的商業藥品含有氟，抗憂鬱藥百憂解（Prozac）就是一例。只要加上一個氟原子，就可能增加藥品在代謝上的穩定性或是親脂性，讓藥物更容易直接穿透細胞膜。2然而，這個反應沒有方法可以一步到位完成。如果在得到先導化合物後，才想要多加上一個氟，通常都需要從頭開始，改用含氟的起始物。
目前有幾種氟化的方法，但都需要安裝上另一個具反應性的基團，如錫或硼的片段（芳香類），或是雙鍵、環氧基（脂肪類），再進行取代反應換上氟。所以藥物化學家非常希望能有可靠的方法直接把氫換成氟。但即使能直接從碳氫鍵氟化，仍然會面對到選擇性的問題。可能會得到氟接在不同位置的產物混合在一起，或是過度氟化的產物（利用自由基氟化的連鎖反應並不易控制）。又因為分子上多出一個氟，並不會顯著改變反應性和物理性質，所以也很難在事後將副產物或過量的起始物分離去除。
在有多個異原子時烷化
要在吡啶酮 (pyridone) 的氮或氧上接上官能基，感覺似乎不困難，（相較於要修飾有數十個官能基的巨大分子）理論上在藥物化學界也很常出現。但讓人訝異的是，這件事目前難以實現，如果我們嘗試如此，最後也只能得到氮取代、氧取代兩種產物的混合物。
有化學家嘗試理解吡啶酮兩面的反應性，但這當中牽涉了太多個別的因素：取代基的種類、烷化的試劑、用來移去氫離子的鹼、溫度甚至溶劑等等，因此仍然很難去預測或控制產物。在藥物研發中有許多雜環分子都面臨類似的問題。例如吡唑 (pyrazole) 和三唑 (triazole) 的環上分別有 2 個和 3 個氮原子，但沒有任何試劑的組合可以選擇性地只修飾其中一個氮，因為這幾個氮的反應性都太相近了。 因此，能任意控制取代基接到想要的位置，也排上了化學家的許願清單。
碳-碳耦合
有機化合物的骨架由碳組成，但要讓碳跟碳發生反應接在一起卻是非常困難的。在小分子的反應，可以用一些官能基讓碳更有反應性，但要將兩個複雜的分子接在一起，卻因為複雜的分子上有太多可能發生反應的位點，最後產生我們不想要的副產物。
因此，交叉耦合反應（cross-coupling）就顯得非常重要。2010 年諾貝爾化學獎就是頒給三位研究出以鈀催化交叉耦合的化學家。這三人的研究，都是利用鈀催化，把兩個 sp2 (平面三角形)或芳香性的碳連接在一起，進而製造出一些重要的有機化合物骨架。但這還不夠，科學家希望能發展出針對 sp3（正四面體）的碳也能適用的耦合反應。這在藥物化學中很重要，因為 sp3 的飽和碳上做一些微調，可以減輕藥物副作用，但不會大幅影響其它藥物特性。
然而，不論選用什麼金屬來催化，所有的交叉耦合反應反應，都需要在前驅物預先接上官能基，催化用的金屬才找得到要在哪個位置反應。要做出這樣的前驅物，有時原本就困難重重。所以，化學家最大的心願，仍然是找到直接把飽和而穩定的 C-H 鍵轉換成 C-C 鍵的方法。
製作和修改雜環
大約 60% 的小分子藥物具有雜環的核心。許多小的雜環可以商業取得，但買不到的分子經常讓人頭痛。如果你手邊有容易取得又便宜的原料例如吡啶（pyridine；把苯的一個碳換成氮的分子），想要接上一些取代基，這看似簡單，但你有時會發現只是要做出合成的起始物就需要七八個步驟。當然不是直接把取代基一個個接上去就好──這件事還在許願清單上而不是課本裡。
雜環之所以棘手，是因為許多設計給碳氫芳香環類的反應，並不能適用於雜環。例如氟化反應的試劑可能會直接把雜環分子氧化破壞掉，而不是接上氟原子；原本可以連接碳原子來在催化交叉耦合的金屬原子，也可能被雜環上的氧、氮原子抓住，反而沒辦法順利完成反應。
對於芳香性的雜環分子，確實有接上官能基的方法，但就像前面所說的，立體效應和電子效應等等各種複雜因素，讓化學家很難預測產物。若要製作脂肪性的雜環，則需要從非環類的前驅物出發，經過漫長痛苦的合環反應，而一旦合環失敗就得重來。種種困難使得許多可能很重要的分子遲遲沒有被研究、製作。
2009年，英國生技公司的化學家們發表了一篇文章〈屬於未來的異原子芳香環〉，用電腦學習的程式，列出了超過3000種在合成上可行，卻從來沒被做出來的分子（目前已經合成出來的約是1700個左右，而每年新合成出來的大約是10個），希望能帶給化學界新的刺激。
最夢幻的項目：任意原子交換
來到這份許願清單的最後一項，也是最夢幻的一項：把一個結構裡的碳，直接交換成想要的原子。
這就像是基因編輯的化學版，可以鎖定特定的碳原子，直接換成氮、氧或硫。目前已知的反應中最接近這個的，是兩個都已經被發現超過一百年的反應：拜耳－維立格氧化反應（Baeyer-Villinger oxidation）和貝克曼重排反應（Beckmann Rearrangement），分別能在環狀的酮上插入一個氧或氮。但它們並不是真的取代原本環上的碳原子，最後環上的原子數會多出一個。
如果真的能做到這件事，化學家將不需要再像前面提到的一樣，煩惱如何在雜環分子上修飾官能基這類的問題。這當然是沒有先例的，也有些人認為這不切實際。但其實在 Crispr–Cas9 基因剔除技術4問世之前，人們也不認為基因編輯是可行的，所以或許只要化學家不偷懶（？），發現這個反應也是遲早的事呢。
參考資料：
- Brown, D. G., & Bostrom, J. (2015). Analysis of past and present synthetic methodologies on medicinal chemistry: where have all the new reactions gone? Miniperspective. Journal of medicinal chemistry, 59(10), 4443-4458.
- Drug Lipophilicity and Absorption: The Continuous Challenge in Drug Discovery
- Heteroaromatic rings of the future
- 科學月刊：物種基因剔除技術爆炸性的新突破─CRISPR/Cas9技術淺談
