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化學家的夢幻反應清單:合成出這些化學反應就出運啦!

活躍星系核_96
・2019/03/19 ・3539字 ・閱讀時間約 7 分鐘 ・SR值 534 ・七年級

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  • 文/陳磬揚│泛科學新手實習生,化學系畢業但不想待實驗室或科技廠,但看到什麼知識都想一頭栽進去。希望能從跳出來的視角看科學,翻譯引介更多科學界的趣聞給讀者。

新反應很少見,是化學家太偷懶了嗎?

你好奇過世界上這麼多化學實驗室,到底存在多少種化學反應嗎?其實我們在高中甚至大學課本裡所學到的反應,很多年紀都比我們還大。在 2014 年一篇名為〈那些新反應都消失去哪了?1的期刊文章中,作者統計了 30 年來的藥物化學研究,發現了在最常用的合成反應中,沒有任何一個是 1994 年後新發現的;而僅僅兩個反應就涵蓋了超過半數的藥物合成反應。

為什麼會這樣?其中一個解釋是:藥物研發者在化學的大空間裡受限於一個小小範圍,我們只能透過已知的反應和可取得的組構元件(就像用有限的方式組合固定類型的積木)。當然還包括原本就存在的限制,來自於生物方面或是試劑穩定性,例如接觸到空氣就會起火的試劑,被使用的頻率就會比較低,因為大部分實驗室並不會配有隔絕氧氣的手套箱。(而且大多數的化學家都希望留住自己的頭髮跟眉毛

Image by chiara tiberti from Pixabay

此外統計也指出,眾多化學家所研究出的分子,都偏向特定的形狀。太多人研究相近的分子結構,可能造成我們對化學世界的理解偏誤,因此作者呼籲化學家們多嘗試一些沒做過的反應。

然而,化學家真的是偷懶嗎?或者這樣的現象代表著,其實眾多的合成化學實驗家都面臨了一樣的難題,而忍不住嘆口氣說:「唉,如果某某反應真的存在這世間,我就不用卡關在這裡了」呢?

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夢幻反應許願池,原來卡關在這裡

從最簡單的反應,到可能登上諾貝爾獎的重大發現,讓我們來看看藥物化學家的「夢幻反應許願池」:

  1. 氟化:在具有多個官能基的分子中,把特定的氫置換成氟。
  2. 異原子的烷化:在有多個異原子(除了碳氫以外的原子,常見為氧、氮、硫)的環上,能夠選擇其中一個來接上烷基。
  3. 碳-碳耦合:希望能有更多方法,能把兩個脂肪烴類的碳接在一起,使得適用的反應物更廣泛。
  4. 製作或修飾雜環:能在雜環上連接新的官能基;若能從頭製作出全新的雜環分子就更好了。
  5. 交換原子:選擇特定的兩個原子交換位置,例如把一個環上的碳、氮原子交換。

隨心所欲的氟化

將 C-H 轉換成 C-F 的反應排在清單上的第一名,並不讓人意外。

超過 20% 的商業藥品含有氟,抗憂鬱藥百憂解(Prozac)就是一例。只要加上一個氟原子,就可能增加藥品在代謝上的穩定性或是親脂性,讓藥物更容易直接穿透細胞膜。2然而,這個反應沒有方法可以一步到位完成。如果在得到先導化合物後,才想要多加上一個氟,通常都需要從頭開始,改用含氟的起始物

抗憂鬱藥百憂解結構中的氟(圖左黃綠色的原子)讓藥品更容易穿透細胞膜。圖/wiki commons

目前有幾種氟化的方法,但都需要安裝上另一個具反應性的基團,如錫或硼的片段(芳香類),或是雙鍵、環氧基(脂肪類),再進行取代反應換上氟。所以藥物化學家非常希望能有可靠的方法直接把氫換成氟。但即使能直接從碳氫鍵氟化,仍然會面對到選擇性的問題。可能會得到氟接在不同位置的產物混合在一起,或是過度氟化的產物(利用自由基氟化的連鎖反應並不易控制)。又因為分子上多出一個氟,並不會顯著改變反應性和物理性質,所以也很難在事後將副產物或過量的起始物分離去除。

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在有多個異原子時烷化

要在吡啶酮 (pyridone) 的氮或氧上接上官能基,感覺似乎不困難,(相較於要修飾有數十個官能基的巨大分子)理論上在藥物化學界也很常出現。但讓人訝異的是,這件事目前難以實現,如果我們嘗試如此,最後也只能得到氮取代、氧取代兩種產物的混合物。

圖說:2-pyridone,官能基可以接在氮或氧上。

有化學家嘗試理解吡啶酮兩面的反應性,但這當中牽涉了太多個別的因素:取代基的種類、烷化的試劑、用來移去氫離子的鹼、溫度甚至溶劑等等,因此仍然很難去預測或控制產物。在藥物研發中有許多雜環分子都面臨類似的問題。例如吡唑 (pyrazole) 和三唑 (triazole) 的環上分別有 2 個和 3 個氮原子,但沒有任何試劑的組合可以選擇性地只修飾其中一個氮,因為這幾個氮的反應性都太相近了。 因此,能任意控制取代基接到想要的位置,也排上了化學家的許願清單。

碳-碳耦合

有機化合物的骨架由碳組成,但要讓碳跟碳發生反應接在一起卻是非常困難的。在小分子的反應,可以用一些官能基讓碳更有反應性,但要將兩個複雜的分子接在一起,卻因為複雜的分子上有太多可能發生反應的位點,最後產生我們不想要的副產物。

因此,交叉耦合反應(cross-coupling)就顯得非常重要。2010 年諾貝爾化學獎就是頒給三位研究出以鈀催化交叉耦合的化學家。這三人的研究,都是利用鈀催化,把兩個 sp2 (平面三角形)或芳香性的碳連接在一起,進而製造出一些重要的有機化合物骨架。但這還不夠,科學家希望能發展出針對 sp3(正四面體)的碳也能適用的耦合反應。這在藥物化學中很重要,因為 sp3 的飽和碳上做一些微調,可以減輕藥物副作用,但不會大幅影響其它藥物特性。

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然而,不論選用什麼金屬來催化,所有的交叉耦合反應反應,都需要在前驅物預先接上官能基,催化用的金屬才找得到要在哪個位置反應。要做出這樣的前驅物,有時原本就困難重重。所以,化學家最大的心願,仍然是找到直接把飽和而穩定的 C-H 鍵轉換成 C-C 鍵的方法。

製作和修改雜環

大約 60% 的小分子藥物具有雜環的核心。許多小的雜環可以商業取得,但買不到的分子經常讓人頭痛。如果你手邊有容易取得又便宜的原料例如吡啶(pyridine;把苯的一個碳換成氮的分子),想要接上一些取代基,這看似簡單,但你有時會發現只是要做出合成的起始物就需要七八個步驟。當然不是直接把取代基一個個接上去就好──這件事還在許願清單上而不是課本裡。

雜環主要指的是在碳環中有其他分子存在的環,如圖為吡啶,苯中的一個碳替換為氮。圖/wiki commons

雜環之所以棘手,是因為許多設計給碳氫芳香環類的反應,並不能適用於雜環。例如氟化反應的試劑可能會直接把雜環分子氧化破壞掉,而不是接上氟原子;原本可以連接碳原子來在催化交叉耦合的金屬原子,也可能被雜環上的氧、氮原子抓住,反而沒辦法順利完成反應。

對於芳香性的雜環分子,確實有接上官能基的方法,但就像前面所說的,立體效應和電子效應等等各種複雜因素,讓化學家很難預測產物。若要製作脂肪性的雜環,則需要從非環類的前驅物出發,經過漫長痛苦的合環反應,而一旦合環失敗就得重來。種種困難使得許多可能很重要的分子遲遲沒有被研究、製作。

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2009年,英國生技公司的化學家們發表了一篇文章〈屬於未來的異原子芳香環〉,用電腦學習的程式,列出了超過3000種在合成上可行,卻從來沒被做出來的分子(目前已經合成出來的約是1700個左右,而每年新合成出來的大約是10個),希望能帶給化學界新的刺激。

最夢幻的項目:任意原子交換

來到這份許願清單的最後一項,也是最夢幻的一項:把一個結構裡的碳,直接交換成想要的原子。

這就像是基因編輯的化學版,可以鎖定特定的碳原子,直接換成氮、氧或硫。目前已知的反應中最接近這個的,是兩個都已經被發現超過一百年的反應:拜耳-維立格氧化反應(Baeyer-Villinger oxidation)和貝克曼重排反應(Beckmann Rearrangement),分別能在環狀的酮上插入一個氧或氮。但它們並不是真的取代原本環上的碳原子,最後環上的原子數會多出一個。

圖:拜耳-維立格氧化反應,可以看到反應前是六碳環,反應後環中多插進了一個氧原子。

如果真的能做到這件事,化學家將不需要再像前面提到的一樣,煩惱如何在雜環分子上修飾官能基這類的問題。這當然是沒有先例的,也有些人認為這不切實際。但其實在 Crispr–Cas9 基因剔除技術4問世之前,人們也不認為基因編輯是可行的,所以或許只要化學家不偷懶(?),發現這個反應也是遲早的事呢。

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參考資料:

  1. Brown, D. G., & Bostrom, J. (2015). Analysis of past and present synthetic methodologies on medicinal chemistry: where have all the new reactions gone? Miniperspective. Journal of medicinal chemistry59(10), 4443-4458.
  2. Drug Lipophilicity and Absorption: The Continuous Challenge in Drug Discovery
  3. Heteroaromatic rings of the future
  4. 科學月刊:物種基因剔除技術爆炸性的新突破─CRISPR/Cas9技術淺談
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活躍星系核_96
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活躍星系核(active galactic nucleus, AGN)是一類中央核區活動性很強的河外星系。這些星系比普通星系活躍,在從無線電波到伽瑪射線的全波段裡都發出很強的電磁輻射。 本帳號發表來自各方的投稿。附有資料出處的科學好文,都歡迎你來投稿喔。 Email: contact@pansci.asia

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人體吸收新突破:SEDDS 的魔力
鳥苷三磷酸 (PanSci Promo)_96
・2024/05/03 ・1194字 ・閱讀時間約 2 分鐘

本文由 紐崔萊 委託,泛科學企劃執行。 

營養品的吸收率如何?

藥物和營養補充品,似乎每天都在我們的生活中扮演著越來越重要的角色。但你有沒有想過,這些關鍵分子,可能無法全部被人體吸收?那該怎麼辦呢?答案或許就在於吸收率!讓我們一起來揭開這個謎團吧!

你吃下去的營養品,可以有效地被吸收嗎?圖/envato

當我們吞下一顆膠囊時,這個小小的丸子就開始了一場奇妙的旅程。從口進入消化道,與胃液混合,然後被推送到小腸,最後透過腸道被吸收進入血液。這個過程看似簡單,但其實充滿了挑戰。

首先,我們要面對的挑戰是藥物的溶解度。有些成分很難在水中溶解,這意味著它們在進入人體後可能無法被有效吸收。特別是對於脂溶性成分,它們需要透過油脂的介入才能被吸收,而這個過程相對複雜,吸收率也較低。

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你有聽過「藥物遞送系統」嗎?

為了解決這個問題,科學家們開發了許多藥物遞送系統,其中最引人注目的就是自乳化藥物遞送系統(Self-Emulsifying Drug Delivery Systems,簡稱 SEDDS),也被稱作吸收提升科技。這項科技的核心概念是利用遞送系統中的油脂、界面活性劑和輔助界面活性劑,讓藥物與營養補充品一進到腸道,就形成微細的乳糜微粒,從而提高藥物的吸收率。

自乳化藥物遞送系統,也被稱作吸收提升科技。 圖/envato

還有一點,這些經過 SEDDS 科技處理過的脂溶性藥物,在腸道中形成乳糜微粒之後,會經由腸道的淋巴系統吸收,因此可以繞過肝臟的首渡效應,減少損耗,同時保留了更多的藥物活性。這使得原本難以吸收的藥物,如用於愛滋病或新冠病毒療程的抗反轉錄病毒藥利托那韋(Ritonavir),以及緩解心絞痛的硝苯地平(Nifedipine),能夠更有效地發揮作用。

除了在藥物治療中的應用,SEDDS 科技還廣泛運用於營養補充品領域。許多脂溶性營養素,如維生素 A、D、E、K 和魚油中的 EPA、DHA,都可以通過 SEDDS 科技提高其吸收效率,從而更好地滿足人體的營養需求。

隨著科技的進步,藥品能打破過往的限制,發揮更大的療效,也就相當於有更高的 CP 值。SEDDS 科技的出現,便是增加藥物和營養補充品吸收率的解決方案之一。未來,隨著科學科技的不斷進步,相信會有更多藥物遞送系統 DDS(Drug Delivery System)問世,為人類健康帶來更多的好處。

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最理想的元素週期表?其實元素週期表有很多種!——《元素週期表:複雜宇宙的簡潔圖表》
日出出版
・2023/06/10 ・2017字 ・閱讀時間約 4 分鐘

前面幾章都在談元素週期表,但還有一個重要面向沒有提到。為什麼有這麼多元素週期表出版,而且為什麼現在的教科書、文章、網路,提供這麼多種元素週期表?有沒有「最理想的」元素週期表?追求最理想的元素週期表有意義嗎?如果有,我們在找出一份最佳週期表的過程中取得那些進展?

種類數量可觀的元素週期表

愛德華.馬蘇爾斯(Edward Mazurs)關於週期表歷史的經典著作中,收錄自一八六○年代首張元素週期表繪出以來,大約七百張的元素週期表。

馬蘇爾斯的書本出版已過了四十五年左右;之後,期間至少又有三百張週期表問世,如果再加上網路上發表的就更多了。為什麼會有這麼多元素週期表,這件事情需要好好解釋。當然,這些元素週期表中,許多並沒有新的資訊,有些從科學的觀點來看甚至前後矛盾。但即使刪除這些具有誤導性的表,留下的數量還是非常可觀。

元素週期表的變體:有圓形的還有立體的?

我們在第一章看過元素週期表的三個基本形式:短元素週期表中長元素週期表長元素週期表。這三類基本上都傳達差不多的訊息,但相同原子價(編按:原子的價數,金屬為正價、非金屬為負價)的元素,在這些表中有不同的分族。

此外,有些週期表不像我們一般認識的表格那樣四四方方。這種變體包括圓形橢圓的週期系統,比起長方形的元素週期表,更能強調元素的連續性。不像在長方形的表上,在圓形或橢圓形的系統中,週期的結尾不會中斷,例如氖和鈉、氬和鉀。

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但是,不像時鐘上的週期,元素週期表的週期長度不同,因此圓形元素週期表的設計者需要想辦法容納過渡元素的週期。例如本菲(Benfey)的元素週期表(圖 37),過渡金屬排列的地方從主要的圓形突出來。也有三維的元素週期表,例如來自加拿大蒙特簍的費爾南多.杜福爾(Fernando Dufour)所設計的(圖 38)。

圖 37/本菲(Benfey)的圓形元素週期表。圖/《元素週期表:複雜宇宙的簡潔圖表
圖 38/費爾南多.杜福爾(Fernando Dufour)的三維元素週期表。圖/《元素週期表:複雜宇宙的簡潔圖表

但我認為,這些變體都只是改變週期系統的描繪形式,它們之間並無根本上的差異。稱得上重要變體的,是將一個或多個元素放在和傳統元素週期表中不同的族。討論這點之前,我先談談元素週期表一般的設計。

元素週期表的概念好像很簡單,至少表面上是,因此吸引業餘的科學家大展身手,發展新的版本,也常宣稱新的版本某些地方比過去發表的更好。

當然,過去有過幾次,化學或物理學的業餘愛好者或外行人做出重大貢獻。例如第六章提過的安東.范登.布魯克,他是經濟學家,也是首先想到原子序的人,他在《自然》等期刊發展這個想法。另一個人是法國工程師夏爾.雅內(Charles Janet),他在一九二九年發表「左階式元素週期表」(Left-step periodic table),後來持續受到週期表的專家和業餘愛好者的關注(圖 39)。

圖 39/夏爾.雅內(Charles Janet)的左階式元素週期表。圖/《元素週期表:複雜宇宙的簡潔圖表

「理想」的追求

那麼,追求最理想的元素週期表真的有意義嗎?我認為,這個問題的答案取決於個人對週期系統的哲學態度。一方面,如果一個人相信,元素性質近似重複的現象是自然世界的客觀事實,那麼他採取的態度是實在論。對這樣的人而言,追求最理想的元素週期表非常合理。最能代表化學週期性事實的就是最理想的元素週期表,即便這樣的表還沒制訂出來。

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另一方面,工具論者或反實在論者看待元素週期表,可能會認為元素的週期性是人類強加給自然的性質。若是如此,就不必熱切尋找最理想的元素週期表,畢竟這種東西根本不存在。對約定俗成論者或反實在論者來說,元素究竟如何呈現並不重要,因為他們相信我們處理的,不是元素之間的自然關係,而是人造關係。

——本文摘自《【牛津通識課10】元素週期表:複雜宇宙的簡潔圖表》,2023 年 4 月,日出出版,未經同意請勿轉載。

日出出版
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寫在起司工廠邀請函背面的曠世巨作:元素週期表出現的這一天——《元素週期表:複雜宇宙的簡潔圖表》
日出出版
・2023/06/09 ・1127字 ・閱讀時間約 2 分鐘

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雖然門得列夫一直思考著元素、原子量、分類,但是足足想了十年之久,才終於迎來「我發現了!」這個時刻,就是一八六九年二月十七日這一天,也許可以訂為「我發現了!」紀念日。這一天,他取消了以顧問身分視察起司工廠的行程,決定投入研究他日後最膾炙人口的代表作——元素週期表

真正的發現

首先,他在起司工廠邀請函的背後,把幾個元素的符號列成兩行:

接著,他列出一個稍微更大的陣列,包括十六個元素:

當天晚上,門得列夫就把整個元素週期表都畫了出來,包括六十三個已知元素。此外,這張表還留了幾個空格給當時未知的元素,甚至預測這些未知元素的原子量。

他將這張表複印兩百份,寄給整個歐洲的化學家。同年三月六日,門得列夫的同事在俄羅斯化學學會一場會議上宣布這項發現。一個月內,這個新成立的學會就在期刊上刊登了一篇文章,另一篇更長的則在德國發表。

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多數關於門得列夫的大眾讀物和紀錄片會說他在夢中想到他的元素週期表,或在玩紙牌接龍時把牌當成一個個元素。這兩個故事,尤其後者,現在已經被許多門得列夫的傳記作者視為是杜撰的,例如科學史家麥克.戈爾丁(Michael Gordin)。

原則的堅持

還是回來討論門得列夫的科學方法吧。他和對手洛塔爾.邁耶爾很大的不同是,他不相信所有物質的統一性,也不支持普洛特關於元素具有複合性質的假說。門得列夫也刻意與三元素組的想法保持距離。例如,他提出氟應該和氯、溴、碘放在一起,形成一個至少四個元素的族。

洛塔爾.邁耶爾專注於物理原則,主要關注元素的物理性質,而門得列夫則非常熟悉元素的化學性質。然而,說到分類元素最重要的標準時,門得列夫堅持以原子量排序,不容許有任何例外。當然,許多在門得列夫之前的人,例如尚古多、紐蘭茲、奧德林,以及洛塔爾.邁耶爾都承認原子量的重要性,儘管程度不一。但是門得列夫對原子量與元素的本質有更深層的哲學理解,得以一探尚未被人發現的元素,進入這個未知領域

——本文摘自《【牛津通識課10】元素週期表:複雜宇宙的簡潔圖表》,2023 年 4 月,日出出版,未經同意請勿轉載。

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