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全基因組分析能讓我們知道多少事?

研之有物│中央研究院_96
・2018/05/18 ・4821字 ・閱讀時間約 10 分鐘

「全基因組分析」有什麼用?

每個人的身體狀況會因為居住環境、生活習慣而有相當大的差異。但對於同一家族裡的成員來說,相似的基因存在親戚手足之間,彼此未來健康與否,可以從家族病史中看出一些端倪。不過,或許在不久的將來,就可以透過個人的基因資訊,直接評估患病風險,還能篩選適合自己的用藥。

中研院生物醫學科學研究所(簡稱生醫所)所長郭沛恩與研究團隊,正努力推行兩個基因分析計畫:一個針對罕見遺傳疾病;另一個則力求讓大眾問診、用藥更加精確。攝影│張語辰

請問家族病史?

身體不舒服去看醫生時,會填一張病歷表,其中一項常見的問題是:

家族有哪些病史。

疾病的成因,有些是因為先天基因變異,有些是後天環境、飲食、傳染病造成。詢問家族病史的目的在於,相似的基因自祖父母、雙親,再傳到子代,想知道罕見遺傳疾病、甚或癌症、心血管疾病、糖尿病等發生的機會,過往是透過詢問「家族病史」來瞭解。

但未來將有更精確的方式預估患病風險——直接查看基因資訊

圖/wikimedia

罕見遺傳疾病:分析單一基因變異

針對單一基因異常造成的罕見遺傳疾病,郭沛恩團隊使用「全基因組遺傳分析」(full genome analysis) 來分析病因。

這類罕見遺傳疾病,包含先天性異常 (congenital anomalies) 、神經退化性疾​​病 (neurodegenerative disease) 等等。全基因組遺傳分析分成兩個部分,只要從血液、口水取得可供分析的 DNA,就可以進行全基因體定序 (whole genome sequencing),了解該 DNA 片段的鹼基如何排列;以及繪製全基因體圖譜 (whole genome mapping),了解該 DNA 片段在染色體上的位置。

郭沛恩研究團隊的成員,從血液細胞樣本裡抽取 DNA 。攝影│張語辰

首先,「全基因體定序」,是將已發病患者的 23 對染色體中,每一個基因全部都定序。定序完成後,參考已知的生物學、基因組學、醫學等知識,確認影響發病的基因;或是藉由比對健康雙親的基因,從可能的序列中搜尋基因變異處,再找出罕見遺傳疾病的發病機制。

接著,再利用「全基因體圖譜繪製」,來組裝長片段的 DNA,以提高基因排列的正確性、以及偵測結構性變異的靈敏度。

全基因體圖譜繪製流程。資料來源│Vilella Genomics  圖片重製│張語辰

如上圖所示,郭沛恩團隊建立基因圖譜 (gene map) 的方法,是先將 DNA 分成較大的片段,利用特定的酵素來標記 DNA 上的特定序列,並黏上螢光當作標籤 (label)。透過機器測量各個螢光標籤之間的距離後,再從影像組合成長 DNA 片段,並定位出該 DNA 片段在染色體的位置。

全基因體圖譜繪製,彌補了全基因體定序讀取長度限制的缺憾;而全基因體定序,則提供了準確的 DNA 序列。藉由這兩個方式,團隊得以進行全基因組遺傳分析 (full genome analysis) ,進而探討罕見遺傳疾病的致病因子。郭沛恩提到:

「DNA 裡充滿重複的序列,讓重建工程增添難度。但如果找到特殊的序列,對定序會很有幫助。」。

相較於小片段 DNA,團隊所使用的較大 DNA 片段有更多序列線索,可以辨認、拼湊出基因原本排列的順序。將辨認大片段 DNA 得到的基因圖譜拼在一起,就能重組整條染色體。

圖/wikipedia

大眾常見疾病:分析多基因關聯

對於「單一」基因異常造成的罕見遺傳疾病,能藉由全基因組定序 (whole Genome Sequencing) 和全基因組圖譜繪製 (whole genome mapping) ,找到可能致病的遺傳因子,再進一步研究發病原因與機制。

但面對「多基因」交互影響的疾病,例如糖尿病、癌症、心血管疾病、精神疾病等等,上述的全基因組遺傳分析 (full genome analysis) 就無法測出各個單一基因對疾病的影響程度。因為,以心血管疾病來說,少部分為單基因遺傳疾病,而大部分為多基因加上環境飲食等因子交互影響所致,病因相當複雜。

圖/maxpixel

針對多基因影響的常見疾病,郭沛恩研究團隊利用另一種方法:全基因組關聯分析 (genome-wide association study,簡稱 GWAS )。

全基因組關聯分析 (GWAS) 搭配醫療資料的大數據分析,期望能找到與疾病預防、進程、及治療相關的生物標記 (biomarker),也就是體內可以反應某種疾病狀態的指標。目前,郭沛恩團隊正積極地與臺灣各大醫院合作,運用此方法,推行和大眾健康息息相關的「臺灣精準醫療計畫」。

在臺灣精準醫療計畫中,郭沛恩團隊透過文獻收集與疾病相關的「已知」基因變異點,並設計適合檢測該基因位點的晶片,之後病人的檢體就會利用這張晶片進行全基因組關聯分析 (GWAS),確認病人的基因是否在該處有變異情況。

另一方面,由於多數疾病的基因變異點尚「未知」,團隊可藉由全基因組關聯分析 (GWAS) 探究大量的病患基因樣本,從大數據找出與該疾病相關的致病基因;換句話說,當某種疾病的大多數病患,幾乎都在某處基因出現問題,就能推測其為關鍵的基因變異位點。

若想了解個人罹患糖尿病、癌症、心血管疾病等等這類常見疾病的風險,大眾可先進行基因檢測,建立自己的基因遺傳輪廓 (gene profile),並透過上述的全基因組關聯分析 (GWAS) 觀察基因變異點或表現量,再與自己的臨床病歷比對分析,就可從基因評估患病風險,比參考家族病史更為準確。

圖/wikipedia

降低藥害風險:體外基因檢測

由於不同的基因型會影響人體對藥物的反應,經由體外的基因檢測 (gene test),也能事先得知病患對藥物的反應,協助醫生選用最適合的藥物。基因檢測除了讓醫療決策更精準,用藥也能更符合個人需求。目前市面流通的藥物,多數是由歐美國家針對西方人開發,用在亞洲人身上可能沒有效果、甚至有害。例如,治療心血管疾病常用的抗凝血劑 Warfarin (音譯華法林)。

Warfarin 是從老鼠藥研發而來,具有相當程度的毒性,運用於人體醫療可以預防中風、心臟病。但因為亞洲人缺乏代謝此藥物的基因,很容易產生副作用,用藥過量會出血死亡。2006 年,中研院陳垣崇院士已經找到 Warfarin 的基因標的,並與醫院合作進行用藥前的基因篩檢。

至於常用於治療癲癇與三叉神經痛的藥物 Carbamazepine (卡巴氮平),誤用會引起史蒂文生氏強生症候群 (SJS), 與毒性表皮溶解症 (TEN) 等皮膚病徵。在用藥前先進行基因檢測,可以避免病人為副作用所困擾。

圖/flickr

目前在臺灣部分大醫院進行單一位置的基因檢測,所費不貲。後續郭沛恩研究團隊若與健保合作,可以讓大眾用較低的費用了解自己的基因組資訊。

但為了達成精準醫療,除了檢測個人基因資訊,還需要蒐集臨床病歷資料、日常運動與飲食習慣等等。資訊越詳細,對疾病預測、治療越有幫助,但前提是要獲得個人的同意。郭沛恩想像,或許有一天,人人身上都有穿戴式裝置的追蹤器,就可以精確蒐集各種訊息。

「但個人意願如何,這就不知道了。」郭沛恩說。

需要時間證明成效

圖/pexels

2018 年初,針對罕見遺傳疾病的全基因組遺傳分析 (full genome analysis) 計畫才剛開始,至少需要一年的時間來執行;至於目標是運用全基因組關聯分析 (genome-wide association study) 提升大眾健康的「臺灣精準醫療計畫」,郭沛恩則期望在這個計畫推行一年半的時候,評估與健保系統合作的可行性,以及是否能真的找到目前未知的致病基因。

與疾病篩檢的「目的性」檢驗不同,臺灣精準醫療計畫偏向「預防性」檢測,計畫推廣的同時,需要更大量的樣本協助研究。但基因組分析通常會是在人們健康的時候進行,不同於以往大眾所熟悉的目的性疾病篩檢,推廣的過程勢必會受到質疑。面臨這個挑戰,郭沛恩表示研究團隊必須加強示範基因檢測的實際益處,而非以純粹提供數據讓科學家研究為理由來說服民眾。

可預先分析新生兒的基因嗎?

圖/pexels

分析雙親的基因組資訊,的確可以預測新生兒可能面臨的遺傳疾病,但實際狀況依然要等胚胎成形後才能確認。若是從胚胎中取出細胞,並將細胞核中的基因組完全定序,避開疾病與缺陷,只留下優良的基因組合就不再只是夢想。

要完整分析基因組,需要約一百萬個細胞。但在胚胎時期,頂多只能取得幾個細胞,遠不及基因定序所需的量。但即使技術上可行,在倫理層面,郭沛恩還是覺得極不妥當。「我們不知道甚麼樣的寶寶是最好的。」郭沛恩認為,聰明的、健康的、外貌出色的,對每位父母而言「最好的寶寶」都不一樣。

況且,不符合這些特徵的新生兒,並不代表沒有活下來的權力。因此郭沛恩強調,用全基因組分析來篩選小孩,絕對不是個好主意。

臺灣得天獨厚的優勢

圖/wikipedia

時任生醫所所長的劉扶東升任中研院副院長後,原本一年約莫來臺灣一次的郭沛恩收到擔任所長的邀請。但對於香港長大,在美國就讀大學,並一路當上加州大學舊金山分校皮膚科教授、心血管研究所特聘教授的郭沛恩來說,離開熟悉的環境需付出相當龐大的代價。「我其實沒有想過要離開舊金山,因為研究進行得很順利。」

不過,得知有機會能將精準醫療計畫付諸實行後,郭沛恩對來到臺灣工作相當期待。因為歐美國家也曾推行精準醫療,但歐洲國家如瑞典、荷蘭,將重點放在費用昂貴的全基因體定序。「一個人定序要一千美金,瑞典全國定序要花一百億,很難找到這麼多經費。」郭沛恩提到執行的困難時說。

至於美國,除了民族組成複雜增加分析難度,缺乏完善的健康福利政策更讓基因醫療窒礙難行。由於美國人民的健康保險,是由任職的公司向合作的私人保險集團投保,只要換工作就會由新的保險公司接手,因此當下發生意外或疾病才會給付醫療服務。加上私人保險集團以營利為宗旨,防患未然的基因檢測很難要求保險公司給付。

有些國家有健康照護問題,有些國家則是樣本數量不足。擁有全民健保、人口又夠多的臺灣,確實是個合適的地方。「再說,政府也很有興趣,因為這計畫有機會節省醫療支出,又讓大家更健康。」郭沛恩說。

在美國進行研究多年,後應邀來臺灣,熟悉兩方研究環境的郭沛恩指出,兩國在研究領域都有聰明的人才,差異在於行政系統。在美國,每一筆花費都必須各別申請,雖然申請很困難,但獲得的經費很多;至於臺灣,整筆研究經費是來自國家,雖然資源有其侷限,但研究員有較大的自主空間,可以探索感興趣的領域。

和能力相應的薪資與友善的環境,是招募人才不變的道理

圖/flickr

對於人才招募,郭沛恩認為:

資源(或薪資)、名譽、還有工作的快樂,是讓人有動力工作的要素。

只要臺灣能提供與能力相對應的待遇,就能吸引各地優秀的人才一起來合作。問及現在工作的心得,郭沛恩笑著說:「這裡的同事彼此會熱心地提供協助,工作起來很愉快。」

延伸閱讀

本著作由研之有物製作,原文為《破解遺傳疾病、評估大眾用藥風險──全基因組分析》以創用CC 姓名標示–非商業性–禁止改作 4.0 國際 授權條款釋出。

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研之有物│中央研究院_96
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研之有物,取諧音自「言之有物」,出處為《周易·家人》:「君子以言有物而行有恆」。探索具體研究案例、直擊研究員生活,成為串聯您與中研院的橋梁,通往博大精深的知識世界。 網頁:研之有物 臉書:研之有物@Facebook

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地震規模越大,晃得越厲害?

鳥苷三磷酸 (PanSci Promo)_96
・2021/09/16 ・3706字 ・閱讀時間約 7 分鐘

本文由 交通部氣象局 委託,泛科學企劃執行。

某天,阿雲跟阿寶分享了一個通訊軟體上看到的資訊:

阿雲:「欸,你知道最近有個傳言說,花蓮有 7.7 級地震,如果發生的話台北會有 5.0 級的震度耶!」

阿寶:「蛤?那個傳言也太怪了吧,應該是把規模和震度搞混了!」

震度:量度地表搖晃的單位

確實常常有人把地震的規模跟震度搞混,實際上,因為規模指的是地震釋放的能量大小,所以當一個地震發生時,它的規模值已經決定了,只是會因為測量或計算的方式不同,會有些許的數字差異,而一般規模計算會到小數點後第一位,故常會有小數點在裡面。然而震度指的意思是地表搖晃的程度,度量表示方式通常都是以「分級」為主,比如國外常見、分了 12 級震度的麥卡利震度階,就是用 12 種不同分級來描述,而中央氣象局目前所使用的震度則共分十級,原先是從 0 級到 7 級,而自 2020 年起,在 5 級與 6 級又增了強、弱之分,也就是震度由小而大為 0-1-2-3-4-5弱-5強-6弱-6強-7 等分級,所以在表示上我們以整數 + 級或是強、弱等寫法,就可以區分規模和震度,不被混淆了!

而為什麼專家常需要強調震度和規模不一樣?那是因為震度的大小,是受到許多因素的影響。地震發生後,造成地表搖晃的主要原因是「地震波」傳來了大量能量,規模越大的地震,代表的就是地震釋放的能量越大,就像是你把擴音的音量不斷提高時,會有更大的聲音傳出一般。所以當其他的因素固定時,確實會因為規模越大、震度越大。

可是,地震波的能量在傳播過程中也會慢慢衰減,就像在演唱會的搖滾區時,在擴音器旁往往感覺聲音震耳欲聾,但隔了二、三十公尺之外,音量就會變得比較適中,但到了會場外,又會變得不是那麼清楚一樣。所以無論是地震的震源太深、或是震央離我們太遙遠,地震波的能量都會隨著距離衰減,一般來說震度都會變得比較小。

「所以,只要把那個謠言的台北規模 5.0 改為震度 5 弱,說法就比較合理了嗎?」阿雲說。

「可是,影響震度的因素還有很多,像是我們腳下的岩石性質,也是影響震度的重要因素。」阿寶說。

場址效應:像布丁一樣的軟弱岩層放大震波

原本我們都會覺得,如果地震釋放能量的方式就像是聲音或是爆炸一般,照理說等震度圖(地表的震度大小分布圖)上會呈現同心圓分布,但因為地質條件的差異,分布上會稍微不規則一些,只能大致看出震度會隨著離震央越遠而越小。地震學上有一個專有名詞叫做「埸址效應」,指的就是因為某些特殊的地質條件下,反而讓距離震央較遠的地方但震度被放大的地質條件。其中最常見的就是「軟弱岩層」和「盆地」兩種條件,而且這兩種還常常伴隨在一起出現,像是 1985 年的墨西哥城大地震,便是一個著名的例子。

影片:「場址效應」是什麼? 布丁演給你看

墨西哥城在人們開始在這邊發展之前,是個湖泊,湖泊中常有鬆軟的沉積物,而當湖泊乾掉之後,便成了易於居住與發展的盆地。雖然 1985 年發生的地震規模達 8.0,但震央距離墨西哥城中心有 400 公里,照理說這樣的距離足以讓地震波大幅衰減,而地震波傳到盆地外圍時,造成的加速度(PGA)大約只有 35gal,在臺灣大約是 4 級的震度,然而在盆地內的測站,卻觀測到 170gal 的 PGA 值,加速度放大了將近五倍,換算成震度,也可能多了一至二級的程度,也造成了相當程度的災情。盆地裡的沉積物,就像是裝在容器裡的布丁一樣,受到搖晃時,會有更加「Q 彈」的晃動!

1985 年墨西哥城大地震的等震度圖。圖/wikipedia

因此,在臺灣,雖然臺北都會區並沒有比其他區有更多更活躍的斷層,但地震風險仍不容小覷,因為臺北也正是一個過去曾為湖泊的盆地都市,仍有一定程度的地震風險,也需要小心來自稍遠的地震,除了建築需要有更強靭的抗震能力,強震警報能提供數秒至數十秒的預警,也多少讓人們能即時避災。

斷層的方向與震源破裂的瞬間,也決定了等震度圖的模樣

阿雲似懂非懂的接著問:「可是啊,為什麼有的時候大地震的等震度圖長得很奇怪,而且有些時候震度最大的地方都離震央好遠呢!也太巧合了吧?」

「這並不是巧合,因為震央下方的震源,指的其實是地震發生的起始點,並不是地震能量釋放最大的地方啊!」阿寶繼續解釋著。

「蛤!為什麼啊?」阿雲抓抓頭,一邊思考著。

地震是因為地下岩層破裂產生斷層滑動而造成的,雖然不是每個地震都會造成地表破裂,但目前科學家大多認為,地震的破裂只是藏在地底下,沒有延伸到地表而已,而且從地震的震度,也可以看出地底下斷層滑移的特性。

斷層在滑動時,主要的滑動和地震波傳出的地方,會集中在斷層面上某些特定的「地栓」(Asperity)之上,這些地栓又被認為「錯動集中區」,而通常透過傳統的地震定位求出來的震源,其實只是這些地栓中,最早開始錯動的地方。但實際上,整個斷層錯動最大的地方,往往都不會在那一開始錯動的地方,就像是我們跑步時,跑得最快的瞬間,不會發生在起跑的瞬間,而是在起跑後一小段的過程中,而錯動量最大的區域,才會是能量釋放最大的地方。而或許是小地震的地栓範圍小,震央幾乎就在最大滑移區的附近,因此也看不太出來,通常規模越大,震源的破裂行為會隨著時間傳遞,此效應才會越明顯。

震源與震央位置示意圖。圖/中央氣象局

那麼斷層上的地栓位置能否確認?這仍是科學上的難題,但近年來科學進展已經能讓我們透過地震波逆推斷層上的錯動集中區,至少可以透過地震波逆推斷層破裂滑移的型式,得以用來比對斷層破裂方向對震度分布的影響。以 2016 年臺南—美濃地震為例,最大錯動量的地區並不在震央所在的美濃附近,而是稍微偏西北方的臺南地區,也就是因為從地震資料逆推後,發現斷層在破裂時是向西北方向破裂。而更近一點的 2018 年花蓮地震,錯動量大、災害多的地方,也是與斷層破裂方向一致的西南方。

一張含有 地圖 的圖片  自動產生的描述
2016 年臺南美濃地震的等震度圖。圖/中央氣象局

透過更多的分析,現在也逐漸發現破裂方向性對於大地震震度分布的影響確實是重要議題。而雖然我們無法在地震發生之前就預知地栓的位置,但仍可從各種觀測資料作為基礎,針對目前已知的活動斷層進行模擬,就能做出「地震情境模擬」,並且由模擬結果找出可能有高危害度的地區,就能考慮對這些地區早先一步加強耐震或防災的準備工作。

多知道一點風險和危害度,多一份準備以減低災害

但是,直到目前為止,我們仍無法確知斷層何時會錯動、錯動是大是小。科學能給我們的解答,只能先評估出斷層未來的活動性中,哪個稍微大一些(機會小的不代表不會發生),或者像是斷層帶附近、特殊地質特性的場址附近,或許更要小心被意外「放大」的震度。而更重要的是,當地震來臨前,先確保自己的住家、公司或任何你所在的地方是安全還是危險,在室內要小心高處掉落物、在路上要小心掉落的招牌花盆壁磚、在鐵路捷運上要注意緊急煞車對你產生的慣性效應…多一些及早思考與演練,目的就是為了防範不知何時突然出現的大地震,在不恐慌的情況下保持適當警戒,會是對你我都很重要的防震守則!

【參考文獻】

鳥苷三磷酸 (PanSci Promo)_96
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