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蛋白質做壞了怎麼辦? 發現 CRL2 蛋白質品管機制

PanSci_96
・2018/06/15 ・1382字 ・閱讀時間約 2 分鐘 ・SR值 635 ・十年級
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  • 首圖說明:CRL2 參與的蛋白質降解機制與其辨認的特定短胜肽特徵。

人類的許多疾病諸如老化、退化性神經疾病及癌症等,都和蛋白質的缺陷有關。為了除去缺陷蛋白,細胞會透過品管降解機制(分解成小片段)「去蕪存菁」。

中央研究院分子生物研究所顏雪琪副研究員研究團隊,日前新發現一個由蛋白質管理蛋白質品質的機制:CRL2 蛋白質能辨識出缺陷蛋白的尾端特徵,進而將其標記、清除。此品管機制的發現為蛋白質降解調控之研究豎起一座里程碑,為蛋白質生物工程應用注入了新的思維,並有助發展蛋白質品管缺陷疾病醫療策略。本研究成果於今年(2018) 5 月發表於國際期刊《分子細胞》(Molecular Cell)。

蛋白質為細胞執行生理功能的重要元件,人體細胞中有上萬種的蛋白質,這些蛋白質可能因製程瑕疵或環境刺激產生缺陷,而有缺陷的蛋白質可能影響其他正常蛋白質的運作,進而危害細胞,甚至整個生物體。

缺陷蛋白質堆積導致腦部病變。圖為健康細胞與病變細胞之對照。 圖/中研院分生所提供

「蛋白質品管」找到並降解有問題的蛋白質

「蛋白質品管降解」機制即:具品管功能的蛋白質將缺陷蛋白降解成無害的胜肽或胺基酸,進而維持細胞健康。然而,人體中卻只有少數蛋白質具有品管功能。這些具品管功能的蛋白質是如何在難以計數的缺陷樣態中,精準地辨認出特徵、揪出有缺陷蛋白,是本次研究團隊特別關注的議題。

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CRL2參與的蛋白質降解機制與其辨認的特定短胜肽特徵。 圖/原始論文

顏雪琪副研究員於 2008 年建立「全蛋白質穩定度監測系統」(Global Protein Stability, GPS),可同時偵測細胞中上萬個蛋白質的穩定度。透過此項技術,研究團隊在 2015 年就於在硒蛋白的研究中發現,蛋白質 CRL2 具有蛋白質品管的功能。本次研究團隊沿用此項技術,進一步掌握了  CRL2 的品管機制。

蛋白質 CRL2 如何找到有缺陷的蛋白質?

研究發現,CRL2 可透過多種受器的轉換,快速且準確地辨識缺陷蛋白尾端的特定短胜肽,進而將該蛋白質標記、清除。這些特定短胜肽約由 6 到 10 個胺基酸組成(如附圖),而不同序列的短胜肽也引導不同降解速度。此研究成果將調控蛋白質降解速率的準確度大大提高,可望為蛋白質生物工程的應用帶來新的契機。

除了針對缺陷蛋白,研究團隊也發現蛋白質 CRL2 的品管機制對正常但帶有尾端降解訊號蛋白也適用,由此可知,任何缺陷蛋白質只要接上這些短胜肽,就會被 CRL2 快速且準確地辨識、標記,進而被降解清除。目前,研究團隊已著手檢驗此降解機制的其他生理功能及對蛋白質的整體影響。

顏雪琪副研究員研究團隊。 圖/中央研究院分生所提供
  • 此論文第一作者為國立臺灣大學生命科學院基因體與系統生物學學位學程博士生林秀娟。本研究由中研院前瞻計畫與科技部專題計畫經費支持進行。原始論文請見此〈C-Terminal End-Directed Protein Elimination by CRL2 Ubiquitin Ligases〉。
  • 本文編修自中央研究院分子生物研究所新聞稿,原文為〈自己的品質自己管!發現蛋白質品管機制 可望對生物工程的應用帶來新的契機〉。

參考資料:

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每週只要動一點,就能降低失智風險!研究揭運動守護大腦關鍵
careonline_96
・2026/03/12 ・2736字 ・閱讀時間約 5 分鐘
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「今天動了嗎?」只要這麼做,就能守護你的大腦!

運動有許多好處,就曾有研究說,運動能幫助降低200種以上的疾病風險。無論為了你的心臟、血壓、腰圍、脂肪肝,運動都是必要的。甚至對於維持大腦運作與思考清晰,運動也扮演重要角色。尤其當我們進入高齡社會後,沒人希望自己是在中老年時被慢性病纏身,運動的重要性也就不可言喻。

很多人最怕的就是變老後腦袋不好使,變得「鈍鈍的」,認知功能下降。認知功能包括了什麼呢?能記住事情,做出適當的決定,以及好好思考,都是認知功能的範疇。而我們說的「失智」,就代表這些記憶及決策等認知功能受到影響。假使我們想要藉著運動來降低失智風險,究竟要做多少運動才算數?如果身體本來就沒有很強壯,動不太起來怎麼辦?

來看研究怎麼說:

一篇刊於2025年3月的研究。來自約翰霍普金斯大學彭博公共衛生學院的研究者想看看運動程度與腦部認知功能的變化是否有關係。主要研究對象來自英國,總數將近九萬人。在評估方面,分為兩個方向:本身虛弱程度與每星期中度運動至劇烈運動的時間長短。

在評估虛弱程度的時候,研究者會看受試者的手部握力、走路速度、及生活狀況。當一個受試者的手握力弱,走路速度慢,體重無預期下降,總覺得很累,體能活動很少,會被歸類為虛弱的狀況。

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至於每星期中度運動至劇烈運動的時間長短,受試者需要戴著穿戴裝置追蹤活動方式、活動長短、與活動程度至少一星期,再根據運動程度和時間來計算每周中等至劇烈運動的時間長短。

平均每位受試者的追蹤時間超過四年,這近九萬名的受試者中,有735位最終被診斷為失智症患者。

研究結果大公開

研究發現,每星期中度運動至劇烈運動的時間長短,與失智風險相關

每週運動多一點失智風險醬更多
  • 每星期中度運動至劇烈運動的時間1到35分鐘,降低41%的失智風險
  • 每星期中度運動至劇烈運動的時間36到70分鐘,降低60%的失智風險
  • 每星期中度運動至劇烈運動的時間71到140分鐘,降低63%的失智風險
  • 每星期中度運動至劇烈運動的時間超過140分鐘,降低69%的失智風險

然而,本身的虛弱程度卻與失智風險沒有明顯相關。也就是說,較為虛弱的人並不一定較容易罹患失智症。

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這樣看待研究結果

所以,即使你覺得自己身體可能本來沒有很好,容易覺得累,動作慢,力氣小,不是每天活蹦亂跳的類型,也不代表就會注定失智。甚至,在這個時候如果你願意動起來,做一些中等程度的運動,一星期只要動一些,其實就能延緩認知功能的退化。

另外,很多人對運動「卡卡」的點常常是地點或時間長短,例如:「我今天沒有什麼時間,不能上健身房一小時,不然這樣跑出門又跑回家,光是車程就很麻煩,所以就不動了!」或是:「醫學建議要人每周做150分鐘中等程度的運動,或75分鐘的劇烈運動,這個目標太遙遠了,根本不可能,所以我就乾脆算了不要動!」

可是,這個研究告訴我們,即使一個星期只有做了總共30分鐘的中等程度運動,也能對降低失智風險有所幫助。所以我們可以用更自在的心情看待運動這件事。不需要抱著全有全無的心態,很多時候要動起來並不需要完整的運動訓練菜單,也不需要特定的地點。即使你是在家動個十分鐘,十五分鐘,對健康也是不無小補。從小段小段的運動開始,並不會因為運動時間短就毫無益處,甚至以長遠來看,一切都還是累積的力量。要累積的話,不需要為了做到激烈運動或長時間運動而受傷、累壞,打壞了自己對運動的胃口,才能有正向累積效果。

簡單居家運動,輕鬆開始!

這裡提供幾個介在10到20分鐘的居家鍛鍊方式:

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  • 站姿肌力訓練

鍛鍊大肌群有助於維持肌力與平衡,對行走穩定度與減少膝蓋痛也很有幫助。你可以試著用深蹲、弓步蹲、或屈膝禮弓步等方式訓練肌力。

  • 踏步有氧

在家運動的好選擇就是踏步有氧,不佔空間也能練!即使是久坐族群也做得來,變化很多的時候不會覺得無聊,跟著動作常常也能帶來好心情!

  • 動態伸展

動態伸展可以確保大關節都有適當的活動度,每天練習也非常適合,無論你用此作為一天的開始或結束,都能讓身體感覺更棒!

  • 站姿有氧訓練

雖然只有十分鐘,過程除了鍛鍊臀腿力量之外,也很需要徵召核心穩定,前幾個動作比較輕鬆,後面會對心肺要求更高,繼續保持心率,對全身都是很棒的訓練。

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別忘了動一動

這項研究認為,而且無論你現在虛弱程度如何,任何量的身體活動都有助於降低之後失智的風險。重點不是一次做到完美,而是從現在開始行動。今天別忘了動一動,為自己的大腦健康儲值!

延伸閱讀:

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從「看不見」到「看見病毒入侵」——顯微技術如何一步步解密流感?
顯微觀點_96
・2026/03/10 ・3406字 ・閱讀時間約 7 分鐘

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顯微技術與流感解密

2025年初知名藝人大S因流感過世,震驚社會;隨著冬季氣溫下降,流感疫情又將蠢蠢欲動。所幸得益於顯微技術的進步,科學家們在百年前「看見」流感病毒,現在進而拆解流感病毒進入細胞的動態過程,希望能進一步研發更有效的抗病毒療法。

流感是感染人類流感病毒所引發的急性病毒性呼吸道疾病,常引起發燒、咳嗽、頭痛、肌肉痠痛、疲倦、流鼻水、喉嚨痛等,多數國家每年均會發生週期性流行。

看不見的敵人,橫掃全球

除了週期性的地區流行,流感也曾出現大規模疫情,造成世界性大流行。其中1918年流感大流行(又稱西班牙流感)最為嚴重,導致全球數千萬人死亡。

1918年正值第一次世界大戰,美軍在主要入境港口之一,法國的布列斯特(Brest)首次出現流感疫情;4月中旬,波爾多軍醫院也出現了疫情。這些疫情持續時間短暫且無害,死亡人數很少,士兵們很快就從所謂的「三日熱」(the three-day fever)中恢復。

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之後,法國和英國部隊也陸續出現流感病例,位於法國聖納澤爾(Saint-Nazaire)的年輕士兵成群感染。1918年5月疫情擴散至索姆河前線(Somme)和洛林地區(Lorraine),前線每天報告新增1500至2000名病例。巴黎於6月受到影響,疫情持續蔓延至英國、德國、義大利,西班牙也未能倖免。

但當時第一次世界大戰的主要參戰國家,如德、英、法、美等國為了避免影響士氣,嚴格管制媒體報導疫情。然而保持中立而未參戰的西班牙,因為沒有實施戰時審查制度,西班牙媒體自由報導著流感相關新聞,甚至連西班牙國王阿方索十三世(King Alfonso XIII)感染重症的消息也被廣泛報導,造成西班牙疫情特別嚴重的錯覺,也因此被命名為「西班牙流感」。

1918年5月28日《太陽報》的頭條新聞報導西班牙流感新聞。
1918年5月28日《太陽報》的頭條新聞,內容為:馬德里三日熱病肆虐,八萬人罹病,國王陛下病重。圖片來源:Wiki

經由戰爭和海運,疫情擴散至全球,西班牙流感出現三波疫情高峰。第一波發生於1918年春季;到了1918年秋季,出現第二波疫情,是死亡率最高的一波;第三波則發生於1919年冬季至1920年春季,死亡率介於第一波和第二波之間。1918到1920年,估計西班牙流感造成全球約5000萬人死亡。

雖然流感造成的死亡人數更甚於一戰死亡人數,但人們還不清楚流行性感冒是由什麼病原體造成。許多科學家開始積極投入假定病原體的研究,大量患者體內存在流感嗜血桿菌(Haemophilus influenzae,前稱費弗氏桿菌Pfeiffer’s bacillus),但也有些病患體內無法分離出病菌,無法滿足柯霍式法則的條件。不過當時流感嗜血桿菌仍被認定是流感的病原體。

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羅伯特·柯霍(Robert Koch)

柯霍氏法則(Koch’s postulates):

  1. 病體罹病部位經常可以找到大量的病原體,而在健康活體中找不到這些病原體。
  2. 病原體可被分離並在培養基中進行培養,並記錄各項特徵。
  3. 純粹培養的病原體應該接種至與病株相同品種的健康植株,並產生與病株相同的病徵。
  4. 從接種的病株上以相同的分離方法應能再分離出病原體,且其特徵與由原病株分離者應完全相同。

直到1933年,英國科學家史密斯(Wilson Smith)、安德魯(Christopher Andrewes)和萊德勞(Patrick Laidlaw)在倫敦國家醫學研究所(NIMR)分離並鑑定出人類A型流感病毒。他們在流感患者身上收集鼻涕和喉嚨漱口液,過濾後滴入雪貂體內。之後雪貂開始打噴嚏並出現類似流感的症狀,並且傳染給同一籠的雪貂。他們證明了這種感染是可重複的,顯示該病原具感染性,而不是偶然。

1936年,一名年輕的倫敦國家醫學研究所研究員意外接觸到已感染流感病毒的雪貂的噴嚏分泌物。兩天後,他也出現流感症狀,並在喉嚨分離出病毒,血清出現特定抗體。這次意外完成的傳播鏈,實現了柯霍氏法則第三條。之後,B型和C型流感病毒也分別在1940年、1947年被陸續分離出來。

揭開奈米級真實樣貌

儘管此時人們已經知道流感的病原體是可過濾、體積比細菌小的病毒,但一直沒有「見到本尊」。

1931年德國科學家克諾爾(Max Knoll)與魯斯卡(Ernst Ruska)合力製作並發表了史上第一台電子顯微鏡。電子顯微鏡以電子束取代光來觀察物體,由於電子波長短於可見光,解析度提升到奈米等級,也使得病毒得以現形。

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用電子顯微鏡觀察,流感病毒呈現球形或絲狀;球形病毒的直徑約100奈米,絲狀病毒的長度則通常超過300奈米。

在電子顯微鏡下,其實很難僅靠外觀分辨A型和B型流感病毒。A型流感病毒的最外層是一層來自宿主細胞的脂質膜,就像穿上「外套」一樣。套膜外則有明顯的尖釘(spikes)構造,就像佈滿尖刺的球體。這些「尖刺」主要由兩種醣蛋白組成:血凝素(HA)和神經胺酸酶(NA),是流感病毒感染能力的關鍵,也正是H1N1、H3N2等亞型命名的由來。

病毒外殼上還零星分布M2離子通道蛋白(M2 ion channel protein),但數量非常少,平均每100至200個HA,才有一個M2。套膜下則有M1基質蛋白(matrix protein M1)支撐病毒結構,維持病毒穩定。B型流感病毒的整體結構和A型非常類似,只是膜蛋白組成略有不同,除了HA和NA之外,另有兩種B型流感獨有的NB和BM2蛋白。至於C型流感病毒,外型就和A、B型明顯不同,它們在感染細胞表面時,能形成長達數百微米的「繩索狀結構」。

然而,電子顯微鏡有其限制:樣本必須固定、脫水,只能看到「結果」,而非「過程」。雖然隨著螢光標記與活細胞顯微術的進步,研究者也開始追蹤流感病毒在細胞內的移動路徑。但螢光顯微鏡看到的是標記訊號,而非病毒的真實形貌;病毒如何與細胞膜互動、是否造成結構變形,仍多半停留在推測層次。

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(左)穿透式電子顯微鏡(TEM)下所見的流感病毒顆粒;(右)流感病毒的3D模型。
(左)穿透式電子顯微鏡(TEM)下所見的流感病毒顆粒,周圍環繞明顯的釘突;(右)流感病毒的3D模型。圖片來源:美國CDC Public Health Image Library (PHIL)

以「病毒視角」看流感病毒互動

蘇黎世聯邦理工學院分子醫學教授山內洋平(Yohei Yamauchi)帶領的研究團隊,使用改良的「病毒視角」原子力顯微鏡(virus-view atomic force microscopy),首次在活細胞表面即時觀察到單顆A型流感病毒進入細胞的過程。

原子力顯微鏡是以奈米探針,在樣本表面掃描,透過感測微小的力學變化來重建樣本形貌。研究團隊將原子力顯微鏡與共軛焦螢光顯微鏡整合,一邊確認顆粒的「身分」,一邊記錄其造成的細胞膜變形。

他們看到流感病毒在細胞表面並非立刻被吞噬,而是先停留一段時間,並在接觸處誘導細胞膜產生局部下陷。慢慢地病毒被細胞膜包覆,最終完成內吞。結果顯示病毒不是「自行闖入」,細胞也「主動」參與反應。細胞將對內吞作用重要的網格蛋白(clathrin protein)聚集到病毒所在的位置,細胞表面也會在病毒所在位置隆起,把病毒「往內拉」。如果病毒遠離細胞表面,這種波浪狀的膜運動也會增強,彷彿細胞要把病毒「抓回來」一般。

從光學顯微鏡的「看不見」,到電子顯微鏡的「看見結構」,再到原子力顯微鏡的「看見動態互動」,顯微技術的演進不只是解析度的提升,更不斷改變人們對流感病毒的理解,進一步為疾病研究和防治開啟新的可能。

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「病毒視角」顯微鏡(ViViD-AFM)示意圖及觀察病毒互動影像。
「病毒視角」顯微鏡(ViViD-AFM)示意圖及觀察病毒互動影像。圖片來源:Yohei Yamauchi團隊論文

參考資料:

  • Bouvier, N. M., & Palese, P. (2008). The biology of influenza viruses. Vaccine, 26 Suppl 4(Suppl 4), D49–D53.
  • Berche P. (2022). The Spanish flu. Presse medicale (Paris, France : 1983), 51(3), 104127.
  • Yoshida, A., Uekusa, Y., Suzuki, T., Bauer, M., Sakai, N., & Yamauchi, Y. (2025). Enhanced visualization of influenza A virus entry into living cells using virus-view atomic force microscopy. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 122(38), e2500660122.
  • A year-round disease affecting everyone. WHO

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顯微觀點_96
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從細微的事物出發,關注微觀世界的一切,對肉眼所不能見的事物充滿好奇,發掘蘊藏在微觀影像之下的故事。

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Coronavirus disease 2019
PanSci_96
・2026/03/09 ・391字 ・閱讀時間少於 1 分鐘
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Coronavirus disease 2019

COVID-19 is a contagious disease caused by the coronavirus SARS-CoV-2. In January 2020, the disease spread worldwide, resulting in the COVID-19 pandemic.

The symptoms of COVID‑19 can vary but often include fever,[7] fatigue, cough, breathing difficulties, loss of smell, and loss of taste.[8][9][10] Symptoms may begin one to fourteen days after exposure to the virus. At least a third of people who are infected do not develop noticeable symptoms.[11][12] Of those who develop symptoms noticeable enough to be classified as patients, most (81%) develop mild to moderate symptoms (up to mild pneumonia), while 14% develop severe symptoms (dyspnea, hypoxia, or more than 50% lung involvement on imaging), and 5% develop critical symptoms (respiratory failure, shock, or multiorgan dysfunction).[13] Older people have a higher risk of developing severe symptoms. Some complications result in death. Some people continue to experience a range of effects (long COVID) for months or years after infection, and damage to organs has been observed.[14] Multi-year studies on the long-term effects are ongoing.[15]

COVID‑19 transmission occurs when infectious particles are breathed in or come into contact with the eyes, nose, or mouth. The risk is highest when people are in close proximity, but small airborne particles containing the virus can remain suspended in the air and travel over longer distances, particularly indoors. Transmission can also occur when people touch their eyes, nose, or mouth after touching surfaces or objects that have been contaminated by the virus. People remain contagious for up to 20 days and can spread the virus even if they do not develop symptoms.[16]

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Testing methods for COVID-19 to detect the virus’s nucleic acid include real-time reverse transcription polymerase chain reaction (RT‑PCR),[17][18] transcription-mediated amplification,[17][18][19] and reverse transcription loop-mediated isothermal amplification (RT‑LAMP)[17][18] from a nasopharyngeal swab.[20]

Several COVID-19 vaccines have been approved and distributed in various countries, many of which have initiated mass vaccination campaigns. Other preventive measures include physical or social distancing, quarantining, ventilation of indoor spaces, use of face masks or coverings in public, covering coughs and sneezes, hand washing, and keeping unwashed hands away from the face. While drugs have been developed to inhibit the virus, the primary treatment is still symptomatic, managing the disease through supportive care, isolation, and experimental measures.

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PanSci_96
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