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用吹泡泡搭設三維細胞鷹架,讓細胞脫離培養皿的「平面國」

研之有物│中央研究院_96
・2018/07/31 ・3242字 ・閱讀時間約 6 分鐘 ・SR值 540 ・八年級

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  • 採訪編輯|歐柏昇 美術編輯|張語辰

物理學家做細胞研究?

中研院物理所的林耿慧副研究員,帶領團隊發明製作「細胞鷹架」,可在三維環境中培養細胞,比二維平面的培養皿更接近生理環境。不僅能藉此了解細胞的物理,也可應用在組織工程、精準醫療等方面。

物理學家研究細胞?你也許心想,這篇文章是不是「錯頻」了?其實沒有,林耿慧就是研究細胞的物理學家。

林耿慧在美國念書的時候,有一個潮流鼓勵物理科學家 (physical scientist) 轉到生物學 (biology) 研究。她研究的「軟物質」領域與生物物理也算接近,生物物理中用了許多軟物質的方法。於是,林耿慧回國後就投入了生物物理的研究。圖/張語辰

不同於培養皿 全新細胞鷹架創造三維實驗空間

林耿慧說,大部分的細胞必須貼附在基材上才能存活。一般培養細胞的「基材」就是培養皿,但是培養皿是二維的平面,如果想要養出三維的結構,培養皿做不到。然而,身體內的細胞,都有三維的結構。

真實細胞生長於三維環境,與二維平面(如培養皿)的條件不同。圖/林耿慧

很早以前就有人想到,可以製造一個三維的「鷹架」來培養細胞。許多組織工程學研究試著製作細胞鷹架,不過一直未能培養出一個有完好功能的組織或器官。

林耿慧認為,要成為一個完好的組織,端視細胞與基材、還有細胞與細胞之間作用力協調出來的結構;但因為現今製作細胞鷹架的方式很不均勻,導致鷹架孔洞大小不一,因此很難了解細胞如何與鷹架作用。林耿慧想到了統計力學的這個概念:就算給定一模一樣的能量、溫度條件,還是會有很多的微觀狀態 (microstate);那不如創造出很多一模一樣的微環境,去觀察裡面細胞的狀態。「我的想法就是讓全部微環境都一樣,就可以觀察很多東西。」

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「吹泡泡」技術 低成本細胞鷹架夢想成真

細胞鷹架該怎麼作呢?有些科學家提出 3D 列印的方法,可惜很難印出夠小的孔洞。那為什麼要做夠小的孔洞呢?

細胞怎麼感覺自己在三維?它沒眼睛,一定是靠觸摸的。

林耿慧說,我們如果沒有眼睛,也會覺得自己在二維,除非空間的尺度跟自己本身的尺度差不多,可以觸摸到環境,才能夠感覺自己在三維。細胞的尺度大約是 10 到 100 微米大小,因此如果做出類似大小的孔洞,就可以讓細胞生長在三維的環境。

林耿慧的專長,正好是製作小塑膠球,博士論文就是做「膠體粒子」,把幾百奈米到幾百微米的小球堆疊成晶體。她想,這是她的老朋友,現在只要把尺度改成 10 微米以上就可以了。

查了文獻,林耿慧發覺她的想法已經被別人發明了。但是,讀完文獻之後,發覺前人的做法並不好,製作過程又慢又貴,自己仍然大有可為。

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那個時候,「微流道」剛好發展起來,林耿慧對其研究現況有持續掌握。她看到一個方法,是用微流道吹泡泡,尺度剛好和細胞鷹架所需一模一樣,「就是我要的方法!」於是,林耿慧開始在實驗室製作這樣的泡泡。

利用微流道,可以做出大小一樣的泡泡。收集起來,把它背景變成膠,再把孔洞相連通,最後就可以拿來裝細胞。

實驗中通入氣體和液體,利用微流道「吹泡泡」製作細胞鷹架,動態如下圖所示。圖/林耿慧

林耿慧用微流道來吹泡泡製作細胞鷹架,實驗相當成功。不但成本很低,製作所需時間也很短,做一個不到一分鐘。並依此申請了專利,也成功技轉,現在這個產品可以在生化試劑最大販賣平台的 Sigma-Aldrich 上買到。

進化的三維環境 讓實驗與真實更接近

三維的細胞鷹架,有什麼功用呢?不但可以應用於再生醫學、人工敷料,也對精準醫療有所幫助。林耿慧表示,現在化學製藥成本不算太貴了,最貴的是篩藥,而用三維細胞培養來篩藥,應該會有更接近身體內細胞的反應。

一般篩藥是在二維平面進行。在二維平面上篩出有效的藥,最後去做動物實驗常常卻沒有效,原因可能是二維比較不接近生理環境。

林耿慧舉例,1992 年生物學家米納‧碧賽爾 (Mina Bissell) 的團隊,把乳癌細胞養在二維和三維環境來做實驗。他們放了一些抗體進去,發現在三維環境,這些惡性腫瘤細胞可以回復成良性,但在二維環境卻維持惡性。如此一來,傳統在二維的篩藥方法就篩不出來這個藥效。

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另外,即使是表皮細胞,乍看之下是平坦的二維結構,但事實上,經常要形成管狀構造才有功能。例如血管、氣管,都需要管狀的細胞。而在二維平面上養細胞,很難養出管狀結構。

三維細胞培養一大瓶頸在於成本。一般三維培養用的材料如水膠,價格昂貴、操作時間又慢,而林耿慧發明的細胞鷹架,突破了這些限制;又經由技轉公司的進一步改良後,操作上和二維培養一樣方便了。

二維培養皿、三維細胞鷹架培養的細胞影像。紅色部分是肌動蛋白 (F-actin),綠色部分是沾黏的纖維組織 (Paxillins)。在二維環境中,細胞呈現平行發展;在三維環境中,細胞長成立體結構。圖/林耿慧

物理學家眼中的細胞力學

製作出細胞鷹架只是第一步。林耿慧利用這樣的鷹架來培養細胞,做了各方面的細胞研究。她用物理方法,來量化細胞的體積、曲率,這是與一般生物學不同之處。

我的研究風格就是量測,然後去量化。那些東西未必是生物學家會去量的。

林耿慧說,生物學家量化的東西不一樣,例如他們會去量化蛋白質的表現。物理學家則是量化細胞的物理,例如「看到彎彎的線,就去量化曲率半徑」,因為這與細胞的作用力、能量有關。

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量測細胞的形態,其實很困難。我們無法拿尺量測細胞,需要憑藉影像,而光是處理影像就很麻煩。林耿慧團隊突破這些技術困難,獲得一些有趣的發現,找到了一些在二維和三維不同的細胞型態:例如黏著斑尺寸比較小的細胞,其應力纖維也比較細,而黏著斑與應力纖維的分布是環繞整個細胞身體,呈現三維分布。而還有一些尚未發表的結果,皆顯示細胞在三維與二維的不同,團隊後續希望能從細胞力學的角度來解釋這些差異。

要研究生物物理,跨科重新學「常識」

生物物理包含許多跨領域專業,林耿慧團隊實驗成果的背後,其實是艱辛的歷程。

林耿慧笑說:帶領跨領域的實驗室比較累,有時學生來實驗室前沒有足夠的背景「常識」,更不用說非常少學生來實驗室前,就有足夠的背景「知識」。圖/張語辰

林耿慧說明,因為沒有現成的「生物物理」學系,可以教給學生所需的背景「常識」,所以學生來實驗室都需要從頭學起。有些學生學得快,有些學生會在一些不同領域中應該是常識的細節上出錯,例如:之前曾帶過機械系的學生,不知道將化學樣品加入溶液後要充分混合才能使用。在團隊裡,擅長養細胞的學生不一定會寫程式,而擅長寫程式的學生不一定會養細胞,因此研究經常要拆開來做。

此外,團隊與生物學家合作,也是不斷磨合的過程。林耿慧談到,物理學和生物學研究的方法學不同:物理學家很多研究是基於觀察的研究,並且習慣「套用理論」來解釋事情;而生物學家的研究方法主要是以「假說檢驗」。偶爾,跨領域合作中,由於彼此不夠了解對方的領域,有時會高估彼此的能力。雖然並非易事,但林耿慧團隊仍持續和生物學家合作,得到了豐碩的研究成果。

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從軟物質起家,林耿慧跨入生物的範疇,以物理的方法研究細胞。就像《平面國》一書所傳播的三維福音:「向上,而非向北」,透過細胞鷹架開啟三維的視角,也得以對生命的最小單位有更多探索的空間。

本著作由研之有物製作,原文為《培養細胞的新技術──「吹泡泡」製作細胞鷹架》以創用CC 姓名標示–非商業性–禁止改作 4.0 國際 授權條款釋出。

本文轉載自中央研究院研之有物,泛科學為宣傳推廣執行單位

 

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研之有物│中央研究院_96
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純淨之水的追尋—濾水技術如何改變我們的生活?
鳥苷三磷酸 (PanSci Promo)_96
・2025/04/17 ・3142字 ・閱讀時間約 6 分鐘

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本文與 BRITA 合作,泛科學企劃執行。

你確定你喝的水真的乾淨嗎?

如果你回到兩百年前,試圖喝一口當時世界上最大城市的飲用水,可能會立刻放下杯子——那水的顏色帶點黃褐,氣味刺鼻,甚至還飄著肉眼可見的雜質。十九世紀倫敦泰晤士河的水,被戲稱為「流動的污水」,當時的人們雖然知道水不乾淨,但卻無力改變,導致霍亂和傷寒等疾病肆虐。

十九世紀倫敦泰晤士河的水,被戲稱為「流動的污水」(圖片來源 / freepik)

幸運的是,現代自來水處理系統已經讓我們喝不到這種「肉眼可見」的污染物,但問題可還沒徹底解決。面對 21 世紀的飲水挑戰,哪些技術真正有效?

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19 世紀的歐洲因為城市人口膨脹與工業發展,面臨了前所未有的水污染挑戰。當時多數城市的供水系統仍然依賴河流、湖泊,甚至未經處理的地下水,導致傳染病肆虐。

1854 年,英國醫生約翰·斯諾(John Snow)透過流行病學調查,發現倫敦某口公共水井與霍亂爆發直接相關,這是歷史上首次確立「飲水與疾病傳播的關聯」。這項發現徹底改變了各國政府對供水系統的態度,促使公衛政策改革,加速了濾水與消毒技術的發展。到了 20 世紀初,英國、美國等國開始在自來水中加入氯消毒,成功降低霍亂、傷寒等水媒傳染病的發生率,這一技術迅速普及,成為現代供水安全的基石。    

 19 世紀末的台灣同樣深受傳染病困擾,尤其是鼠疫肆虐。1895 年割讓給日本後,惡劣的衛生條件成為殖民政府最棘手的問題之一。1896 年,後藤新平出任民政長官,他本人曾參與東京自來水與下水道系統的規劃建設,對公共衛生系統有深厚理解。為改善台灣水源與防疫問題,他邀請了曾參與東京水道工程的英籍技師 W.K. 巴爾頓(William Kinnimond Burton) 來台,規劃現代化的供水設施。在雙方合作下,台灣陸續建立起結合過濾、消毒、儲水與送水功能的設施。到 1917 年,全台已有 16 座現代水廠,有效改善公共衛生,為台灣城市化奠定關鍵基礎。

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圖片來源/BRITA

進入 20 世紀,人們已經可以喝到看起來乾淨的水,但問題真的解決了嗎? 科學家如今發現,水裡仍然可能殘留奈米塑膠、重金屬、農藥、藥物代謝物,甚至微量的內分泌干擾物,這些看不見、嚐不出的隱形污染,正在成為21世紀的飲水挑戰。也因此,濾水技術迎來了一波科技革新,活性碳吸附、離子交換樹脂、微濾、逆滲透(RO)等技術相繼問世,各有其專長:

活性碳吸附:去除氯氣、異味與部分有機污染物

離子交換樹脂:軟化水質,去除鈣鎂離子,減少水垢

微濾技術逆滲透(RO)技術:攔截細菌與部分微生物,過濾重金屬與污染物等

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這些技術相互搭配,能夠大幅提升飲水安全,然而,無論技術如何進步,濾芯始終是濾水設備的核心。一個設計優良的濾芯,決定了水質能否真正被淨化,而現代濾水器的競爭,正是圍繞著「如何打造更高效、更耐用、更智能的濾芯」展開的。於是,最關鍵的問題就在於到底該如何確保濾芯的效能?

濾芯的壽命與更換頻率:濾水效能的關鍵時刻濾芯,雖然是濾水器中看不見的內部構件,卻是決定水質純淨度的核心。以德國濾水品牌 BRITA 為例,其濾芯技術結合椰殼活性碳和離子交換樹脂,能有效去除水中的氯、除草劑、殺蟲劑及藥物殘留等化學物質,並過濾鉛、銅等重金屬,同時軟化水質,提升口感。

然而,隨著市場需求的增長,非原廠濾芯也悄然湧現,這不僅影響濾水效果,更可能帶來健康風險。據消費者反映,同一網路賣場內便可輕易購得真假 BRITA 濾芯,顯示問題日益嚴重。為確保飲水安全,建議消費者僅在實體官方授權通路或網路官方直營旗艦店購買濾芯,避免誤用來路不明的濾芯產品讓自己的身體當過濾器。

辨識濾芯其實並不難——正品 BRITA 濾芯的紙盒下方應有「台灣碧然德」的進口商貼紙,正面則可看到 BRITA 商標,以及「4週換放芯喝」的標誌。塑膠袋外包裝上同樣印有 BRITA 商標。濾芯本體的上方會有兩個浮雕的 BRITA 字樣,並且沒有拉環設計,底部則標示著創新科技過濾結構。購買時仔細留意這些細節,才能確保濾芯發揮最佳過濾效果,讓每一口水都能保證潔淨安全。

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濾芯本體的上方會有兩個浮雕的 BRITA 字樣,並且沒有拉環設計 (圖片來源 / BRITA)

不過,即便是正品濾芯,其效能也非永久不變。隨著使用時間增加,濾芯的孔隙會逐漸被污染物堵塞,導致過濾效果減弱,濾水速度也可能變慢。而且,濾芯在拆封後便接觸到空氣,潮濕的環境可能會成為細菌滋生的溫床。如果長期不更換濾芯,不僅會影響過濾效能,還可能讓積累的微小污染物反過來影響水質,形成「過濾器悖論」(Filter Paradox):本應淨化水質的裝置,反而成為污染源。為此,BRITA 建議每四週更換一次濾芯,以維持穩定的濾水效果。

為了解決使用者容易忽略更換時機的問題,BRITA 推出了三大智慧提醒機制,確保濾芯不會因過期使用而影響水質:

1. Memo 或 LED 智慧濾芯指示燈:即時監測濾芯狀況,顯示剩餘效能,讓使用者掌握最佳更換時間。

2. QR Code 掃碼電子日曆提醒:掃描包裝外盒上的 QR Code 記錄濾芯的使用時間,自動提醒何時該更換,減少遺漏。

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3. LINE 官方帳號自動通知:透過 LINE 推送更換提醒,確保用戶不會因忙碌而錯過更換時機。

在濾水技術日新月異的今天,濾芯已不僅僅是過濾裝置,更是智慧監控的一部分。如何挑選最適合自己需求的濾水設備,成為了健康生活的關鍵。

人類對潔淨飲用水的追求,從未停止。19世紀,隨著城市化與工業化發展,水污染問題加劇並引發霍亂等疾病,促使濾水技術迅速發展。20世紀,氯消毒技術普及,進一步保障了水質安全。隨著科技進步,現代濾水技術透過活性碳、離子交換等技術,去除水中的污染物,讓每一口水更加潔淨與安全。

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(圖片來源 / BRITA)

今天,消費者不再單純依賴公共供水系統,而是能根據自身需求選擇適合的濾水設備。例如,BRITA 提供的「純淨全效型濾芯」與「去水垢專家濾芯」可針對不同需求,從去除餘氯、過濾重金屬到改善水質硬度等問題,去水垢專家濾芯的去水垢能力較純淨全效型濾芯提升50%,並通過 SGS 檢測,通過國家標準水質檢測「可生飲」,讓消費者能安心直飲。

然而,隨著環境污染問題的加劇,真正的挑戰在於如何減少水污染,並確保每個人都能擁有乾淨水源。科技不僅是解決問題的工具,更應該成為守護未來的承諾。濾水器不僅是家用設備,它象徵著人類與自然的對話,提醒我們水的純淨不僅是技術的勝利,更是社會的責任和對未來世代的承諾。

*符合濾(淨)水器飲用水水質檢測技術規範所列9項「金屬元素」及15項「揮發性有機物」測試
*僅限使用合格自來水源,且住宅之儲水設備至少每6-12個月標準清洗且無受汙染之虞

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想知道鯨魚健不健康?首先,你需要牠們的「鼻涕」!
Lea Tang
・2022/03/07 ・2203字 ・閱讀時間約 4 分鐘

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為了瞭解鯨豚的健康狀況,科學家們正試圖用更好的方法,來蒐集牠們的鼻涕。

來觀察鯨豚囉!

鯨豚的背鰭,是牠們最容易被人們觀察到的部位,類似於人類的指紋,背鰭是鯨豚的辨識區,可以作為研究人員個體種類辨識上的依據【註1】。然而,若想進一步了解鯨豚的演化史,就不得不仰賴含有 DNA 的活體組織。

不同種類的鯨豚,背鰭都不同。圖/成功海洋環境教室 X ㄈㄈ尺

早期,科學家採集鯨豚活體組織的方式稱作「活體組織切片飛鏢」。如同字面上的意思,他們會向動物投擲飛鏢,獲得牠們的小部分組織作為樣本。但是,這種光用聽的就很痛的方式,不僅會讓鯨豚對研究船隻感到畏懼,更會使得牠們在水中生活時,成為傷口感染的高風險群。

值得高興的是,隨著科技進步,現在科學家已有了新的採集方式。這回,他們自製非侵入性的工具,而且決定改成採集「鼻涕」。

此鼻涕非彼鼻涕

說到鼻涕,我們容易聯想到感冒生病時,從鼻孔裡流出來的東西,不過這裡所提到的「鼻涕」,和那個可不一樣。鯨魚呼氣時所吐出的黏液並非來自呼吸孔,而是來自肺部【註2】。

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當鯨豚換氣時,會以相當大的力道呼氣,進而向空中發射鼻涕。有趣的是,不同種類的鯨魚也有不同的吐氣型態。圖/north-atlantic-society.com

藉由蒐集鯨豚呼吸孔吐出的氣,可以得到許多關於牠們的資訊——包含肺表面活性物質(一種蛋白質和脂質的混和物)、呼吸液與肺細胞。同時,這些樣本也可以用來檢測疾病以及皮質醇【註3】、孕酮【註4】等荷爾蒙,幫助研究者知道一頭鯨魚是否染病,甚至可以知道雌鯨是否有孕。

不過,鯨豚的鼻涕藥怎麼蒐集呢?接下來讓我們一起來看看方法。

鼻涕機器人登場

隨著 DNA 提取技術的進步,研究員們從 2010 年起便開始使用新的工具採集。一但在海面上觀察到鯨魚蹤跡,他們便驅船前往,伸出長長的的竿子,利用末端的培養皿來收集鼻涕。

最初,蒐集樣本的工具是一種培養皿與竿子的組合。圖/bbc.com

另一種進階版的工具稱作「鼻涕機器人」(The Parley Snotbot),由無人機和培養皿所組成。鯨魚換氣時,機器人會從後方靠近鯨身,讓鯨魚的鼻涕因慣性往後落在無人機上的培養皿中。

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不過以上兩種方法通常用來蒐集座頭鯨等大型鯨魚的 DNA,對於體積、肺部容積較小的海豚則不易達成【註5】。

鯨魚躍升時,鼻涕機器人會迅速在牠後上方 standby,在不驚擾與傷害對方的狀況下蒐集鼻涕。圖/howstuffworks.com

鯨魚鼻涕在遺傳學上的貢獻

至於我們能不能利用鼻涕檢體來進行遺傳學相關的研究呢?答案是可行的。儘管小型鯨豚的鼻涕提取比預期中困難,科學家仍然能從樣本中回收一些粒線體 DNA。

正在分析的鼻涕樣本。圖/bbc.com

他們嘗試以聚丙烯製成的管子倒置在水族館豢養的海豚氣孔上,以得到每隻海豚體內的粒腺體 DNA 和微衛星 DNA ,收集到比野外樣本更加豐富的數據。此外,科學家也發現,從海豚鼻涕中獲得的 DNA 圖譜與從血液中取得的 DNA 圖譜相符,證明了在研究海豚遺傳學上,使用鼻涕的結果可能和抽血一樣好。

現在,科學家們要克服野外採集樣本量不足的挑戰,以期在未來能結合傳統的照片識別,建立有關海豚種群的遺傳學目錄

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【註】

  1. 不同種類的鯨豚會有不同形狀的背鰭。就算是同種,不同個體背鰭上的花紋也都不一樣。
  2. 由於鯨豚僅靠呼吸孔呼吸,呼吸孔的堵塞會使牠們窒息死亡。2016 年,研究員曾發現一條呼吸孔先天畸形的海豚在換氣時用嘴呼吸,但這是目前所知的唯一例外。
  3. 腎上腺皮質激素中的糖皮質激素,可以提高血壓、血糖水平和產生免疫抑制作用,有助身體調節壓力事件。
  4. 屬於孕激素荷爾蒙的一種,與懷孕、胚胎與月經週期有關。
  5. 座頭鯨的體型大,吐息也大,容易被船上的研究員發現。海豚因為個體嬌小,肺部僅有約兩個橄欖球大,因此採樣相對困難:牠們呼出的液氣混和物距離海表過近,常在竿子到達前就被海浪打散。另外,面對來勢洶洶的龐大漁船,牠們往往跑得飛快、「走敢若飛」(tsáu kánn-ná pue),不利採樣進行。

資料來源:

  1. 【鯨豚大小事】鯨豚背鰭說
  2. whales-do-not-catch-colds-but-they-do-get-snotty-blowholes
  3. ‘Dolphin snot’ used to look at health of pod off Gower
  4. Those snot-collecting drones are back, and this time they’re seeking dolphins
  5. The Usefulness of Dolphin Snot
  6. The ‘SnotBot’ Drone Is Making Scientific Research Easier on Whales
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Lea Tang
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徜徉在極北之海的浪漫主義者。 喜歡鯨豚、地科、文學和貓。

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這裡痛,那裡痛,全部都是壓力惹的禍!揭開纖維肌痛症的成因
研之有物│中央研究院_96
・2021/03/22 ・3906字 ・閱讀時間約 8 分鐘 ・SR值 541 ・八年級

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本文轉載自中央研究院研之有物,泛科學為宣傳推廣執行單位。

  • 採訪撰文|歐宇甜
  • 美術設計|林洵安

日常壓力會誘發纖維肌痛症

纖維肌痛症 (fibromyalgia) 病患有全身慢性肌肉痠痛,可能伴隨失眠、焦慮和憂鬱等症狀,致病機轉一直是個未解之謎。中央研究院生物醫學科學研究所陳志成研究員與研究團隊,找到纖維肌痛症可能的生理與心理致病機轉和關鍵抑制劑,論文於 2020 年 9 月發表於國際風濕免疫科權威醫學期刊 (Annals of the Rheumatic Diseases)。

無藥可醫的纖維肌痛症

「纖維肌痛症 」最常見的症狀是全身肌肉慢性痠痛,伴隨疲勞、失眠、焦慮和憂慮,有時被稱為稍微累一點就全身痠痛的「公主病」。目前醫學對於該病的致病機制並不清楚,病人往往不斷轉診仍找不到明確病因,因此也尚未有專屬用藥,只能先緩解症狀,但效果相當有限。

纖維肌痛症是一種很常見卻又神秘的疼痛病。在成年人中,約有 2 ~ 6% 的人罹患此病,特徵是慢性廣泛性肌肉疼痛,並伴隨疲勞、失眠、焦慮和憂鬱,嚴重影響病人的生活品質,甚至導致失能。圖/iStock

不過臨床上發現,日常生活精神壓力會誘發或加重纖維肌痛症症狀。多數病患的背後都是一段故事,可能有家庭、親友、經濟、工作等各種問題。只是心理壓力和纖維肌痛症到底誰是因、誰是果?背後的致病機制是什麼?「我們必須建立一個可以反應纖維肌痛症的動物模式,以驗證心理壓力與纖維肌痛症的關係。」 陳志成說明。

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在此之前,先來看看痠痛是怎麼引發的呢?

組織酸化誘發痠痛

過去研究認為組織酸化會誘發痠痛。1980 年德國人曾做過人體實驗,直接把酸性物質注射入人體,結果發現真的會引起痛感,而且流速越快、越痛,初步證明酸與痠痛的因果關係。但酸是透過什麼樣的分子機制來刺激痛覺神經,卻一直沒有定論。

陳志成嘗試以此建立纖維肌痛症的動物模式。他們先幫小鼠注射酸鹽水,然後以壓肌肉或用細尼龍線刺激小鼠腳掌,發現小鼠碰到刺激會縮腳,代表的確有「疼痛過敏化」現象,但這疼痛過敏化現象在 24 小時以後會消失不見。但如果五天之內在同樣位置再打一次,就會導致持續約一個月的疼痛過敏化,而且也會發生鏡像性的疼痛,成功符合纖維肌痛症的特徵。

這個小鼠實驗模式提供了一個平台,讓陳志成可以從神經學的分子機制上,深入研究組織酸化如何誘發慢性肌肉疼痛。

我們身上各個組織都有痛覺神經,神經上有許多可被酸給激活的離子通道或受體分子,最重要的包括酸敏性離子通道(ASICs),以及辣椒素受體蛋白 (TRPV1) 等等。陳志成實驗發現,如果以藥物抑制 ASICs 或 TRPV1,五天後再次的肌肉酸化刺激就無法誘發慢性疼痛。但是,如果再次的肌肉酸化刺激發生於第二天,仍會誘發 7 ~ 10 天的疼痛過敏化現象。因此,陳志成推論出,第一次肌肉組織酸化不僅是誘發短暫的疼痛過敏化現象,也讓肌肉痛覺神經產生了可塑性變化,所以五天以內再次肌肉酸化刺激,就足以發展成慢性疼痛。

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我們身上所有組織都有痛覺神經,上面有許多離子通道或是受體分子,分別對應不同來源的痛覺,其中可被酸激活的是酸敏性離子通道(ASICs)以及辣椒素受體蛋白(TRPV1)。圖/研之有物

用噪音製造壓力源

了解痠痛的神經科學分子機制,下一步就是建立心理壓力造成痠痛的動物模式,怎麼做?噪音是好工具!一般的壓力來源很難定量,但是噪音可以換算分貝並以程式設定,比較好掌握。

他們讓小鼠待在籠中,不定時播放尖銳、人耳可能聽不見的超音波噪音,一天重複六次,隔兩天後再連續兩天重覆進行……結果,受到噪音壓力的小鼠,出現了疼痛過敏化現象持續約一個月。「我們發現,關鍵是要有不確定性、間歇性、重複性的壓力刺激,如果是給予短暫的壓力刺激,小鼠並不會出現慢性疼痛過敏化現象。」

此外,一般纖維肌痛症患者常出現共病,像焦慮、憂鬱等情緒問題。他們觀察具有疼痛過敏化現象的小鼠們,焦慮行為也變得明顯:一般健康的小鼠喜歡到處探索、玩耍, 放入十字迷宮時,敢走到兩側開放懸空的部分,但有焦慮行為的小鼠喜歡躲在隱蔽空間、不敢跑出來。

壓力 –> 氧化脂質 –> 疼痛訊號

建立一套動物模式後,接下來他和研究團隊想知道,體內有什麼東西誘發了痠痛?

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他們分析小鼠血液中的脂質,發現小鼠在遭受壓力後,體內有一群特別的脂質被代謝出來。「我們發現到一種氧化脂質 LPC16:0 ,令人眼睛為之一亮!」陳志成說道。原來,幾年前有法國科學家發現這種氧化脂質 LPC16:0 可以專一性的刺激感覺神經元上的 ASIC3 酸敏性離子通道。賓果!全部事情似乎都可以串連在一起了。

經過反覆實驗,致病機轉的輪廓漸漸清楚了!外界的壓力源 (噪音),會導致小鼠體內的氧化壓力上升,造成脂質代謝異常,產生過量的氧化脂質 LPC16:0 ,活化肌肉感覺神經元上的 ASIC3 酸敏性離子通道,造成疼痛過敏化現象,持續刺激下轉變成慢性疼痛。

圖/研之有物 (資料來源|陳志成)

纖維肌痛症療法現曙光

在小鼠身上驗證後,回到纖維肌痛症病人身上觀察:他們體內是不是有比較高的氧化壓力?比較高的異常脂質代謝呢?研究團隊將病患根據症狀嚴重程度分類,一群是全身痛、但症狀比較輕微,一群是全身又痠又痛、症狀比較嚴重,發現全身痠痛症狀嚴重的病人體內的 LPC16:0 特別高,另一組症狀輕微的病患則沒有,兩組之間有明顯的差異。

圖/研之有物 (資料來源|陳志成)

而人體其實本有快速代謝 LPC16:0 的路徑,但在五天內重複刺激,就可能變成慢性痠痛;換句話說,很多纖維肌痛症患者的病因可能是長時間一直受壓力刺激,體內會持續產生氧化脂質 LPC16:0,導致肌肉長期慢性痠痛,「這也能說明一個奇特現象:許多纖維肌痛症病患即使用藥也不見效,但當壓力源去除,像是搬離不幸福的家庭,全身痠痛就可能突然不藥而癒。」陳志成補充。

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研究人員證明氧化脂質 LPC16:0 是引起痠痛感的禍首後,就可以嘗試去阻斷它產生。研究團隊用一種可以抑制這種酵素的藥物–血小板活化因子乙醯水解酵素抑制劑 (platelet-activating factor-acetylhydrolase inhibitor; darapladib),打到小鼠的身上,果真成功降低壓力造成的疼痛反應,此發現已申請國際專利,未來可望運用在纖維肌痛症臨床治療。

纖維肌痛症的神祕面紗,至此終於稍稍揭開!這項重大研究成果於 2020 年 9 月刊登在國際風濕免疫科權威醫學期刊 (Annals of the Rheumatic Diseases) 上。不過這只是陳志成痠痛研究的一角。他首創「痠覺理論」,希望能從更深入、全面解答慢性痠痛的成因,尋找更有效的療法。

建立痠覺理論,尋找新一代止痛藥物

何謂痠覺理論?首先,陳志成認為:痠是痠、痛是痛,兩者並不一樣。

這點對華人沒有問題!在臺語詞彙中有痠(SNG)、也有痛,國語詞彙中有又痠又痛、腰痠背痛等,可是在許多國家語言中只有關於疼痛 (PAIN) 的詞彙,沒有單獨提到痠覺的字彙。目前國際上只有對於疼痛的定義,把痠痛視為同一件事,或認為痠只是比較輕微的痛覺。

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但是痠痛成因其實相當複雜,與組織酸化的關係也有待釐清!

比方說,酸可能引起疼痛,但你知道它也有止痛的效果嗎?在上述的小鼠肌肉酸化實驗中,陳志成發現同時抑制 ASIC3 與 TRPV1 ,可抑制酸所誘發的疼痛過敏化現象。但奇怪的是,第二天對於小鼠再次進行肌肉酸化刺激,雖然 ASIC3 與 TRPV1 這次沒被抑制,但小鼠竟完全沒疼痛反應!由此得知:除了 ASIC3 與 TRPV1 之外,還有一個未知、但是很重要的受體參與反應。這個神秘的受體是一個可以止痛的酸敏性受體分子,讓止痛的效果從第一次實驗延續到第二次!

接著,陳志成發現這個受體分子被刺激後,會促使感覺神經末梢釋放重要的神經傳導物質–物質 P。他認為:當痛覺神經被刺激後,在肌肉端的神經末梢會釋放物質 P,物質 P 會抑制神經活性,達成止痛作用,宛如痠痛的煞車系統。陳志成隨即抑制物質 P ,果然一次肌肉組織酸化就足以誘發慢性疼痛,讓小鼠無止盡痛下去。

那麼,問題來了!既然酸可以誘發疼痛、又可止痛,那麼痠痛病人到底是抱怨痠,還是痛呢?痠顯然不只是一種輕微的痛覺這麼簡單!這個「酸止痛」的神奇現象,提供了痠與痛的另類思考,物質 P 也可能成為新一代的止痛藥物。

「我現在就像一個傳教士,必須努力說服大家,痠與痛不一樣!我也跟語言學家合作,了解其他國家的相關詞彙,希望不久後可以將痠覺清楚定義出來。」唯有正視痠痛的不同,分別了解痠、痛背後各自的分子病理機制,才能發展更有效的止痛或止痠療法,嘉惠更多受到慢性痠痛折磨的病患。

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陳志成自許像一個傳教士,努力建立痠覺理論,並跟語言學家合作,希望不久後可以將痠覺清楚定義出來,進一步找出痠與痛的不同分子機制,發展更有效的止痠與止痛療法。圖/研之有物

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研之有物│中央研究院_96
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研之有物,取諧音自「言之有物」,出處為《周易·家人》:「君子以言有物而行有恆」。探索具體研究案例、直擊研究員生活,成為串聯您與中研院的橋梁,通往博大精深的知識世界。 網頁:研之有物 臉書:研之有物@Facebook