吃大魚放過小魚？ 亦是吃小魚饒了大魚呢？

本文與 TRPMA 台灣研發型生技新藥發展協會合作，泛科學企劃執行

如果把癌細胞比喻成身體裡的頭號通緝犯，那誰來負責逮捕？

許多人第一時間想到的，可能是化療、放療這些外來的「賞金獵人」。但其實，我們體內早就駐紮著一支最強的警察部隊「免疫系統」。

既然「免疫系統」的警力這麼堅強，為什麼癌症還是屢屢得逞？關鍵就在於：癌細胞是偽裝高手。有的會偽造「良民證」，騙過免疫系統的菁英部隊；更厲害的，甚至能直接掛上「免查通行證」，讓負責巡邏的免疫細胞直接視而不見，大搖大擺地溜過。

過去，免疫檢查點抑制劑的問世，為癌症治療帶來突破性的進展，成功撕下癌細胞的偽裝，也讓不少患者重燃希望。不過，目前在某些癌症中，反應率仍只有兩到三成，顯示這條路還有優化的空間。

今天，我們要來聊的，就是科學家如何另闢蹊徑，找出那些連「通緝令」都發不出去的癌細胞。這個全新的免疫策略，會是破解癌症偽裝的新關鍵嗎？

免疫療法登場：從殺敵一千到精準出擊

在回答問題之前，我們先從人類對抗癌症的「治療演變」說起。

最早的「傳統化療」，就像威力強大的「七傷拳」，殺傷力高，但不分敵我，往往是殺敵一千、自損八百，副作用極大。接著出現的「標靶藥物」，則像能精準出招的「一陽指」，能直接點中癌細胞的「穴位」，大幅減少對健康細胞的傷害，副作用也小多了。但麻煩的是，癌細胞很會突變，用藥一段時間就容易產生抗藥性，這套點穴功夫也就漸漸失靈。

直到這個世紀，人類才終於領悟到：最強的武功，是驅動體內的「原力」，也就是「重新喚醒免疫系統」來對付癌症。這場關鍵轉折，也開啟了「癌症免疫療法」的新時代。

你可能不知道，就算在健康狀態下，平均每天還是會產生數千個癌細胞。而我們之所以安然無恙，全靠體內那套日夜巡邏的「免疫監測 (immunosurveillance)」機制，看到癌細胞就立刻清除。但，癌細胞之所以難纏，就在於它會發展出各種「免疫逃脫」策略。

免疫系統中，有一批受過嚴格訓練的菁英，叫做「T細胞」，他們是執行最終擊殺任務的霹靂小組。狡猾的癌細胞為了躲過追殺，會在自己身上掛出一張「偽良民證」，這個偽裝的學名，「程序性細胞死亡蛋白配體-1 (programmed death-ligand 1, PD-L1) 」，縮寫PD-L1。

當T細胞來盤查時，T細胞身上帶有一個具備煞車功能的「讀卡機」，叫做「程序性細胞死亡蛋白受體-1 (programmed cell death protein 1, PD-1) 」，簡稱 PD-1。當癌細胞的 PD-L1 跟 T細胞的 PD-1 對上時，就等於是在說：「嘿，自己人啦！別查我」，也就是腫瘤癌細胞會表現很多可抑制免疫 T 細胞活性的分子，這些分子能通過免疫 T 細胞的檢查哨，等於是通知免疫系統無需攻擊的訊號，因此 T 細胞就真的會被唬住，轉身離開且放棄攻擊。

這種免疫系統控制的樞紐機制就稱為「免疫檢查點 （immune checkpoints）」。而我們熟知的「免疫檢查點抑制劑」，作用就像是把那張「偽良民證」直接撕掉的藥物。良民證一失效，T細胞就能識破騙局、發現這是大壞蛋，重新發動攻擊！

目前免疫療法已成為晚期癌症患者心目中最後一根救命稻草，理由是他們的體能可能無法負荷化療帶來的副作用；標靶藥物雖然有效，不過在用藥一段期間後，終究會出現抗藥性；而「免疫檢查點抑制劑」卻有機會讓癌症獲得長期的控制。

由於免疫檢查點抑制劑是借著免疫系統的刀來殺死腫瘤，所以有著毒性較低並且治療耐受性較佳的優勢。對免疫檢查點抑制劑有治療反應的患者，也能獲得比起化療更長的存活期，以及較好的生活品質。

不過，儘管免疫檢查點抑制劑改寫了治癌戰局，這些年下來，卻仍有些問題。

CD47來救？揭開癌細胞的「免死金牌」機制

「免疫檢查點抑制劑」雖然帶來治療突破，但還是有不少挑戰。

首先，是藥費昂貴。 雖然在台灣，健保於 2019 年後已有條件給付，但對多數人仍是沉重負擔。 第二，也是最關鍵的，單獨使用時，它的治療反應率並不高。在許多情況下，大約只有 2成到3成的患者有效。

換句話說，仍有七到八成的患者可能看不到預期的效果，而且治療反應又比較慢，必須等 2 至 3 個月才能看出端倪。對患者來說，這種「沒把握、又得等」的療程，心理壓力自然不小。

為什麼會這樣？很簡單，因為這個方法的前提是，癌細胞得用「偽良民證」這一招才有效。但如果癌細胞根本不屑玩這一套呢？

想像一下，整套免疫系統抓壞人的流程，其實是這樣運作的：當癌細胞自然死亡，或被初步攻擊後，會留下些許「屍塊渣渣」——也就是抗原。這時，體內負責巡邏兼清理的「巨噬細胞」就會出動，把這些渣渣撿起來、分析特徵。比方說，它發現犯人都戴著一頂「大草帽」。

接著，巨噬細胞會把這個特徵，發布成「通緝令」，交給其他免疫細胞，並進一步訓練剛剛提到的菁英霹靂小組─T細胞。T細胞學會辨認「大草帽」，就能出發去精準獵殺所有戴著草帽的癌細胞。

而PD-1/PD-L1 的偽裝術，是發生在最後一步：T 細胞正準備動手時，癌細胞突然高喊：「我是好人啊！」，來騙過 T 細胞。

但問題若出在第一步呢？如果第一關，巡邏的警察「巨噬細胞」就完全沒有察覺這些屍塊有問題，根本沒發通緝令呢？

這正是更高竿的癌細胞採用的策略：它們在細胞表面大量表現一種叫做「 CD47 」的蛋白質。這個 CD47 分子，就像一張寫著「自己人，別吃我！」的免死金牌，它會跟巨噬細胞上的接收器─訊號調節蛋白α (Signal regulatory protein α，SIRPα) 結合。當巨噬細胞一看到這訊號，大腦就會自動判斷：「喔，這是正常細胞，跳過。」

結果會怎樣？巨噬細胞從頭到尾毫無動作，癌細胞就大搖大擺地走過警察面前，連罪犯「戴草帽」的通緝令都沒被發布，T 細胞自然也就毫無頭緒要出動！

這就是為什麼只阻斷 PD-L1 的藥物反應率有限。因為在許多案例中，癌細胞連進到「被追殺」的階段都沒有！

為了解決這個問題，科學家把目標轉向了這面「免死金牌」，開始開發能阻斷 CD47 的生物藥。但開發 CD47 藥物的這條路，可說是一波三折。

不只精準殺敵，更不能誤傷友軍

研發抗癌新藥，就像打造一把神兵利器，太強、太弱都不行！

第一代 CD47 藥物，就是威力太強的例子。第一代藥物是強效的「單株抗體」，你可以想像是超強力膠帶，直接把癌細胞表面的「免死金牌」CD47 封死。同時，這個膠帶尾端還有一段蛋白質IgG-Fc，這段蛋白質可以和免疫細胞上的Fc受體結合。就像插上一面「快來吃我」的小旗子，吸引巨噬細胞前來吞噬。

問題來了！CD47 不只存在於癌細胞，全身上下的正常細胞，尤其是紅血球，也有 CD47 作為自我保護的訊號。結果，第一代藥物這種「見 CD47 就封」的策略，完全不分敵我，導致巨噬細胞連紅血球也一起攻擊，造成嚴重的貧血問題。

這問題影響可不小，導致一些備受矚目的藥物，例如美國製藥公司吉立亞醫藥（Gilead）的明星藥物 magrolimab，在2024年2月宣布停止開發。它原本是預期用來治療急性骨髓性白血病（AML）的單株抗體藥物。

太猛不行，那第二代藥物就改弱一點。科學家不再用強效抗體，而是改用「融合蛋白」，也就是巨噬細胞身上接收器 SIRPα 的一部分。它一樣會去佔住 CD47 的位置，但結合力比較弱，特別是跟紅血球的 CD47 結合力，只有 1% 左右，安全性明顯提升。

像是輝瑞在 2021 年就砸下 22.6 億美元，收購生技公司 Trillium Therapeutics 來開發這類藥物。Trillium 使用的是名為 TTI-621 和 TTI-622 的兩種融合蛋白，可以阻斷 CD47 的反應位置。但在輝瑞2025年4月29號公布最新的研發進度報告上，TTI-621 已經悄悄消失。已經進到二期研究的TTI-622，則是在6月29號，研究狀態被改為「已終止」。原因是「無法招募到計畫數量的受試者」。

但第二代也有個弱點：為了安全，它對癌細胞 CD47 的結合力，也跟著變弱了，導致藥效不如預期。

於是，第三代藥物的目標誕生了：能不能打造一個只對癌細胞有超強結合力，但對紅血球幾乎沒反應的「完美武器」？

為了找出這種神兵利器，科學家們搬出了超炫的篩選工具：噬菌體（Phage），一種專門感染細菌的病毒。別緊張，不是要把病毒打進體內！而是把它當成一個龐大的「鑰匙資料庫」。

科學家可以透過基因改造，再加上AI的協助，就可以快速製造出數億、數十億種表面蛋白質結構都略有不同的噬菌體模型。然後，就開始配對流程：

1. 先把這些長像各異的「鑰匙」全部拿去試開「紅血球」這把鎖，能打開的通通淘汰！
   
2. 剩下的再去試開「癌細胞」的鎖，從中挑出結合最強、最精準的那一把「神鑰」！

接著，就是把這把「神鑰」的結構複製下來，大量生產。可能會從噬菌體上切下來，或是定序入選噬菌體的基因，找出最佳序列。再將這段序列，放入其他表達載體中，例如細菌或是哺乳動物細胞中來生產蛋白質。最後再接上一段能號召免疫系統來攻擊的「標籤蛋白 IgG-Fc」，就大功告成了！

目前這領域的領頭羊之一，是美國的 ALX Oncology，他們的產品 Evorpacept 已完成二期臨床試驗。但他們的標籤蛋白使用的是 IgG1，對巨噬細胞的吸引力較弱，需要搭配其他藥物聯合使用。

而另一個值得關注的，是總部在台北的漢康生技。他們利用噬菌體平台，從上億個可能性中，篩選出了理想的融合蛋白 HCB101。同時，他們選擇的標籤蛋白 IgG4，是巨噬細胞比較「感興趣」的類型，理論上能更有效地觸發吞噬作用。在臨床一期試驗中，就展現了單獨用藥也能讓腫瘤顯著縮小的效果以及高劑量對腫瘤產生腫瘤顯著部分縮小效果。因為它結合了前幾代藥物的優點，有人稱之為「第 3.5 代」藥物。

除此之外，還有漢康生技的FBDB平台技術，這項技術可以將多個融合蛋白「串」在一起。例如，把能攻擊 CD47、PD-L1、甚至能調整腫瘤微環境、活化巨噬細胞與T細胞的融合蛋白接在一起。讓這些武器達成 1+1+1 遠大於 3 的超倍攻擊效果，多管齊下攻擊腫瘤細胞。

結語

從撕掉「偽良民證」的 PD-L1 抑制劑，到破解「免死金牌」的 CD47 藥物，再到利用 AI 和噬菌體平台，設計出越來越精準的千里追魂香。 

對我們來說，最棒的好消息，莫過於這些免疫療法，從沒有停下改進的腳步。科學家們正一步步克服反應率不足、副作用等等的缺點。這些努力，都為癌症的「長期控制」甚至「治癒」，帶來了更多的希望。

筆者在觀看電影《神力女超人 1984》時，對於神秘動物學家芭芭拉一角印象深刻，劇中她因私心向許願石許願成為「頂級掠食者」，於是變成了攻擊性強、移動速度快的大反派豹女，然而許願的後果使她漸漸失去人性，變得貪婪狂暴。

自古以來，人類在食物鏈上的位置會隨著演化、行為模式、民俗文化而有所不同，也出現了為滿足口腹之慾而將非牲畜類動物變成餐桌佳餚的現象，如：取食鯊魚鰭的魚翅、將熊掌做為補品等。人類征服了這些大型動物，是否也意味著，現代人類處在食物鏈的最頂端，成為真正的「頂級掠食者」了呢？

生物在食物鏈上的等級是怎麼訂定的？

在討論人類是否是頂級掠食者前，我們先來了解什麼是營養級。

營養級（trophic level）為各生物在食物鏈上的位置，通常以 1～5 等級進行評分。利用陽光獲取能量的植物和其他初級生產者處於第一營養級，隨後的計算則是以該動物所吃的物種其營養級加一：草食性動物處於第二級（吃第一級：1+1），三（2+1）級動物只吃二級草食性動物，四（3+1）級則吃第三級的肉食性動物。以此類推，一條食物鏈通常最多達五級。

若從多個營養級獲取食物的物種，則是以所吃食物的營養級取平均作為依據。以雜食性動物為例：若該生物吃 50% 的植物（第一營養級）和 50% 的草食性動物（第二營養級），則此生物為 2.5 級。

而「頂級掠食者」（apex predator）在生態學上的定義為「此生物在生活範圍內的食物鏈中，不存在對其做出掠食行為、更高營養級的其他物種」，如上圖中的老鷹。

其實人類沒有想像中的高等級！？

2013 年，法國海洋開發研究院（IFREMER）海洋生態學家 Sylvain Bonhommeau 的研究團隊在《美國國家科學院院刊》（PNAS）發表了一篇論文，確認人類在食物鏈上的營養級（human trophic level; HTL）。他們利用聯合國糧食及農業組織（Food and Agriculture Organization of the United Nations; FAO）統計世界各地人類食物消費的數據，為所吃的每種食物分配了一個營養級。研究結果顯示，人類每天有平均 80% 的卡路里來自植物，20% 來自魚肉類。這邊我們可以用漢堡來理解，內容物除了肉片、蛋、起司外，其餘的食材皆為植物，或是以植物為原料，如麵包體就是從小麥而來的。

這份論文的數據計算出人類處於 2.21 的平均營養級——介於鯷魚和豬之間。不過人類的營養級在世界各地不盡相同，例如在蒲隆地共和國（位於非洲東部的小型內陸國家），植物佔當地飲食的 96.7%，使得該國人民的營養級為 2.04，但在冰島，飲食中約 50% 為肉類，使得該國人民的營養級高達 2.57。

看來是時候越級打怪了！

大型貓科動物、老鷹和虎鯨有一個共同點：他們都是頂級掠食者！牠們是標準的肉食性動物，食物來源幾乎完全由肉類組成，這些動物沒有天敵——除了人類以外。

那麼，如果我們是頂級掠食者的掠食者，這是否意味著人類處於食物鏈頂端呢？

答案取決於如何定義「掠食者」，也就是說，是為了進食而殺戮，還是僅殺死其他動物。

無論是非掠食性的大型草食性動物（如象、犀牛等攻擊性極強的物種），或是具致命性的有毒物種，均能殺死其他動物，但牠們在食物鏈上仍有天敵，且無法捕食大型獵物，因此在定義上無法納入頂級掠食者。

在生態學或生物環境相關的研究中，人類在食物鏈中的位置並非基於我們殺死了什麼，或是被什麼生物吃掉。相反地，Bonhommeau 指出「這完全取決於你吃什麼。」

若根據這個定義，人類是否處於食物鏈頂端呢？答案是否定的，因為我們不會吃掉所有被我們殺死的生物。

在多數情況下，我們不是為了吃野生動物而殺死它們，例如獅子數量下降的主要原因是棲息地喪失，以及人類不希望獅子威脅到自身或所飼養的牲畜而發生衝突。亦有研究指出，漁民會將 10% 至 20% 的總漁獲量作為混獲（意外捕獲到原本不打算捕撈的魚種）丟棄，而這些無意中捕獲的動物大多面臨受傷或死亡。

史前人類的等級竟然比現代人類還高？

另外，在探討人類的食物鏈位置時，也需考量「人類」是指史前人類還是現代人類。

從歷史上來看，我們吃的東西和殺的東西，之間差異可能較小。2021 年，有研究團隊整合人類生理學、遺傳學、考古學和古生物學，重建了更新世（260 萬至 1.17 萬年前，也就是人類出現的時期）人類祖先的營養級。這份研究發表在《美國自然人類學雜誌》（American Journal of Physical Anthropology）。

研究顯示當時的人類很可能是頂級掠食者。直到 1.2 萬年前，最後一個冰河時代結束前，人類在這 200 萬年的時間裡主要是吃肉的，證據有兩項：一是古代人類遺骸中的氮同位素（與飲食以植物為主的人相比）比例較高，而氮同位素比例往往會隨著以肉類為主的飲食而增加；另一項證據則是人類與肉食性動物的生理相似性（與草食性動物相比）來得更高。

然而，一些變化可能導致人類食物鏈下降，該團隊認為主要的變化是大型動物的消失。大約在同一時期，人類開始發展出能夠食用更多植物的技術，例如學會磨製用於加工穀物的石器等。

不強求最高等，或許才是最好的

即使我們曾經可能是肉食性頂級掠食者，並不意味著現代人類也應該登上食物鏈頂端。隨著時代演替，人類在食物選擇上更加多元，但我們不該為滿足口腹之慾而肆意殺戮，破壞生態系統的平衡。每種生物的存在（包括屬於 2 級的我們，以及真正的頂級掠食者）都是維持生態系統中各物種數量的平衡和食物鏈穩定的重要貢獻者。

1. Are humans at the top of the food chain？
2. Eating up the world’s food web and the human trophic level
3. The evolution of the human trophic level during the Pleistocene

冒險電影中，場景時常在偏遠不為人知的荒山野嶺，甚至住著猛獸的遙遠孤島，有著顛覆常識的生態環境和駭人怪物。然而根據新發表在《美國博物學家》的一篇論文，在現實中就有一個島嶼，由蜈蚣擔當島上食物鏈的最頂端掠食者。

此菲利浦島，非彼菲利浦島

地點位在澳洲的菲利浦島（Phillip Island）——說到這個島嶼，可能會聯想到島上每年吸引上百萬觀光客的小藍企鵝棲地，以及世界摩托車競速的主要賽場之一。

故事並非發生在這個澳洲南岸的菲利浦島，而是在距離澳洲本土東方 1500 公里遠，過去做為囚犯流放地的諾福克群島。那裡有另一個面積僅 2.07 平方公里，無人居住的菲利浦島。兩個島正巧都以 18 世紀後半的英國海軍上將亞瑟‧菲利浦（Arthur Phillip）為名，但地理位置相距甚遠。

無人定居的菲利浦島兇猛島民

菲利浦島有 13 種海鳥會產卵繁殖，還有一些小型動物在此生活。其中最引人側目的居民是菲利浦島蜈蚣（Cormocephalus coynei），這種蜈蚣最長可達 23.5 公分，雖然比起現生蜈蚣中最大的 30 公分等級還差一些，仍遠勝長約 10 公分的常見蜈蚣。

研究團隊調查紀錄菲利浦島蜈蚣在夜間的捕食行為，並以穩定同位素分析蜈蚣的食物來源比例，發現這種蜈蚣的食物來源，48% 來自脊椎動物，52% 來自無脊椎動物，各占約一半比例。

菲利浦島蜈蚣最主要的食物是島上居住的蟋蟀、壁虎、石龍子，這些動物都小於體長超過 20 公分的大蜈蚣，算是合理的菜單。然而菲利浦島蜈蚣還有另外一個獨門佳餚，就是島上繁殖海鳥的幼雛。

菲利浦島蜈蚣的嘴下亡鸌

菲利浦島上最主要的築巢海鳥是黑翅圓尾鸌（Pterodroma nigripennis），2017 年的紀錄約有 19000 對。黑翅圓尾鸌的成鳥體長約 30 公分，顯然蜈蚣面對牠們無法輕易取勝，因此脆弱的雛鳥就成為蜈蚣的下嘴目標。

菲利浦島蜈蚣會咬住黑翅圓尾鸌雛鳥的後頸並注入毒素，等雛鳥死亡後再啃食牠的頭頸部。而在兩年的調查期間，紀錄的雛鳥各有 19.6% 及 11.1% 被蜈蚣捕食。結合前面一年約有 19000 對黑翅圓尾鸌在此繁殖的紀錄來看，估計每年被蜈蚣吃掉的幼鳥在 2109~3724 隻之間。

其他在菲利浦島上繁殖的海鳥，活動期間可能跟蜈蚣活躍的夏季錯開，或是數量較少，黑翅圓尾鸌可能是菲利浦島蜈蚣最主要的獵捕鳥類。相較於脊椎動物吃節肢動物的紀錄，節肢動物大部分是清除死亡的脊椎動物屍體，像這樣反過來鳥類被節肢動物主動獵捕的紀錄非常罕見。

咦，蜈蚣怎麼吃到海裡的魚？

根據穩定同位素分析，菲利浦島蜈蚣的飲食中有 7.9% 是鳥類，然而魚類卻有 9.6%。住在陸地上的蜈蚣要怎麼吃到海裡的魚呢？這是另一個值得注目的問題。

據推測海鳥帶回巢中，供應給雛鳥食用的魚屍，應該是蜈蚣能吃到魚的主要來源。也就是海鳥不僅本身是蜈蚣的獵物，牠們為了育雛的投食被蜈蚣吃掉後，也帶動了海洋和陸地間的營養循環。

過去在諾福克群島流放囚犯時期，由人類引入的山羊、豬和兔子等大型動物對島上的環境造成破壞，也讓當地獨有的生態體系遭受嚴重威脅。這些外來物種在 20 世紀期間逐一從島上移除，受破壞的環境現正緩慢復原。

雖然菲利浦島蜈蚣離最大的蜈蚣還有點距離，在牠所住的環境卻已經足以佔地為王。現已滅絕的諾福克卡卡鸚鵡（Nestor productus）體型比菲利浦島蜈蚣大，但以果實為主食，顯然不會威脅到蜈蚣作為掠食者的地位。

在島嶼生物地理學中，孤立海島上動物體型改變是一個重要的研究議題。在大陸上的大型動物，移居海島後因島嶼資源限制、天敵缺乏等因素，會縮小體型，稱之為島嶼侏儒化（Island Dwarfism）；然而小型的動物卻會反過來巨大化，甚至取代原本大型動物所處的生態棲位，此現象即為島嶼巨型化（Island Gigantism）。

島嶼巨型化的案例如紐西蘭的奇異鳥、馬達加斯加島已滅絕的象鳥，以及在許多島嶼上各自獨立產生的巨大化齧齒動物；台灣在墾丁和部分離島分布的椰子蟹也是一個案例，不僅是保育類的甲殼動物，更是最大型的陸生寄居蟹。地處偏遠的菲利浦島，正是島嶼特殊生態系的一個案例，也是蜈蚣稱霸的極端案例。

參考文獻

• Luke R. Halpin, Daniel I. Terrington, Holly P. Jones, Rowan Mott, Wei Wen Wong, David C. Dow, Nicholas Carlile, and Rohan H. Clarke,（2021）Arthropod Predation of Vertebrates Structures Trophic Dynamics in Island Ecosystems
• wikipedia，〈Island gigantism〉
• wikipedia，〈Island dwarfism〉