證明「費馬最後定理」：懷爾斯生日│科學史上的今天：4/11

本文與  益福生醫 合作，泛科學企劃執行

昨晚，你又在床上翻來覆去、無法入眠了嗎？這或許是現代社會最普遍的深夜共鳴。儘管換了昂貴的乳膠枕、拉上百分之百遮光的窗簾，甚至在腦海中數了幾百隻羊，大腦的那個「睡眠開關」卻彷彿生鏽般卡住。這種渴望休息卻睡不著的過程，讓失眠成了一場耗損身心的極限馬拉松 。

皮質醇：你體內那位「永不熄滅」的深夜警報器

要理解失眠，我們得先認識身體的一套精密防衛系統：下視丘-垂體-腎上腺軸（HPA axis） 。這套系統原本是演化給我們的禮物，讓我們在面對劍齒虎或突如其來的危險時，能迅速進入「戰鬥或快逃」的備戰狀態。當這套系統啟動，腎上腺就會分泌皮質醇 (壓力荷爾蒙)，這種荷爾蒙能調動能量、提高警覺性，讓我們在危機中保持清醒 。

然而，現代人的「劍齒虎」不再是野獸，而是無止盡的專案進度、電子郵件與職場競爭。對於長期處於高壓或高強度工作環境的人們來說，身體的警報系統可能處於一種「切換不掉」的狀態。

在理想的狀態下，人類的生理時鐘像是一場精確的接力賽。入夜後，身體會進入「修復模式」，此時壓力荷爾蒙「皮質醇」的濃度應該降至最低點，讓「睡眠荷爾蒙」褪黑激素（Melatonin）接棒主導。褪黑激素不僅負責傳遞「天黑了」的訊號，它還能抑制腦中負責維持清醒的食慾素（Orexin）神經元，幫助大腦順利關閉覺醒開關。

然而，當壓力介入時，這場接力賽就會變成跑不完的馬拉松賽。研究指出，長期的高壓環境會導致 HPA 軸過度活化，使得夜間皮質醇異常分泌。這不僅會抑制褪黑激素的分泌，更會讓食慾素在深夜裡持續活化，強迫大腦維持在「高覺醒狀態（Hyperarousal）」。 這種令人崩潰的狀態就是，明明你已經累到不行，但大腦卻像停不下來的發電機！

長期的睡眠不足會導致體內促發炎細胞激素上升，而發炎反應又會進一步活化 HPA 軸，分泌更多皮質醇來試圖消炎，高濃度的皮質醇會進一步干擾深層睡眠與快速動眼期（REM），導致睡眠品質變得低弱又破碎，最終形成「壓力－發炎－失眠」的惡行循環。也就是說，你不是在跟睡眠上的意志力作對，而是在跟失控的生理長期鬥爭。

從腸道重啟好眠開關：PS150 菌株如何調校你的生理時鐘

面對這種煞車失靈的失眠困局，科學家們將目光投向了人體內另一個繁榮的生態系：腸道。腸道與大腦之間存在著一條雙向通訊的高速公路，這就是「菌-腸-腦軸 (Microbiome-Gut-Brain Axis, MGBA)」，而某些特殊菌株不僅能幫助消化、排便，更能透過神經與內分泌途徑與大腦對話，直接參與調節我們的壓力調節與睡眠節律。這種菌株被科學家稱為「精神益生菌」（Psychobiotics）。

在眾多研究菌株中，發酵乳桿菌 Limosilactobacillus fermentum PS150 的表現格外引人注目。PS150菌株源於亞洲益生菌權威「蔡英傑教授」團隊的專業研發，累積多年功能性菌株研發經驗的科學成果。針對臨床常見的「初夜效應」（First Night Effect, FNE），也就是現代人因出差、換床或環境改變導致的入睡困難，俗稱認床。科學家在進行實驗時發現，補充 PS150 菌株能顯著恢復非快速動眼期（NREM）的睡眠長度，且入睡更快，起床後也更容易清醒。更重要的是，不同於常見的藥物助眠手段（如抗組織胺藥物 DIPH）容易造成快速動眼期（REM）剝奪或導致睡眠破碎化，PS150 菌株展現出一種更為「溫和且自然」的調節力，它能有效縮短入睡所需的時間，並恢復睡眠中代表深層修復的「Delta 波」能量。

科學家發現，即便將 PS150 菌株經過特殊的熱處理（Heat-treated），轉化為不具活性但保有關鍵成分的「後生元」（Postbiotics），其生物活性依然能與活菌媲美 。HT-PS150 技術解決了益生菌在儲存與攝取過程中容易失去活性的痛點，讓這些腸道通訊員能更穩定地發揮作用 。

在臨床實驗中，科學家觀察到一個耐人尋味的現象：當詢問受試者的主觀感受時，往往會遇到強大的「安慰劑效應」，無論是服用 HT-PS150 還是安慰劑的人，主觀上大多表示睡眠變好了。這種「體感上的進步」有時會掩蓋真相，讓人分不清是心理作用還是真實效益。

然而，客觀的生理數據（Biomarkers）卻揭開了關鍵的差異。在排除主觀偏誤後，實驗數據顯示 HT-PS150 組有更高比例的人（84.6%）出現了夜間褪黑激素分泌增加，且壓力荷爾蒙（皮質醇）顯著下降，這證明了菌株確實啟動了體內的睡眠調控系統，而不僅僅是心理安慰。

最值得關注的是，對於那些失眠指數較高（ISI ≧ 8）的族群，這種「生理修復」與「主觀體感」終於達成了一致。這群人在補充 HT-PS150 後，不僅生理標記改善，連原本嚴重困擾的主觀睡眠效率、持續時間，以及焦慮感也出現了顯著的進步。

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重新定義深層睡眠：構建全方位的深夜修復計畫

睡眠從來就不只是單純的休息，而是一場生理功能的全面重整。想要重獲高品質的睡眠，關鍵在於為自己建立一個全方位的修復生態系。

這套系統的基石，始於良好的生活習慣。從減少睡前數位螢幕的干擾、優化室內環境，到作息調整。當我們透過規律作息來穩定神經系統，並輔以現代科學對於 PS150 菌株的調節力發現，身體便能更順暢地啟動睡眠開關，回歸自然的運作節律。

與其將失眠視為意志力的抗爭，不如將其看作是生理機能與腸道微生態的深度溝通。透過生活作息的調整與科學實證的支持，每個人都能擁有掌控睡眠的主動權。現在就從優化生活型態開始，為自己按下那個久違的、如嬰兒般香甜的關機鍵吧。

本文由 肺纖維化(菜瓜布肺)社團衛教 合作，泛科學撰文

在現代醫學的警示清單裡，乳癌、大腸癌這些疾病大家都不陌生；但有一個「隱蔽且致命」的威脅卻常被忽視，那就是「肺纖維化」。其中最常見的類型「特發性肺纖維化」（IPF），其預後往往不太樂觀，確診後的五年存活率甚至比許多常見的癌症還低。

首先，我們得先破解一個迷思：肺纖維化並不是單一疾病，而是許多種間質性肺病的共同表現。當我們聽到「肺纖維化」，腦中常浮現「菜瓜布肺」的形象，患者的肺部外觀充滿一個個空洞與疤痕，像極了乾燥的絲瓜。這精準描繪了肺部組織逐漸硬化、失去彈性的過程。

更重要的是，IPF 這類肺纖維化的威脅在於「不可逆」的特性，一旦形成就很難逆轉。這跟部分 COVID-19 康復者身上、仍有機會復原的肺纖維化，是兩種完全不同的概念。

肺部為何會變成「菜瓜布」？

為什麼好端端的肺會變成菜瓜布？這其實是一場身體修復機制失控的結果。

「纖維化」的組織，就是肺部間質組織（interstitium）的疤痕化。間質是圍繞在肺泡周圍，包含血管與支持肺部結構的結締組織。在正常情況下，肺部損傷後會啟動修復機制，並再生健康組織。但在肺纖維化的患者體內，這套修復機制卻「當機」了。

身體會不斷地發出訊號，導致負責修復工作的「纖維母細胞」（fibroblasts）被過度活化，進而失控地沉積膠原蛋白疤痕組織，最終在肺部形成永久性的纖維化。

科學家發現，這個過程之所以棘手，在於它是一個「惡性循環」，肺部同時存在著「發炎反應」與「纖維化」這兩條路徑 ，它們相互加乘，演變成難以阻斷的強大破壞力。

雖然特發性肺纖維化 (IPF) 的具體成因不明 ，但已知某些特定族群的風險更高。例如抽菸，特定年齡與性別(50歲以上男性)、長期暴露於粉塵環境的工作者(農業、畜牧業、採礦業…)、胃食道逆流者。此外，患有自體免疫疾病（如類風濕性關節炎、乾燥症、硬皮症、皮肌炎/多發性肌炎，）的患者，他們併發肺纖維化的機率遠高於一般人，必須特別警覺。

打斷惡性循環的挑戰，為何只對抗「纖維化」還不夠？

面對這個不可逆的疾病，醫學界長年束手無策，直到 2014 年才迎來一道曙光。美國 FDA 批准了兩種機制不同的新藥：Nintedanib 和 Pirfenidone。這兩種藥物的出現是治療史上的分水嶺，首度被證實能夠「延緩」IPF 患者肺功能的惡化速度。

然而，這場戰役尚未結束。現有的治療雖然帶來了希望，卻也凸顯了「未被滿足的醫療需求」。從機制上來看，這些藥物主要抑制的是「纖維化路徑」。

這讓科學界開始思考這個未被滿足的棘手問題：既然疾病的本質是「發炎」與「纖維化」的雙重打擊，那麼，我們是否能找到「同時抑制」這兩條路徑的全新策略，從而更有效地打斷這個惡性循環？

找到同時調控「發炎」與「纖維化」的新靶點

為了解決難題，科學家將目光鎖定在一個細胞內的酵素：磷酸二酯酶 4B（PDE4B）。

為什麼鎖定它？讓我們看看它的「雙重作用」機制：

1. 關鍵位置： PDE4B 同時存在於免疫細胞（與發炎有關）與纖維母細胞（與纖維化有關）當中。
2. 作用機制： PDE4B 的主要工作是降解細胞內一種叫 cAMP（環磷酸腺苷） 的訊號分子。cAMP 可以被視為細胞內的「穩定信號」。
3. 雙重抑制： 當我們使用藥物抑制了 PDE4B 的活性，細胞內的 cAMP 就不會被分解，濃度會隨之升高。高濃度的 cAMP 能穩定免疫細胞和纖維母細胞，同時產生抗發炎與抗纖維化的雙重效應。

簡單來說，鎖定並抑制 PDE4B，就像是同時抑制了免疫風暴與纖維化的工程，有望從雙從抑制打擊這個惡性循環。

全球臨床試驗帶來的新希望

近十年來，全球在肺纖維化領域投入了大量的臨床試驗，我們相信，在科學家逐步破解肺纖維化惡性循環的複雜難題後，期盼未來能為無數患者爭取到更安全、健康的生活與未來。

最後，我們必須再次提醒，特發性肺纖維化（IPF）與漸進性肺纖維化（PPF）是極具破壞性、且不可逆的疾病。面對這個比癌症更致命的對手，雖然現有的治療手段能延緩惡化，但無法逆轉已經形成的肺部疤痕組織，因此「早期診斷、早期治療」仍是對抗肺纖維化最重要的黃金時刻。

數感實驗室／朱倍玉

如果有人突然問你： \(  a^{2}+b^{2=} \)？ 台灣學生大概像膝反射一樣，自然而然地答出 \( c^{2} \)。

直角三角形，直角的兩鄰邊長的平方和等於斜邊長的平方。這是人人都熟悉的畢氏定理，也是百年數學之謎「費馬最後定理」的一部分。

費馬提出的世紀難題

費馬（Pierre de Fermat）是 17 世紀的一名律師，數學是他業餘的興趣，當時與他書信往來的包括了笛卡爾、帕斯卡、惠更斯等歷史上知名的數學家。雖然費馬本業跟數學天差地遠，但他相繼提出微積分、機率論與數論的研究，在數學界的貢獻不輸職業數學家，也因此獲得「業餘數學家王子」的封號。

研究《算數》（Arithmetica）這本書時，費馬在書的空白處寫下「\(  a^{n}+b^{n}=c^{n} \)，當 \(  n>2  \) 時無正整數解」，並且用拉丁文留下一句話「我發現了一個極為美妙的證明，可是空白處太小所以沒寫下來」。

短短一條小學生就能理解的式子，再加上一句話，卻讓後世的數學家們花了足足三百年，直到 1995 年才由懷爾斯（Andrew John Wiles）教授完成證明，而這項證明，被稱為上個世紀的大任務。

(2019/8/20) 編按：原文提及費馬定理時敘述為「無解」，實為「無正整數解」，特此更正。

立志要趁早，十歲許願解題的懷爾斯

這個世紀大任務的起點是懷爾斯 10 歲那年。他在圖書館翻閱一本講述費馬最後定理歷史的書，當時，他便對費馬留下來的難題產生濃厚興趣。在其他人才正要認識三角形的年紀，懷爾斯已經下定決心要解決這道流傳百年的難題。正好，又提供大家一個立志要及早的偉人例證。

跟很多成就大事的人一樣，懷爾斯在研究費馬最後定理的過程並非一帆風順。他踏入數學界的時期，正好是數學界準備放棄費馬最後定理的時候。大多數學家認為費馬最後定理無法證明，紛紛轉往其他領域。懷爾斯的指導教授也不例外，要懷爾斯放棄夢想，別白忙一場。也因此除了夢想外，他同時開始研究橢圓曲線^註1這個領域。

然而事實上在更早以前，日本數學家谷山豐和志村五郎提出「谷山－志村猜想」，他們認為橢圓曲線與「模形式」^註2可能有關聯。但是，橢圓曲線或是它與模形式的關聯跟費馬最後定理有什麼關係呢？1985 年，德國數學家佛列（Gerhard Frey）將谷山－志村猜想與費馬最後定理連結，他認為谷山－志村猜想可能可以協助完成費馬最後定理的證明。

後來，法國數學家賽爾（Jean-Pierre Serre）、美國數學家里貝特（Ken Ribet）也投入研究。他們發現只要證明出谷山－志村猜想就可以完成費馬最後定理的證明，才再次啟動懷爾斯的世紀難題證明之路。

於是，長達 7 年的時間，懷爾斯致力於研究谷山－志村猜想與費馬最後定理，他也找來另一位數學教授卡茲（Nicholas Katz）加入研究。懷爾斯是一個很低調的人，為了避免引起眾人的懷疑與關注，他在學校開設新課程，好讓卡茲協助他找到證明費馬最後定理所需要的最後一項工具──類數公式^註3。

由於懷爾斯從未說明開課目的，也沒向學生解釋這個公式將幫助他們通往費馬最後定理，只是不停地證明，難度相當高，搞到最後台下聽眾就只剩下卡茲。不久後，懷爾斯正式完成所有證明。他選擇在劍橋大學舉辦三場研討會，對外宣稱研討會的內容討論的是橢圓曲線和模形式，完全沒提到費馬最後定理。

當時有些謠言，這場研討會似乎有更勁爆的突破要發生，許多學者因此前來。研討會上，懷爾斯從橢圓曲線、模形式，一路證明到費馬最後定理，帶給台下聽眾滿滿的驚喜。隔天報章雜誌上，到處都在報導世紀難題已經解決的喜訊。

以為解開了嗎？過程曲折離奇

然而「福兮，禍之所伏」，驚喜後面還藏了一個巨大的驚嚇。當懷爾斯的證明手稿進入審查階段，卡茲與懷爾斯反覆驗證時，他們找到一處先前完全沒發現的錯誤。

人們尖銳地檢視著懷爾斯的失誤，漫天的喜訊瞬間化成毫無遮掩的嘲諷。懷爾斯接受訪問時也表達，在備受矚目的狀態下進行研究並不是他的風格。他把自己關在書桌前，試圖解決這個錯誤，然而不論怎麼做都沒辦法突破。

就在陷入絕望之際，他偶然在桌邊看到一份關於「岩澤理論」的論文。一時靈光乍現，他運用了岩澤理論來化解掉原先證明的錯誤，完成證明。1995 年，世紀難題才正式從未竟之謎的名單中消除。

「或許，我能給出關於我研究數學的歷程最貼切的描述，就是進入一棟大房子。當一個人開始探索第一個全黑的房間時，裡頭一片漆黑，他會在家具中邊跌倒邊摸索。漸漸地知道家具的位置。六個月後，你會找到開關並且打開燈。開燈的那一瞬間，整個房間被光線壟罩，你終於，能清楚地看見你站在哪裡」

——懷爾斯（Andrew John Wiles）

BBC拍攝了一部關於破解費馬最後定理的紀錄片，這段話正是懷爾斯在片頭的開場白。

破解費馬最後定理的世紀任務就像是完成一場接力式的拔河比賽，仰賴歷史上許多數學家的一臂之力，更需要在時間的沖刷與眾人的關注下承擔壓力的決心。從這個例子我們也可以看到，數學不是計算，更不是算得快就叫數學好。它是思考與邏輯，能讓許多人投入一生也樂此不疲的遊戲。

今年的 8 月 17 日，正好是費馬的 418 歲生日，特別寫這段費馬留給後人的禮物來祝他生日快樂！

註釋：

1. 橢圓曲線（Elliptic Curve）是二元三次曲線的一種形式，其圖形並非橢圓，而是圓環狀。
2. 模形式（Modular forms）是具有極複雜對稱性的複數平面函數。
3. 類數公式（Class number formula）與環的有限序列有關。

資料來源：

• 費瑪最後定理（Fermat’s Last Theorem） 紀錄片
• mathworld.wolfram-Elliptic Curve
• 模形式
• mathworld.wolfram-Class Number Formula
• 解開「費馬最後定理」的懷爾斯—《科學月刊》
• Andrew John Wiles
• Andrew-Wiles
• Pierre de Fermat