微軟在個人電腦產業稱霸已逾三十年,尤其它的作業系統,從早期的 DOS 到近期的 Windows,一直都是唯一的標準配備(除非你改用蘋果電腦)。稍微知道歷史的人都知道,這一切始自於一九八○年代 IBM 要跨入個人電腦市場時,選擇了微軟作為提供作業系統的合作夥伴,才讓微軟這家小公司迅速茁壯,成就帝國霸業。
但很多人並不知道,微軟原本不是 IBM 的首選,而且比爾·蓋茲與創業夥伴根本沒有開發 DOS 作業系統。給了微軟機會的是一位叫基道爾(Gary Kildall, 1942-1994)的人,因為他的一念之間,改變了自己與比爾·蓋茲的未來,也改變了個人電腦產業的未來面貌。
1972 年,取得電腦博士學位的基道爾發現英特爾前一年才推出的微處理器 4004,這是首度將運算功能、記憶體與輸入/輸出介面三者整合在一顆晶片上。基道爾興致高昂地為它寫了程式,並主動向英特爾反應他所發現 4004 的功能侷限。英特爾此時才成立不到五年,與他相談甚歡後乾脆聘請他當顧問,於是 1973 年,他先為英特爾剛推出的八位元處理器 8008 寫出第一個微處理器的高階語言 PL/M(Programming Language for Microcomputers),接著為升級版的8080寫出 CP/M(Control Program for Microcomputers),可以控制IBM剛發明的軟碟機,成為史上第一個磁碟作業系統(Disk Operating System)。
1990 年,融合蛋白 CD4 免疫黏附素(CD4 immunoadhesin)誕生。這項設計,是為了對付令人類聞風喪膽的 HIV 病毒。
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我們知道 T 細胞是人體中一種非常重要的白血球。在這些 T 細胞中,大約有六到七成表面帶有一個叫做「CD4」的輔助受體。CD4 會和另一個受體 TCR 一起合作,幫助 T 細胞辨識其他細胞表面的抗原片段,等於是 T 細胞用來辨認壞人的「探測器」。表面擁有 CD4 受體的淋巴球,就稱為 CD4 淋巴球。
麻煩的來了。 HIV 病毒反將一軍,竟然把 T 細胞的 CD4 探測器,當成了自己辨識獵物的「標記」。沒錯,對 HIV 病毒來說,免疫細胞就是它的獵物。HIV 的表面有一種叫做 gp120 的蛋白,會主動去抓住 T 細胞上的 CD4 受體。
而另一端的 Fc 區域則有兩個重要作用:一是延長融合蛋白在體內的存活時間;二是理論上能掛上「這裡有敵人!」的標籤,這種機制稱為抗體依賴性細胞毒殺(ADCC)或免疫吞噬作用(ADCP)。當免疫細胞的 Fc 受體與 Fc 區域結合,就能促使免疫細胞清除被黏住的病毒顆粒。
不過,這裡有個關鍵細節。
在實際設計中,CD4免疫黏附素的 Fc 片段通常會關閉「吸引免疫細胞」的這個技能。原因是:HIV 專門攻擊的就是免疫細胞本身,許多病毒甚至已經藏在 CD4 細胞裡。若 Fc 區域過於活躍,反而可能引發強烈的發炎反應,甚至讓免疫系統錯把帶有病毒碎片的健康細胞也一併攻擊,這樣副作用太大。因此,CD4 免疫黏附素的 Fc 區域會加入特定突變,讓它只保留延長藥物壽命的功能,而不會與淋巴球的 Fc 受體結合,以避免誘發免疫反應。
從 DNA 藍圖到生物積木:融合蛋白的設計巧思
融合蛋白雖然潛力強大,但要製造出來可一點都不簡單。它並不是用膠水把兩段蛋白質黏在一起就好。「融合」這件事,得從最根本的設計圖,也就是 DNA 序列就開始規劃。
我們體內的大部分蛋白質,都是細胞照著 DNA 上的指令一步步合成的。所以,如果科學家想把蛋白 A 和蛋白 B 接在一起,就得先把這兩段基因找出來,然後再「拼」成一段新的 DNA。
筆者認為前述的(1)及(2)都是果,真正的原因只有(3)一個。80 年代,當英特爾的晶片和微軟的軟體成為快速發展之個人電腦行業的雙引擎時,公司充滿活力,專注於其在個人電腦和資料中心伺服器的特殊領域。英特爾高層曾半開玩笑地將公司描述為「地球上最大的單細胞有機體」:一個孤立的、獨立的世界。像 IBM 一樣,數十年的成功和高利潤也催生了英特爾目中無人及自大之企業文化!這種開會又開會、討論又討論、開不完的會、討不完的論正是公司成熟的標註。