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過敏反應是怎麼一回事?──《毒特物種》

PanSci_96
・2018/06/22 ・3445字 ・閱讀時間約 7 分鐘 ・SR值 575 ・九年級

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免疫系統反應過頭,造成過敏反應

我們的靈長類祖先屬於毒蛇的獵物而非掠食者,毫不意外地對毒液沒有抵抗力。但是有少許證據指出,由於我們具備了適應性免疫系統,所以能獲得某種程度的抗毒能力。然而很不幸地,也因為相同的系統,讓我們對通常無害的毒液(例如蜜蜂的毒素)產生過敏反應,有時會因此死亡。

圖/pixabay

沒有人真的知道我們為什麼會有過敏反應,科學家對於這個免疫之謎已經爭論了數百年。

你可以把過敏反應想成免疫系統反應過頭的狀態。

過敏的定義是「免疫反應太過敏銳」(hypersensitive immune response)。讓人過敏的東西是過敏原,任何東西都有可能是過敏原,只要它能被身體裡製造抗體的系統辨認出來就行了。

在你首次接觸到過敏原時,並不會引發過敏反應,這時你的免疫系統正在對過敏原留下印象,好在下次遇到時能夠記起來。當過敏原再次出現,你的免疫系統便抓狂了,盡責地送出大量抗體。但是因為某種原因,有些抗原會讓身體送出免疫球蛋白E(IgE),而不是更普通的免疫球蛋白G(IgG)。

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IgE抗體的結構。圖/wikipedia

造成過敏反應的 IgE 免疫球蛋白有什麼用?

IgE 本身有點麻煩,它們只占全身所有抗體的百分之 0.001 是有原因的,因為它們會刺激組織胺和其他發炎物質的大量釋放,造成全身性過敏反應(anaphylaxis)。過敏反應如果能讓血壓下降,那就是有益的,但是如果讓心跳停止,可是會要人命的。

由於 IgE 很容易就引起麻煩,科學家一直想要了解這種免疫球蛋白在免疫系統中的功用。怪的地方就在它看起來沒有什麼好處,只會引起過敏,有兩到三成的人曾發生過敏。能解釋 IgE 由來的證據並不多,對免疫學家而言這還是未解之謎。

為什麼會有一種弊多於利的抗體?

在人類演化史的某個階段,IgE 應該有些功用,不然持續引發過敏所付出的代價,應該會讓這種抗體消失。有些人認為 IgE 的功用是對抗寄生物,而現在我們周遭滿滿的洗手乳和抗生素,讓 IgE 沒了對手,所以我們只能在它功能失調時才注意到它的存在。

有些證據支持這個理論,但這個理論認為過敏只是 IgE 的副作用而非目的,可是無法解釋為何有些成分更容易引起過敏反應。我們抵抗寄生物的手段怎麼會那麼差勁,居然把花粉、食物、藥物、毒液和金屬誤認為寄生物?其他科學家則認為,這些惱人的抗體可能還有其他有趣的用途:

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對抗有毒物質,包括毒液。

毒素理論:

演化生物學家 Margie Profet。圖/psychologytoday

「毒素理論」最早是由一位特別的科學家瑪姬.普羅菲特(Margie Profet)在一九九一年提出。雖然她有物理、數學和哲學學位,不過她讓免疫學界震驚的是對過敏的激進想法:過敏演化出來有其道理,而不是其他程序的副作用。她解釋:

「在演化的過程中,過敏持續存在。過敏耗費了大量成本,這意味著過敏是一種因適應而得到的能力,這種能力顯然是值得的。如是觀之,把過敏當成免疫上的缺陷是不正確的。」、

「過敏反應由一些特別的機制集合而成,顯然這是一種適應而得的反應。這些機制精確、經濟、有效率且複雜,目的就是要造成過敏。」

毒素理論包含了四大論點:

  • 首先,毒素無所不在而且會造成嚴重的傷害,這當然會成為演化驅力。如果毒素常見且造成的傷害又大,那麼我們的身體會發展出對抗毒素的方式,是非常合理的。除此之外,普羅菲特指出,大部分的毒素會造成急性傷害與長期傷害,例如許多毒素會刺激突變,進而引發癌症。
  • 第二,我們知道毒素具備的生理活性會引起過敏反應。例如許多毒素會和血清蛋白形成共價鍵,這通常會引發過敏。
  • 第三,絕大多數的過敏原,如果本身不是有毒物質,就是接上了其他較小毒素分子的攜帶蛋白。舉例來說,毒液本身及其中所含的物質都是劇毒,但有些乍看之下不會造成傷害的抗原也能攜帶毒素,例如乾草可以攜帶由真菌產生的黃麴毒素(aflatoxin),這種毒素會引發急性肝衰竭。
  • 最後,毒素理論指出,過敏症狀可以解釋成幫助緩解中毒狀況的方式。如果身體利用IgE 來調整對毒素的反應,那麼過敏症狀應該是有利的。事實上,嘔吐、噴嚏和咳嗽都有助於排出毒素,血壓降低能減緩毒素在體內散播的速度。就算是在過敏反應中釋放肝素這種抗凝血物質,都可以解釋成在對抗多種毒液的凝血作用。
中毒了?這時候給他一個牽制,擋住這波攻擊。圖/wikimedia

根據普羅菲特的說法,過敏是適應性免疫系統對抗毒素(包括毒液)最後的奮力一擋。每次接觸到同一種過敏原,過敏就變得更加嚴重,這並非免疫系統發生錯誤,而是這種反應的重點。因為同一種毒素倘若多次接觸,傷害便會累積。

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換句話說,如果你接觸到某種毒素的次數越多,下次就越需要更快排除。

這個說法並不是說現在的各種過敏反應不會造成困擾,每年用來治療流鼻水、眼睛紅腫、乾草熱的醫藥費用高達數十億美元,這些過敏症狀由各式各樣的物質引發。毒素理論的支持者認為,如果只注意這些麻煩,會讓人忽略了全貌。他們指出,過敏被視為麻煩,這是因為我們不了解這種反應經常幫我們擦屁股。

普羅菲特的毒素理論在一九九三年為她贏得麥克阿瑟基金會(MacArthur Foundation)的「天才獎」(genius grant),但時至今日,科學社群還是無法完全接受。科學家一直說,是因為沒有實驗證據支持這個理論。

有些人(包括普羅菲特)指出,受過敏所苦的人比較不容易得到癌症,可能是因為過敏反應排除了致癌物,但這並非明確的證據。畢竟反應過頭的免疫系統會隨時警惕、啥都攻擊,當然也會更警覺地攻擊癌症。如果毒素理論被證明是對的,那麼過敏反應就應該有些特別的益處。

毒素理論有哪些實驗證據?

嗡嗡嗡。圖/wikimedia

普羅菲特激進的看法在二十年後才有實驗證據支持。二○一三年,科學家指出用少量的蜜蜂毒液引發過敏,有助於小鼠對抗後來承受致死的毒液劑量。

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最有說服力的證據在於用基因工程改造小鼠,讓牠們缺少這個過敏程序中的某一個步驟(沒有 IgE、IgE 的受體,或是具有這個受體的肥大細胞),如此一來事先接觸少量的毒液便沒有幫助。這個實驗把 IgE 的反應和保護效果建立起直接的關連。後來科學家用毒性更強烈的山蝰(Russell’s viper)進行相同的實驗,之前由 IgE 引發的效應也具有抗毒的功能。

毒素理論如果要在仔細的檢驗下站得住腳,還得要能解釋更多的現象,包括一直受到仔細調控的免疫系統在過敏反應中是如何失控的。不過這是個讓人信服的理論,可以解釋我們身體對應毒素所產生的反應,特別是毒液中的毒素,而且也和我們對製造毒液動物的認知相符,特別是牠們的劇毒真的會影響周遭的動物。

嘶嘶嘶。圖/pxhere

我們現在或許還沒有辦法在自己的血液製造對抗毒液的蛋白質或分子,但是我們古老而嬌小的祖先(以及其他像小鼠那樣被當成獵物的動物)可能已經發展出複雜的免疫反應,目的就只是為了處理毒液這種威脅生命的毒素。如果毒素理論是正確的,那麼科學家可能就不需如此費力就能找出具有救命潛力的治療方式。中毒之後能活下來的祕密也許就在眼前,只是偽裝成過敏而已。

無須多說,對於致死性的中毒,我們急需更好的療法,估計每年有四十萬人遭到毒蛇齧咬,十萬人因此死亡。其他分泌毒液的動物,包括了蜘蛛、蠍子、水母等,也取人性命—我會在最後一章介紹這些動物。

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不過抗毒科學未來一片光明,我們現在發展的許多方向,例如普羅菲特的見解、免疫動物、自我免疫者或抗毒學等,都充滿了希望。此外,我們越了解毒素在分子階層的運作方式,越能發展出對抗毒素的武器,就算是不致命的毒素也一樣。畢竟有些毒素雖然不會致人於死,引起的痛苦也要人命。

 

 

本文選自泛科學2018年6月選書《毒特物種:從致命武器到救命解藥,看有毒生物如何成為地球上最出色的生化魔術師》,馬可孛羅出版社。





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從PD-L1到CD47:癌症免疫療法進入3.5代時代
鳥苷三磷酸 (PanSci Promo)_96
・2025/07/25 ・4544字 ・閱讀時間約 9 分鐘

本文與 TRPMA 台灣研發型生技新藥發展協會合作,泛科學企劃執行

如果把癌細胞比喻成身體裡的頭號通緝犯,那誰來負責逮捕?

許多人第一時間想到的,可能是化療、放療這些外來的「賞金獵人」。但其實,我們體內早就駐紮著一支最強的警察部隊「免疫系統」。

既然「免疫系統」的警力這麼堅強,為什麼癌症還是屢屢得逞?關鍵就在於:癌細胞是偽裝高手。有的會偽造「良民證」,騙過免疫系統的菁英部隊;更厲害的,甚至能直接掛上「免查通行證」,讓負責巡邏的免疫細胞直接視而不見,大搖大擺地溜過。

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過去,免疫檢查點抑制劑的問世,為癌症治療帶來突破性的進展,成功撕下癌細胞的偽裝,也讓不少患者重燃希望。不過,目前在某些癌症中,反應率仍只有兩到三成,顯示這條路還有優化的空間。

今天,我們要來聊的,就是科學家如何另闢蹊徑,找出那些連「通緝令」都發不出去的癌細胞。這個全新的免疫策略,會是破解癌症偽裝的新關鍵嗎?

科學家如何另闢蹊徑,找出那些連「通緝令」都發不出去的癌細胞。這個全新的免疫策略,會是破解癌症偽裝的新關鍵嗎?/ 圖片來源:shutterstock

免疫療法登場:從殺敵一千到精準出擊

在回答問題之前,我們先從人類對抗癌症的「治療演變」說起。

最早的「傳統化療」,就像威力強大的「七傷拳」,殺傷力高,但不分敵我,往往是殺敵一千、自損八百,副作用極大。接著出現的「標靶藥物」,則像能精準出招的「一陽指」,能直接點中癌細胞的「穴位」,大幅減少對健康細胞的傷害,副作用也小多了。但麻煩的是,癌細胞很會突變,用藥一段時間就容易產生抗藥性,這套點穴功夫也就漸漸失靈。

直到這個世紀,人類才終於領悟到:最強的武功,是驅動體內的「原力」,也就是「重新喚醒免疫系統」來對付癌症。這場關鍵轉折,也開啟了「癌症免疫療法」的新時代。

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你可能不知道,就算在健康狀態下,平均每天還是會產生數千個癌細胞。而我們之所以安然無恙,全靠體內那套日夜巡邏的「免疫監測 (immunosurveillance)」機制,看到癌細胞就立刻清除。但,癌細胞之所以難纏,就在於它會發展出各種「免疫逃脫」策略。

免疫系統中,有一批受過嚴格訓練的菁英,叫做「T細胞」,他們是執行最終擊殺任務的霹靂小組。狡猾的癌細胞為了躲過追殺,會在自己身上掛出一張「偽良民證」,這個偽裝的學名,「程序性細胞死亡蛋白配體-1 (programmed death-ligand 1, PD-L1) 」,縮寫PD-L1。

當T細胞來盤查時,T細胞身上帶有一個具備煞車功能的「讀卡機」,叫做「程序性細胞死亡蛋白受體-1 (programmed cell death protein 1, PD-1) 」,簡稱 PD-1。當癌細胞的 PD-L1 跟 T細胞的 PD-1 對上時,就等於是在說:「嘿,自己人啦!別查我」,也就是腫瘤癌細胞會表現很多可抑制免疫 T 細胞活性的分子,這些分子能通過免疫 T 細胞的檢查哨,等於是通知免疫系統無需攻擊的訊號,因此 T 細胞就真的會被唬住,轉身離開且放棄攻擊。

這種免疫系統控制的樞紐機制就稱為「免疫檢查點 (immune checkpoints)」。而我們熟知的「免疫檢查點抑制劑」,作用就像是把那張「偽良民證」直接撕掉的藥物。良民證一失效,T細胞就能識破騙局、發現這是大壞蛋,重新發動攻擊!

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狡猾的癌細胞為了躲過追殺,會在自己身上掛出一張「偽良民證」,也就是「程序性細胞死亡蛋白配體-1 (programmed death-ligand 1, 縮寫PD-L1) 」/ 圖片來源:shutterstock

目前免疫療法已成為晚期癌症患者心目中最後一根救命稻草,理由是他們的體能可能無法負荷化療帶來的副作用;標靶藥物雖然有效,不過在用藥一段期間後,終究會出現抗藥性;而「免疫檢查點抑制劑」卻有機會讓癌症獲得長期的控制。

由於免疫檢查點抑制劑是借著免疫系統的刀來殺死腫瘤,所以有著毒性較低並且治療耐受性較佳的優勢。對免疫檢查點抑制劑有治療反應的患者,也能獲得比起化療更長的存活期,以及較好的生活品質。

不過,儘管免疫檢查點抑制劑改寫了治癌戰局,這些年下來,卻仍有些問題。

CD47來救?揭開癌細胞的「免死金牌」機制

「免疫檢查點抑制劑」雖然帶來治療突破,但還是有不少挑戰。

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首先,是藥費昂貴。 雖然在台灣,健保於 2019 年後已有條件給付,但對多數人仍是沉重負擔。 第二,也是最關鍵的,單獨使用時,它的治療反應率並不高。在許多情況下,大約只有 2成到3成的患者有效。

換句話說,仍有七到八成的患者可能看不到預期的效果,而且治療反應又比較慢,必須等 2 至 3 個月才能看出端倪。對患者來說,這種「沒把握、又得等」的療程,心理壓力自然不小。

為什麼會這樣?很簡單,因為這個方法的前提是,癌細胞得用「偽良民證」這一招才有效。但如果癌細胞根本不屑玩這一套呢?

想像一下,整套免疫系統抓壞人的流程,其實是這樣運作的:當癌細胞自然死亡,或被初步攻擊後,會留下些許「屍塊渣渣」——也就是抗原。這時,體內負責巡邏兼清理的「巨噬細胞」就會出動,把這些渣渣撿起來、分析特徵。比方說,它發現犯人都戴著一頂「大草帽」。

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接著,巨噬細胞會把這個特徵,發布成「通緝令」,交給其他免疫細胞,並進一步訓練剛剛提到的菁英霹靂小組─T細胞。T細胞學會辨認「大草帽」,就能出發去精準獵殺所有戴著草帽的癌細胞。

當癌細胞死亡後,會留下「抗原」。體內的「巨噬細胞」會採集並分析這些特徵,並發布「通緝令」給其它免疫細胞,T細胞一旦學會辨識特徵,就能精準出擊,獵殺所有癌細胞。/ 圖片來源:shutterstock

而PD-1/PD-L1 的偽裝術,是發生在最後一步:T 細胞正準備動手時,癌細胞突然高喊:「我是好人啊!」,來騙過 T 細胞。

但問題若出在第一步呢?如果第一關,巡邏的警察「巨噬細胞」就完全沒有察覺這些屍塊有問題,根本沒發通緝令呢?

這正是更高竿的癌細胞採用的策略:它們在細胞表面大量表現一種叫做「 CD47 」的蛋白質。這個 CD47 分子,就像一張寫著「自己人,別吃我!」的免死金牌,它會跟巨噬細胞上的接收器─訊號調節蛋白α (Signal regulatory protein α,SIRPα) 結合。當巨噬細胞一看到這訊號,大腦就會自動判斷:「喔,這是正常細胞,跳過。」

結果會怎樣?巨噬細胞從頭到尾毫無動作,癌細胞就大搖大擺地走過警察面前,連罪犯「戴草帽」的通緝令都沒被發布,T 細胞自然也就毫無頭緒要出動!

這就是為什麼只阻斷 PD-L1 的藥物反應率有限。因為在許多案例中,癌細胞連進到「被追殺」的階段都沒有!

為了解決這個問題,科學家把目標轉向了這面「免死金牌」,開始開發能阻斷 CD47 的生物藥。但開發 CD47 藥物的這條路,可說是一波三折。

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不只精準殺敵,更不能誤傷友軍

研發抗癌新藥,就像打造一把神兵利器,太強、太弱都不行!

第一代 CD47 藥物,就是威力太強的例子。第一代藥物是強效的「單株抗體」,你可以想像是超強力膠帶,直接把癌細胞表面的「免死金牌」CD47 封死。同時,這個膠帶尾端還有一段蛋白質IgG-Fc,這段蛋白質可以和免疫細胞上的Fc受體結合。就像插上一面「快來吃我」的小旗子,吸引巨噬細胞前來吞噬。

問題來了!CD47 不只存在於癌細胞,全身上下的正常細胞,尤其是紅血球,也有 CD47 作為自我保護的訊號。結果,第一代藥物這種「見 CD47 就封」的策略,完全不分敵我,導致巨噬細胞連紅血球也一起攻擊,造成嚴重的貧血問題。

這問題影響可不小,導致一些備受矚目的藥物,例如美國製藥公司吉立亞醫藥(Gilead)的明星藥物 magrolimab,在2024年2月宣布停止開發。它原本是預期用來治療急性骨髓性白血病(AML)的單株抗體藥物。

太猛不行,那第二代藥物就改弱一點。科學家不再用強效抗體,而是改用「融合蛋白」,也就是巨噬細胞身上接收器 SIRPα 的一部分。它一樣會去佔住 CD47 的位置,但結合力比較弱,特別是跟紅血球的 CD47 結合力,只有 1% 左右,安全性明顯提升。

像是輝瑞在 2021 年就砸下 22.6 億美元,收購生技公司 Trillium Therapeutics 來開發這類藥物。Trillium 使用的是名為 TTI-621 和 TTI-622 的兩種融合蛋白,可以阻斷 CD47 的反應位置。但在輝瑞2025年4月29號公布最新的研發進度報告上,TTI-621 已經悄悄消失。已經進到二期研究的TTI-622,則是在6月29號,研究狀態被改為「已終止」。原因是「無法招募到計畫數量的受試者」。

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但第二代也有個弱點:為了安全,它對癌細胞 CD47 的結合力,也跟著變弱了,導致藥效不如預期。

於是,第三代藥物的目標誕生了:能不能打造一個只對癌細胞有超強結合力,但對紅血球幾乎沒反應的「完美武器」?

為了找出這種神兵利器,科學家們搬出了超炫的篩選工具:噬菌體(Phage),一種專門感染細菌的病毒。別緊張,不是要把病毒打進體內!而是把它當成一個龐大的「鑰匙資料庫」。

科學家可以透過基因改造,再加上AI的協助,就可以快速製造出數億、數十億種表面蛋白質結構都略有不同的噬菌體模型。然後,就開始配對流程:

  1. 先把這些長像各異的「鑰匙」全部拿去試開「紅血球」這把鎖,能打開的通通淘汰!
  2. 剩下的再去試開「癌細胞」的鎖,從中挑出結合最強、最精準的那一把「神鑰」!

接著,就是把這把「神鑰」的結構複製下來,大量生產。可能會從噬菌體上切下來,或是定序入選噬菌體的基因,找出最佳序列。再將這段序列,放入其他表達載體中,例如細菌或是哺乳動物細胞中來生產蛋白質。最後再接上一段能號召免疫系統來攻擊的「標籤蛋白 IgG-Fc」,就大功告成了!

目前這領域的領頭羊之一,是美國的 ALX Oncology,他們的產品 Evorpacept 已完成二期臨床試驗。但他們的標籤蛋白使用的是 IgG1,對巨噬細胞的吸引力較弱,需要搭配其他藥物聯合使用。

而另一個值得關注的,是總部在台北的漢康生技。他們利用噬菌體平台,從上億個可能性中,篩選出了理想的融合蛋白 HCB101。同時,他們選擇的標籤蛋白 IgG4,是巨噬細胞比較「感興趣」的類型,理論上能更有效地觸發吞噬作用。在臨床一期試驗中,就展現了單獨用藥也能讓腫瘤顯著縮小的效果以及高劑量對腫瘤產生腫瘤顯著部分縮小效果。因為它結合了前幾代藥物的優點,有人稱之為「第 3.5 代」藥物。

除此之外,還有漢康生技的FBDB平台技術,這項技術可以將多個融合蛋白「串」在一起。例如,把能攻擊 CD47、PD-L1、甚至能調整腫瘤微環境、活化巨噬細胞與T細胞的融合蛋白接在一起。讓這些武器達成 1+1+1 遠大於 3 的超倍攻擊效果,多管齊下攻擊腫瘤細胞。

結語

從撕掉「偽良民證」的 PD-L1 抑制劑,到破解「免死金牌」的 CD47 藥物,再到利用 AI 和噬菌體平台,設計出越來越精準的千里追魂香。 

對我們來說,最棒的好消息,莫過於這些免疫療法,從沒有停下改進的腳步。科學家們正一步步克服反應率不足、副作用等等的缺點。這些努力,都為癌症的「長期控制」甚至「治癒」,帶來了更多的希望。

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為什麼箱水母能號稱是「地表最毒動物」?──《毒特物種》
PanSci_96
・2018/06/22 ・3124字 ・閱讀時間約 6 分鐘 ・SR值 534 ・七年級

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毫無標準武器配備,卻有一瞬間讓你致命的「孔蛋白」

Chironex 屬的水母。圖/Guido Gautsch [CC BY-SA 2.0] via wikipedia
 

箱水母是刺絲胞動物門中毒性最強的物種。刺絲胞動物門包括了水母、珊瑚和海葵,屬於最早出現的動物支系。大約六億年前,在骨骼、外殼和腦出現之前,就和其他的動物分道揚鑣了。身為掠食動物,刺絲胞動物缺少了我們所認知的標準武裝,而是在觸鬚上布滿許多含刺的細胞,能在剎那間送出致死的毒液。

箱水母毒液中最致命的成分為造成孔洞的蛋白質,稱為孔蛋白(porin),能在細胞膜上打出孔洞。箱水母身上的孔蛋白,會在紅血球上穿孔,使得紅血球中的鉀流出來,然後血紅素也流了出來,最後紅血球破裂。這樣的細胞破裂稱為溶解作用(lysis),接下來會造成更嚴重的後果,那些鉀的釋出才是水母的致命之處。孔蛋白使得血液中的鉀大量增加,在幾分鐘之內便讓心血管系統崩潰。其他與箱水母類似的水母所製造的孔蛋白也已經找出來,研究其特性並且加以定序了。孔蛋白是一種古老的毒素,和細菌中的孔蛋白很相似。不過箱水母的毒液裡還有許多其他成分,包括類似蛇製造的蛋白質和蜘蛛製造的酵素。

孔蛋白示意圖。 圖/Zephyris [CC BY-SA 3.0] via wikipedia
 

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美國國家科學基金會(National Science Foundation)把箱水母中最大的澳洲箱水母(Chironex fleckeri)稱作「地球上最毒的動物」。這是什麼意思?是能產生最致命的毒液嗎?每個研究毒液的科學家,在其生涯中都會被問及這類問題。這是一種有既定觀點的提問。我們在談論毒液強弱時,都是想著對人類的毒性高低。拿份報紙,看一下跟分泌毒液動物有關的新聞標題,不論這則新聞說的是小男孩在野外活動時被毒蛇咬了,或是發現了一種新毒蛙,怎樣都好,吸引人注意的永遠是這個動物有多毒。那些看似體型小又脆弱的動物,具有擊敗人類的力量,想到這就讓人惴惴不安。箱水母不過就是一團黏呼呼的玩意兒,卻有辦法在五分鐘內殺死一個人。我們可能不經意踩死蜘蛛或蠍子,而有些蜘蛛或蠍子的毒液也可以輕易殺死人類。

在澳洲有「小心水母」的告示牌。圖 / Wikipedia

毒液所造成的威嚇在演化上至關緊要。當某個個體生存和繁殖能力超越其他個體,天擇便會發揮作用。任何會直接造成生存的變化,都會對物種帶來深遠的影響,並且可能左右這個物種的演化。能分泌毒液的動物和某些物種的關係極為緊密,特別是被當成獵物的物種。但是那些毒液對於非獵物的物種而言也一樣致命,因此分泌毒液的動物也影響了獵物以外物種的演化。很多時候這些物種包括了人類。在生態系裡許多複雜的交互作用中,這些動物占有重要的地位,並且影響了地球上的其他物種。

如何知道這個東西有多致命?看看「LD50」

所以說,哪種毒液最為致命,受到幾種因素的影響。最簡單的答案是:能直接注入身體中的毒液最為致命。安潔兒在那天清晨便得到了慘痛的經驗,水母的刺差點殺死了她。有數種科學方法可測量「致死性」(deadliness)的高低,最常用的量表是半致死劑量(median lethal dosage),簡寫成 LD50。LD50 是指能殺死一半實驗動物所需的毒素劑量,通常以毫克/公斤表示:一毫克/公斤的劑量代表在兩公斤的動物身上要施用兩毫克毒素。實驗動物通常是大鼠或小鼠,但是科學家在測試不同的毒素時,也會使用到蟑螂或猴子等各種動物。

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LD50 是毒性高低的約略值,某個成分的 LD50 越低就越毒,表示只要些許劑量就會有致命的效果。水的 LD50 高於九千毫克/公斤,所以被認為是無毒的,但要是一口氣喝下六公升以上,就可能會致命(不建議嘗試)。肉毒桿菌毒素(botulinum toxin)的 LD50 估計約為一奈克/公斤(奈克是毫克的百萬分之一),是已知對人類最強的毒素。僅六十奈克的肉毒桿菌毒素就可以讓一般人死亡;只要一小把平均施用下去,就可以殺死全世界的人類。但是許多名流或是太在意皺紋的人,喜歡把少量(例如十分之一奈克)這種化合物(藥名為保妥適〔Botox〕)注射到前額。

使用 LD50 的麻煩之處,在於這個數值只和「致死」有關。實際上,施用的方式會影響 LD50 的高低(例如注射到實驗動物的靜脈或是肌肉中),也牽涉到實驗的物種。在五十三頁的表格中,實驗動物是小鼠,即使如此,施用毒素的方式依然重要。如果科學家把最致命毒蛇海岸太攀蛇(coastal taipan, Oxyuranus scutellatus)的毒液,直接注入小鼠的靜脈中,那麼 LD50 為 0.013;如果使用皮下注射,毒性便降了幾級,LD50 變成 0.099,相差幾乎十倍。此外,我們還沒有測量所有有毒物種的數值,內陸太攀蛇(inland taipan, Oxyuranus microlepidotus)與海岸太攀蛇的親緣關係相近,但是我們不知道哪一種比較毒,因為前者的毒液只進行過皮下注射測試,還沒有靜脈注射的 LD50 資料。

圖/馬可孛羅出版提供

進行 LD50 的測量,需要小心地取得毒液,然後在實驗室中研究毒液的效應。科學家已經研究了很多種能夠分泌毒液的動物,依然還有一些尚未寫在科學文獻上,牠們可能是世界上最毒的動物。

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藍圈章魚被認為是世界上已知最毒的動物。 圖/David Breneman [CC BY-SA 3.0] via wikipedia
 

藍圈章魚(blue-ringed octopus, Hapalochlaena)的毒液中,最主要的成分是河豚毒素(tetrodotoxin),這種毒素的 LD50 是 0.0125 毫克/公斤,可是沒有人測試過天然毒液的強度。安潔兒被夏威夷箱水母(Hawaiian box jelly, Alatina alata)所刺傷,牠的孔蛋白LD50 範圍為 0.005 到 0.025 毫克/公斤,可是沒有人知道一條帶刺的觸鬚會施加多少毒素。類似的狀況還有砂葵(zoanthid),這一類珊瑚具有沙海葵毒素(palytoxin),這種毒素的 LD50 為 0.00015 毫克/公斤,是地球上最毒的物質之一,但是為何這種毒素會出現在毒液中而非散布在全身(用以對抗掠食者),依然是個謎。

許多動物所分泌的毒液還未進行過 LD50  測試。喇叭毒棘海膽(flower urchin, Toxopneustes pileolus)的毒液可能是地球上最毒的了,是已知唯一會致人於死的海膽,與牠親緣關係相近的是白棘三列海膽(collector urchin, Tripneustes gratilla),將其毒素以腹腔注射方式得到的 LD50 推估為 0.05 毫克/公斤,但是沒有人進行過實驗。令人懼怕的伊魯坎吉水母(Irukandji jellyfish)是箱水母的一種,大小不到兩公分,能夠引起伊魯坎吉症候群(Irukandji syndrome),惡化時會造成大腦出血而致死。除非我們真的知道是哪些水母引起這種症狀(目前找到至少有十六種水母是罪魁禍首),並且收集到足夠多的毒液好進行致死劑量實驗(這並不容易,因為有些物種只有拇指頭大小),無法知道牠們真實的毒性有多高。

由於 LD50 是在小鼠或大鼠身上測試而得,並不絕對表示那些毒素對人類而言就是那般危險。不同的物種對毒液的反應各自不同。舉例來說,天竺鼠對黑寡婦蜘蛛毒液的敏感程度,要高出小鼠十倍,高出蛙類兩千倍。某種動物的毒液對大鼠的 LD50 低,並不表示你被那種動物螫咬後一定會死;LD50 高也並不表示對人類安全無虞。研究致死性較好的方式,或許是比對個案的死亡率:人類的死亡百分率。例如每年被澳洲箱水母螫傷的人類,有百分之 0.5 會死亡。即使是可怕的內陸太攀蛇,由於抗毒素已經在一九五六年發展出來,實際上已經不再高度致死了(在此之前,造成的死亡率幾乎達百分之百)。

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本文選自泛科學2018年6月選書《毒特物種:從致命武器到救命解藥,看有毒生物如何成為地球上最出色的生化魔術師》,馬可孛羅出版社。





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誰都別想惹鴨嘴獸:天上天下唯一有毒刺的哺乳動物──《毒特物種》
PanSci_96
・2018/06/22 ・3033字 ・閱讀時間約 6 分鐘 ・SR值 501 ・六年級

地表上最怪異的動物

圖 / Matt Chan@Flickr

如果你打算開列地球上最怪異動物的清單,那麼鴨嘴獸勢必輕易入榜。鴨嘴獸真的很怪,以至於喬治.蕭(George Shaw)在 1799 年首度對鴨嘴獸進行科學描述時,簡直不敢相信真的有這種動物。他在自己的著作《博物學家文集》(Naturalist’s Miscellany)第十卷中寫道:「懷疑是否真的有這種動物,不只能夠體諒,甚至值得讚揚。我應該承認,當時我幾乎不敢相信親眼所見之物。」我能了解這種心情。

鴨嘴獸泰瑞。圖/《飛哥與小佛》劇照。 圖/IMDb

當我在澳洲墨爾本的龍柏無尾熊動物園(Lone Pine Koala Sanctuary)看到一頭大大的雄鴨嘴獸時,幾乎不敢相信眼前出現的是真實存在的生物。靠近看,鴨嘴獸更像是精緻的木偶,屬於吉姆.韓森1最偉大的傑作那類。

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蕾貝卡.班恩(Rebecca Bain),綽號「貝卡」,她是動物園的首席動物飼育員,也是負責照顧園中兩頭雄鴨嘴獸的人之一。她很好心,讓我私下滿足對動物的好奇心。她發出哨聲,把巢中比較老的雄鴨嘴獸召喚出來。牠具備了河狸的尾巴、鴨子的喙、水獺的腳。雖然牠的這些特徵全都奇怪到無法想像,不過鴨嘴獸還有一個特徵,強壓過其他怪異之處。我就是為了這個特徵才到澳洲來,只為親眼見牠一面。你要小心雄鴨嘴獸,因為在已知的 5416 種哺乳動物中,唯有雄鴨嘴獸才具備毒刺。

雄鴨嘴獸用位於腳踝的毒刺打架,藉以爭奪雌鴨嘴獸。目前已知有十二種哺乳動物會分泌毒液,除了鴨嘴獸之外,都是用咬的方式注入。這十二種哺乳動物中,有四種鼩鼱、三種吸血蝙蝠、兩種大獺鼩(solenodon,長吻、鼠狀的穴居哺乳動物),一種鼴鼠、懶猴以及鴨嘴獸。有些證據指出,懶猴其實可以分為四個物種,這使得總數量增加為十五種。即使如此,能分泌毒液的哺乳動物,三隻手就數得完。

就動物的演化譜系來看,能分泌毒液的物種分布於刺絲胞動物門(Cnidaria)、棘皮動物門(Echinodermata)、環節動物門(Annelida)、節肢動物門(Arthropoda)、軟體動物門(Mollusca)以及脊索動物門(Chordata),人類屬於脊索動物門。和其他門動物相比,哺乳動物中能分泌毒液的物種非常少。刺絲胞動物門包括了水母、海葵、珊瑚,整個門中物種超過九千種,全都會分泌毒液。但是如果要比數量,那麼能分泌毒液的節肢動物,包括蜘蛛、蜜蜂、黃蜂、蜈蚣和蠍子,加總起來絕對是壓倒性獲勝。還有能夠分泌毒液的螺類、蠕蟲與海膽。除了以上這些,脊索動物門中也有能分泌毒液的魚類、蛙類、蛇類和蜥蜴。

Autor: Richter, H. C. The mammals of Australia. by John Gould. (1845-1863) Volume 1, Plate 1, Volné dílo@wikipedia commons

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要冠上「能夠分泌毒液(venomous)」之名,得符合數條明確的要求。許多生物是「有毒性的(toxic)」──這些生物含有某些物質(毒素),這些物質少量就能夠引起顯著的傷害。「能夠分泌毒液」、「有毒性的」、「有毒的(poisonous)」這幾個詞,在日常中彼此是可以交替使用的;現代科學家則對這些詞加以區別。有毒的物種和能夠分泌毒液的物種,的確都是「有毒性的」,因為牠們的身體組織能夠製造或儲存毒素(toxin)。

你可能聽說過,任何東西只要劑量足夠,都是「有毒性的」,不過這句話並非完全正確。有些東西大量進入身體之後,的確多少會產生毒性,但若要非常多才能取人性命,那麼這種東西便不是毒素。可樂喝到某個量的確會死人,但是碳酸飲料讓人致死的量實在是太大了(你得一口氣灌下好幾公升才行),所以不算毒素。相反的,炭疽菌(anthrax bacterium)只要一丁點就足以致死。

藉由這些毒素進入受害者體內的方式,可以進一步分類物種是否具有毒性。如果毒素是經由消化道或是呼吸道進入而引起傷害,那麼這種毒素就會被當成是毒藥(poison)。箭毒蛙(dart frog)或河豚(pufferfish)這類「有毒的」物種,必須要等到其他動物犯了錯,才會施予毒素。有些科學家認為,除了「能分泌毒液」與「有毒的」動物之外,還可以細分出第三類具有毒性的動物,稱為「施毒的(toxungenous)」。施毒動物具備毒素,但是比較缺乏耐性。海蟾蜍(cane toad, Bufo marinus)或是射毒眼鏡蛇(spitting cobra)就屬於這類。牠們如果被冒犯者激怒,不用等到對方來碰或是來咬,才能施予,而是主動噴出毒液攻擊。

有毒刺的雄鴨嘴獸

生物要能冠上「能夠分泌毒液」這個鼎鼎大名的稱號,非但要具備毒性,同時得有特殊的方式把這危險的玩意兒送到其他動物體內,也就是要以積極主動的手段幹下毒這檔事。毒蛇有毒牙、獅子魚有棘刺、水母有刺絲胞、雄鴨嘴獸有毒刺。

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鴨嘴獸的毒刺不容易發現。龍柏動物園的貝卡在同我講解鴨嘴獸與照顧牠們的方式時,我看著鴨嘴獸後腿上淡黃色有如牙齒般伸出的毒刺。這根毒刺約兩、三公分長,比我想像的還要大。被這麼大根的刺給扎到,就算沒有毒,那傷口也夠痛的了。為了拍攝近照,我的手伸到距離那根刺只有十幾公分距離。想到如果被眼前這頭動物刺到會有多痛,就讓我禁不住發抖。

鴨嘴獸的毒刺。(照片提供:克莉絲蒂‧威爾考克斯)圖/馬可孛羅出版社提供

鴨嘴獸的毒既可怕又恐怖。我聽說被鴨嘴獸刺到造成的傷害之痛,猶如經歷一場足以改變人生的深刻遭遇。鴨嘴獸的毒所造成的劇痛會持續數個小時,甚至數天。紀錄中,有位五十七歲的退伍老兵出外打獵時,路上遇見一隻看起來像是受傷又或許是生病的鴨嘴獸。他擔心這頭小動物的安危,便抱起了牠,好心的回報是右手被刺傷了,叫人想死的疼痛讓他在醫院待了六天。頭半個小時的治療中,醫師便使用了 30 毫克嗎啡(一般病人的用量通常是每小時一毫克),但是幾乎沒有任何效果。老兵說,這種疼痛遠超過服役時遭砲彈碎片刺傷的疼痛。最後使用了神經傳訊阻斷劑讓整隻手都麻痺掉,才讓他覺得好過些。

比起其他有毒液的哺乳動物,鴨嘴獸的毒素還有更奇怪的地方。鴨嘴獸的外型奇特,像是從不同動物的身體部位拼湊出來;牠的毒液中含有的各種蛋白質,也像是從其他動物那兒偷來的。在鴨嘴獸的毒腺裡,有八十三種不同毒素的基因表現著,其中有些基因的產物,很像是蜘蛛、海星、海葵、毒蛇、毒魚和蜥蜴所產生的蛋白質,這就像是有人把各種能分泌毒液動物的基因,全都剪貼到鴨嘴獸的基因體(genome)中。鴨嘴獸從內到外,都是趨同演化(convergent evolution)的有力證據。趨同演化是指在血緣關係相距很遠的物種之間,因為受到相近的天擇壓力而產生極為相似的特徵。除此之外,鴨嘴獸獨特的地方在於牠是唯一已知不是把毒液用來獵食或防禦、而是用來爭奪伴侶的動物。

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貝卡把那隻雄鴨嘴獸放回巢箱之前,先讓牠發洩怒氣。她拿出一條毛巾,垂在牠身後,鴨嘴獸馬上欣喜地用後腿揪住毛巾,奮力扭打。牠那全力將毒液注入毛巾的模樣,既可愛又可怕。我在心中默默感謝這頭怪異的動物容忍我的出現。我很確定牠心中所想的是,牠抓住的那條不是毛巾,而是我的手臂。

熊鴨嘴獸憤怒地給毛巾注入毒液。(照片提供:克莉絲蒂‧威爾考克斯)圖/馬可孛羅出版社提供

注解:

  • [1]:Jim Henson,美國著名木偶師,也是知名木偶劇《The Mupets》之父。

 

 

本文選自泛科學2018年6月選書《毒特物種:從致命武器到救命解藥,看有毒生物如何成為地球上最出色的生化魔術師》,馬可孛羅出版社。





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