富蘭克林放風箏 │ 科學史上的今天：06/15

本文與 TRPMA 台灣研發型生技新藥發展協會合作，泛科學企劃執行

如果把癌細胞比喻成身體裡的頭號通緝犯，那誰來負責逮捕？

許多人第一時間想到的，可能是化療、放療這些外來的「賞金獵人」。但其實，我們體內早就駐紮著一支最強的警察部隊「免疫系統」。

既然「免疫系統」的警力這麼堅強，為什麼癌症還是屢屢得逞？關鍵就在於：癌細胞是偽裝高手。有的會偽造「良民證」，騙過免疫系統的菁英部隊；更厲害的，甚至能直接掛上「免查通行證」，讓負責巡邏的免疫細胞直接視而不見，大搖大擺地溜過。

過去，免疫檢查點抑制劑的問世，為癌症治療帶來突破性的進展，成功撕下癌細胞的偽裝，也讓不少患者重燃希望。不過，目前在某些癌症中，反應率仍只有兩到三成，顯示這條路還有優化的空間。

今天，我們要來聊的，就是科學家如何另闢蹊徑，找出那些連「通緝令」都發不出去的癌細胞。這個全新的免疫策略，會是破解癌症偽裝的新關鍵嗎？

免疫療法登場：從殺敵一千到精準出擊

在回答問題之前，我們先從人類對抗癌症的「治療演變」說起。

最早的「傳統化療」，就像威力強大的「七傷拳」，殺傷力高，但不分敵我，往往是殺敵一千、自損八百，副作用極大。接著出現的「標靶藥物」，則像能精準出招的「一陽指」，能直接點中癌細胞的「穴位」，大幅減少對健康細胞的傷害，副作用也小多了。但麻煩的是，癌細胞很會突變，用藥一段時間就容易產生抗藥性，這套點穴功夫也就漸漸失靈。

直到這個世紀，人類才終於領悟到：最強的武功，是驅動體內的「原力」，也就是「重新喚醒免疫系統」來對付癌症。這場關鍵轉折，也開啟了「癌症免疫療法」的新時代。

你可能不知道，就算在健康狀態下，平均每天還是會產生數千個癌細胞。而我們之所以安然無恙，全靠體內那套日夜巡邏的「免疫監測 (immunosurveillance)」機制，看到癌細胞就立刻清除。但，癌細胞之所以難纏，就在於它會發展出各種「免疫逃脫」策略。

免疫系統中，有一批受過嚴格訓練的菁英，叫做「T細胞」，他們是執行最終擊殺任務的霹靂小組。狡猾的癌細胞為了躲過追殺，會在自己身上掛出一張「偽良民證」，這個偽裝的學名，「程序性細胞死亡蛋白配體-1 (programmed death-ligand 1, PD-L1) 」，縮寫PD-L1。

當T細胞來盤查時，T細胞身上帶有一個具備煞車功能的「讀卡機」，叫做「程序性細胞死亡蛋白受體-1 (programmed cell death protein 1, PD-1) 」，簡稱 PD-1。當癌細胞的 PD-L1 跟 T細胞的 PD-1 對上時，就等於是在說：「嘿，自己人啦！別查我」，也就是腫瘤癌細胞會表現很多可抑制免疫 T 細胞活性的分子，這些分子能通過免疫 T 細胞的檢查哨，等於是通知免疫系統無需攻擊的訊號，因此 T 細胞就真的會被唬住，轉身離開且放棄攻擊。

這種免疫系統控制的樞紐機制就稱為「免疫檢查點 （immune checkpoints）」。而我們熟知的「免疫檢查點抑制劑」，作用就像是把那張「偽良民證」直接撕掉的藥物。良民證一失效，T細胞就能識破騙局、發現這是大壞蛋，重新發動攻擊！

目前免疫療法已成為晚期癌症患者心目中最後一根救命稻草，理由是他們的體能可能無法負荷化療帶來的副作用；標靶藥物雖然有效，不過在用藥一段期間後，終究會出現抗藥性；而「免疫檢查點抑制劑」卻有機會讓癌症獲得長期的控制。

由於免疫檢查點抑制劑是借著免疫系統的刀來殺死腫瘤，所以有著毒性較低並且治療耐受性較佳的優勢。對免疫檢查點抑制劑有治療反應的患者，也能獲得比起化療更長的存活期，以及較好的生活品質。

不過，儘管免疫檢查點抑制劑改寫了治癌戰局，這些年下來，卻仍有些問題。

CD47來救？揭開癌細胞的「免死金牌」機制

「免疫檢查點抑制劑」雖然帶來治療突破，但還是有不少挑戰。

首先，是藥費昂貴。 雖然在台灣，健保於 2019 年後已有條件給付，但對多數人仍是沉重負擔。 第二，也是最關鍵的，單獨使用時，它的治療反應率並不高。在許多情況下，大約只有 2成到3成的患者有效。

換句話說，仍有七到八成的患者可能看不到預期的效果，而且治療反應又比較慢，必須等 2 至 3 個月才能看出端倪。對患者來說，這種「沒把握、又得等」的療程，心理壓力自然不小。

為什麼會這樣？很簡單，因為這個方法的前提是，癌細胞得用「偽良民證」這一招才有效。但如果癌細胞根本不屑玩這一套呢？

想像一下，整套免疫系統抓壞人的流程，其實是這樣運作的：當癌細胞自然死亡，或被初步攻擊後，會留下些許「屍塊渣渣」——也就是抗原。這時，體內負責巡邏兼清理的「巨噬細胞」就會出動，把這些渣渣撿起來、分析特徵。比方說，它發現犯人都戴著一頂「大草帽」。

接著，巨噬細胞會把這個特徵，發布成「通緝令」，交給其他免疫細胞，並進一步訓練剛剛提到的菁英霹靂小組─T細胞。T細胞學會辨認「大草帽」，就能出發去精準獵殺所有戴著草帽的癌細胞。

而PD-1/PD-L1 的偽裝術，是發生在最後一步：T 細胞正準備動手時，癌細胞突然高喊：「我是好人啊！」，來騙過 T 細胞。

但問題若出在第一步呢？如果第一關，巡邏的警察「巨噬細胞」就完全沒有察覺這些屍塊有問題，根本沒發通緝令呢？

這正是更高竿的癌細胞採用的策略：它們在細胞表面大量表現一種叫做「 CD47 」的蛋白質。這個 CD47 分子，就像一張寫著「自己人，別吃我！」的免死金牌，它會跟巨噬細胞上的接收器─訊號調節蛋白α (Signal regulatory protein α，SIRPα) 結合。當巨噬細胞一看到這訊號，大腦就會自動判斷：「喔，這是正常細胞，跳過。」

結果會怎樣？巨噬細胞從頭到尾毫無動作，癌細胞就大搖大擺地走過警察面前，連罪犯「戴草帽」的通緝令都沒被發布，T 細胞自然也就毫無頭緒要出動！

這就是為什麼只阻斷 PD-L1 的藥物反應率有限。因為在許多案例中，癌細胞連進到「被追殺」的階段都沒有！

為了解決這個問題，科學家把目標轉向了這面「免死金牌」，開始開發能阻斷 CD47 的生物藥。但開發 CD47 藥物的這條路，可說是一波三折。

不只精準殺敵，更不能誤傷友軍

研發抗癌新藥，就像打造一把神兵利器，太強、太弱都不行！

第一代 CD47 藥物，就是威力太強的例子。第一代藥物是強效的「單株抗體」，你可以想像是超強力膠帶，直接把癌細胞表面的「免死金牌」CD47 封死。同時，這個膠帶尾端還有一段蛋白質IgG-Fc，這段蛋白質可以和免疫細胞上的Fc受體結合。就像插上一面「快來吃我」的小旗子，吸引巨噬細胞前來吞噬。

問題來了！CD47 不只存在於癌細胞，全身上下的正常細胞，尤其是紅血球，也有 CD47 作為自我保護的訊號。結果，第一代藥物這種「見 CD47 就封」的策略，完全不分敵我，導致巨噬細胞連紅血球也一起攻擊，造成嚴重的貧血問題。

這問題影響可不小，導致一些備受矚目的藥物，例如美國製藥公司吉立亞醫藥（Gilead）的明星藥物 magrolimab，在2024年2月宣布停止開發。它原本是預期用來治療急性骨髓性白血病（AML）的單株抗體藥物。

太猛不行，那第二代藥物就改弱一點。科學家不再用強效抗體，而是改用「融合蛋白」，也就是巨噬細胞身上接收器 SIRPα 的一部分。它一樣會去佔住 CD47 的位置，但結合力比較弱，特別是跟紅血球的 CD47 結合力，只有 1% 左右，安全性明顯提升。

像是輝瑞在 2021 年就砸下 22.6 億美元，收購生技公司 Trillium Therapeutics 來開發這類藥物。Trillium 使用的是名為 TTI-621 和 TTI-622 的兩種融合蛋白，可以阻斷 CD47 的反應位置。但在輝瑞2025年4月29號公布最新的研發進度報告上，TTI-621 已經悄悄消失。已經進到二期研究的TTI-622，則是在6月29號，研究狀態被改為「已終止」。原因是「無法招募到計畫數量的受試者」。

但第二代也有個弱點：為了安全，它對癌細胞 CD47 的結合力，也跟著變弱了，導致藥效不如預期。

於是，第三代藥物的目標誕生了：能不能打造一個只對癌細胞有超強結合力，但對紅血球幾乎沒反應的「完美武器」？

為了找出這種神兵利器，科學家們搬出了超炫的篩選工具：噬菌體（Phage），一種專門感染細菌的病毒。別緊張，不是要把病毒打進體內！而是把它當成一個龐大的「鑰匙資料庫」。

科學家可以透過基因改造，再加上AI的協助，就可以快速製造出數億、數十億種表面蛋白質結構都略有不同的噬菌體模型。然後，就開始配對流程：

1. 先把這些長像各異的「鑰匙」全部拿去試開「紅血球」這把鎖，能打開的通通淘汰！
   
2. 剩下的再去試開「癌細胞」的鎖，從中挑出結合最強、最精準的那一把「神鑰」！

接著，就是把這把「神鑰」的結構複製下來，大量生產。可能會從噬菌體上切下來，或是定序入選噬菌體的基因，找出最佳序列。再將這段序列，放入其他表達載體中，例如細菌或是哺乳動物細胞中來生產蛋白質。最後再接上一段能號召免疫系統來攻擊的「標籤蛋白 IgG-Fc」，就大功告成了！

目前這領域的領頭羊之一，是美國的 ALX Oncology，他們的產品 Evorpacept 已完成二期臨床試驗。但他們的標籤蛋白使用的是 IgG1，對巨噬細胞的吸引力較弱，需要搭配其他藥物聯合使用。

而另一個值得關注的，是總部在台北的漢康生技。他們利用噬菌體平台，從上億個可能性中，篩選出了理想的融合蛋白 HCB101。同時，他們選擇的標籤蛋白 IgG4，是巨噬細胞比較「感興趣」的類型，理論上能更有效地觸發吞噬作用。在臨床一期試驗中，就展現了單獨用藥也能讓腫瘤顯著縮小的效果以及高劑量對腫瘤產生腫瘤顯著部分縮小效果。因為它結合了前幾代藥物的優點，有人稱之為「第 3.5 代」藥物。

除此之外，還有漢康生技的FBDB平台技術，這項技術可以將多個融合蛋白「串」在一起。例如，把能攻擊 CD47、PD-L1、甚至能調整腫瘤微環境、活化巨噬細胞與T細胞的融合蛋白接在一起。讓這些武器達成 1+1+1 遠大於 3 的超倍攻擊效果，多管齊下攻擊腫瘤細胞。

結語

從撕掉「偽良民證」的 PD-L1 抑制劑，到破解「免死金牌」的 CD47 藥物，再到利用 AI 和噬菌體平台，設計出越來越精準的千里追魂香。 

對我們來說，最棒的好消息，莫過於這些免疫療法，從沒有停下改進的腳步。科學家們正一步步克服反應率不足、副作用等等的缺點。這些努力，都為癌症的「長期控制」甚至「治癒」，帶來了更多的希望。

歐姆定律：電流與電壓的完美協奏

川村老師，請用簡單的方式告訴我「歐姆定律」是什麼？

老師：的方式會使電流變弱。電阻定律告訴我們，金屬導線的電阻 R 與長度 L 成正比，也就是導線愈長，電阻愈大。相反的，截面積 S 愈大，電阻愈小。

貓咪：能捲太多圈嗎？喵！

老師：這樣會讓導線長度增加。電阻 R＝ρ L/ A，ρ 是電阻率。

觸控面板的原理

觸控面板是貼附在螢幕玻璃表面上的薄膜，手機與電腦普遍使用的觸控面板是利用靜電原理進行感應。觸控面板有許多感應方法，最具代表性的是電容式觸控與電阻式觸控。手機使用的是電容式觸控面板，利用靜電就能讓 CPU 知道手指是否放在螢幕上。

觸控面板中縱橫交錯著許多表面帶靜電的電極陣列，如下圖。

手指碰到觸控面板時，會吸走該位置的靜電，感測器便據此判斷何處有靜電釋放。用一般的筆或戴著手套觸碰時，手機不會有反應，是因為其他東西與手指不同，不會導電，所以也不會釋放靜電。

電阻式觸控面板無法多點觸控；也就是說，不能用兩根手指同時操作。使用手機時，可以用拇指和食指同時觸碰面板，然後手指張開把照片放大，或手指閉合把照片縮小，電阻式觸控面板就沒辦法這麼方便。

電阻式觸控面板的電流是從兩片膜之間通過；手指碰觸時，上層膜會接觸到下層膜，使電阻降低，表示該處有電流通過，此時感測器便可讀取到接觸點位置。電阻式面板是透過壓力來操控，與觸控媒介是否導電無關；所以用筆、指甲來觸碰，螢幕也會有反應。這種面板也能感應觸碰壓力的強弱，因此常用於遊戲機。

——本文摘自《物理角色圖鑑：用35個萌角色掌握最重要的物理觀念，秒懂生活中的科普知識》，2024 年 9 月，漫遊者文化，未經同意請勿轉載。

靜電在生活上的應用

我們的抱負是替每種造成生活困難的現象平反，要幫忙找到它們會讓人好過的例子，告訴大家在哪些情況下，它們是有用（甚至更厲害）或有趣的。但是老實說，我懷疑在靜電荷上是否能做到，它好像到哪都會造成困擾。不過有時靜電荷其實也很有用，許多雷射印表機沒有它就無法工作，感謝雷射印表機讓我們不必用鉛筆寫 14 公里。

簡單來解釋一下雷射印表機的運作原理：印表機裡面有個用來列印紙張的感光鼓（Image Drum），這個鼓是帶電，會曝露在雷射光下，而它曝露的地方就會因此被放電，最後會回頭在要充電的區域著色。然後，感光鼓會轉到碳粉那裡，碳粉也帶了電荷，只會附著在仍要充電的區域。感光鼓現在有了我們想要列印的精確圖像，它被引導至紙上將碳粉卸下。

現在我們的文件已經列印好了。為了不被弄髒，之後會再用滾筒施壓加熱固定，也因此從雷射印表機出來的紙張會有點熱。我們辦公室的雷射印表機曾經在最後一個步驟故障了，還是會列印，只是要手工加固顏色。

除了列印，靜電對打掃也非常有用，但不是清潔家裡，是打掃大型工業廠房時可以派上用場。

我們會用靜電過濾器來過濾空氣中的灰塵或煙灰，現在大略解釋一下它的作業過程：帶電的電線會將電子噴到要清潔的氣體中，這些電子會在該處碰到灰塵並對其充電，帶電的塵粒就會衝向另一個正電荷的電極，並在那裡落下。然後，你就只要關掉靜電過濾器的電源，並輕輕敲一敲。

殘忍的直流電與交流電戰爭

就算靜電很煩，但至少不會對身體造成重大傷害，不像從插座裡出來的電，會變得非常危險。

你肯定從小就被警告：不要讓吹風機掉進浴缸、不要摸沒有絕緣包覆的電纜！不可以把叉子插進插座裡！不管怎麼說，這些警告都有道理。但原因到底是什麼？如果我們在乾燥空氣中走在地毯上會產生高達 2 萬伏特的電壓，而且也毫髮無傷，那從插座出來的 220 伏特電壓又算什麼呢？

吹風機泡在浴缸中不是件好事的最重要原因，是吹風機用的是交流電。你或許知道愛迪生（Thomas Edison）在 19 世紀末發明了燈泡，他希望燈泡能靠直流電運作，所謂的直流電就是電流在電路中朝一個方向流動，就像單行道一樣。

除此之外，愛迪生還希望用自己的直流電專利和只能計算交流電的電表賺愈多錢愈好。

然而，愛迪生有個最大的問題，就是直流電在長距離使用時，會損失大量的能量。他其實想利用這個問題，在不斷成長的電力市場上，從許多必要的發電站賺到額外的錢。不過隨著時間過去，他愈來愈輸給立場相對的交流電派的競爭對手。

身兼發明家和企業家雙重身分的喬治．西屋（George Westinghouse）與天才物理學家尼古拉．特斯拉（Nikola Tesla）合作，他們依賴交流電每秒會改變 50～60 次的特點。

交流電的優點：可以很容易升到高壓再降壓；可以傳輸幾百公里，損失的能量比直流電少。交流電的缺點：流經生物時，對其造成的危險比直流電大。儘管有這個缺點，威斯汀豪斯和特斯拉還是繼續更大範圍的銷售他們的專利。

愛迪生在大眾示威抗議下，透過電死動物發起一場可怕的反交流電運動，在悲傷的高峰時刻，他要員工替美國政府製造一把電椅，以展示交流電的致命性。但其實沒有用，交流電已經盛行起來了，因此可以替我們國家的所有電器設備（吹風機也包含在內）提供能量，無論是經過變壓器方便地使用或是直接利用。

到底是什麼讓交流電這麼危險？我們身體裡其實一直都有微小的電交換過程在不斷發生，例如用這種方式刺激心臟跳動。但每個心跳週期中，都有一個階段心臟對干擾會特別敏感，也就是所謂的「易損期」（Vulnerable Period）。

如果我們在這個期間受到電擊，就會發生危及性命的心室顫動（Ventricular Fibrillation）。

使用交流電時，電脈衝會以每秒 50 次的頻率雙向流動，電力突波會剛好在易損期擊中我們的風險，會比用直流電還要高很多。不過，如果突波剛好在剛好的時間以適合的強度出現，那麼心臟的這種敏感性當然就有用——這就是心律調節器每天拯救生命的方式。

人體的導電性比你想的還強

我們不應該讓吹風機掉進浴缸還有另一個原因，就是水的導電性比我們想像的要低。我們都以為掉進水中的吹風機非常危險，是因為水可以導電。我們以前都聽父母這樣解釋過，這沒有錯，但也並不完全正確。掉進浴缸裡的吹風機的確很危險沒錯，但那是因為人體的導電性比水好。

就算自來水的導電性很好，但它並非最好的導體之一，例如銅的導電性就是它的 10 億倍。人體的導電性比自來水更強，因為我們不僅是由水組成，還含有許多的鹽，這就是人體比洗澡水更能導電的原因，除非我們在浴缸裡加了浴鹽或尿尿（當然沒人會這麼做），那就另當別論。

如果吹風機掉進水裡，電流在我們身體裡比在水裡更容易傳播，而這種效應還會因為我們整個身體都泡在洗澡水裡而增加，這樣電流的整個接觸面積就會非常非常大。

——本文摘自《神奇物理學：從重力到電流，日常中的科學現象原來是這麼回事！》，2022 年 9 月，商周出版，未經同意請勿轉載。