不管人流感、豬流感或禽流感都是流感病毒,目前較為廣泛出現的是A型流感,其基因組是八段負股RNA。流感病毒結構最外面一層是雙層膜,這個膜是病毒離開宿主細胞時,從宿主細胞得來的。在這個膜上面分布有一些蛋白質,其中最重要的就是hemagglutinin (血凝素,簡稱HA) and neuraminidase (神經胺酸水解酶,簡稱NA),也是我們拿來分類流感病毒的依據之一。利用血清學的方式可以將HA分成16類、NA分成9類,而這兩者的血清型組合就是我們一般聽到的H1N1、H3N2、H5N1、H5N2等流感病毒的名稱。流感病毒要進入宿主細胞必須要利用HA先辨認特定的受體,才可進入宿主細胞,接著病毒才可以在宿主體內大量複製,然後離開宿主細胞,再感染附近的細胞。每種HA都只會認特定的受體,H5主要都是認禽類細胞的表面受體,所以H5N1和H5N2都是禽流感,僅會造成禽類的傷亡。但是人類很深層的呼吸道內還是有一些細胞表面受體和禽類類似,所以當人類接觸大量的禽流感病毒時,如果再加上免疫力低下,就很有可能感染禽流感。
另外一個部分,豬的基因因為跟人類有許多相似的部分,會不會有病毒在豬身上交互感染導致發生變異致使產生人傳人的變種的可能?以最近的2009墨西哥流感為例,最後歸類於人的H1N1,但是演化上是從典型豬流感、人流感H3N2和禽流感基因重組後變成北美豬流感H3N2 and H1N2,之後再和歐亞豬流感基因重組才變成墨西哥豬流感傳給人,這中間至少經過20年,而禽流感的基因組佔的比例並不高。從這角度看,禽流感的確有機會經過中間的豬宿主進而變成對人類較具危險性的人流感,但是主要還是豬傳給人而不是禽傳給人。而以現今畜牧業極具分工的特性來說,豬和禽類養在一起的機會不多,要互相傳染機會很少,而豬與人同樣為哺乳類,要被禽流感感染的機率不高。因此就現階段而言,禽流感病沒有立即性對人體的影響。
1990 年,融合蛋白 CD4 免疫黏附素(CD4 immunoadhesin)誕生。這項設計,是為了對付令人類聞風喪膽的 HIV 病毒。
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我們知道 T 細胞是人體中一種非常重要的白血球。在這些 T 細胞中,大約有六到七成表面帶有一個叫做「CD4」的輔助受體。CD4 會和另一個受體 TCR 一起合作,幫助 T 細胞辨識其他細胞表面的抗原片段,等於是 T 細胞用來辨認壞人的「探測器」。表面擁有 CD4 受體的淋巴球,就稱為 CD4 淋巴球。
麻煩的來了。 HIV 病毒反將一軍,竟然把 T 細胞的 CD4 探測器,當成了自己辨識獵物的「標記」。沒錯,對 HIV 病毒來說,免疫細胞就是它的獵物。HIV 的表面有一種叫做 gp120 的蛋白,會主動去抓住 T 細胞上的 CD4 受體。
而另一端的 Fc 區域則有兩個重要作用:一是延長融合蛋白在體內的存活時間;二是理論上能掛上「這裡有敵人!」的標籤,這種機制稱為抗體依賴性細胞毒殺(ADCC)或免疫吞噬作用(ADCP)。當免疫細胞的 Fc 受體與 Fc 區域結合,就能促使免疫細胞清除被黏住的病毒顆粒。
不過,這裡有個關鍵細節。
在實際設計中,CD4免疫黏附素的 Fc 片段通常會關閉「吸引免疫細胞」的這個技能。原因是:HIV 專門攻擊的就是免疫細胞本身,許多病毒甚至已經藏在 CD4 細胞裡。若 Fc 區域過於活躍,反而可能引發強烈的發炎反應,甚至讓免疫系統錯把帶有病毒碎片的健康細胞也一併攻擊,這樣副作用太大。因此,CD4 免疫黏附素的 Fc 區域會加入特定突變,讓它只保留延長藥物壽命的功能,而不會與淋巴球的 Fc 受體結合,以避免誘發免疫反應。
從 DNA 藍圖到生物積木:融合蛋白的設計巧思
融合蛋白雖然潛力強大,但要製造出來可一點都不簡單。它並不是用膠水把兩段蛋白質黏在一起就好。「融合」這件事,得從最根本的設計圖,也就是 DNA 序列就開始規劃。
我們體內的大部分蛋白質,都是細胞照著 DNA 上的指令一步步合成的。所以,如果科學家想把蛋白 A 和蛋白 B 接在一起,就得先把這兩段基因找出來,然後再「拼」成一段新的 DNA。
Bozkurt, H., Phan-Thien, K. Y., van Ogtrop, F., Bell, T. and McConchie, R. 2021. Outbreaks, occurrence, and control of norovirus and hepatitis a virus contamination in berries: A review. Critical Reviews in Food Science and Nutrition 61:1 116-138.