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發現 X射線會造成基因突變:穆勒誕辰|科學史上的今天:12/21

張瑞棋_96
・2015/12/21 ・1103字 ・閱讀時間約 2 分鐘 ・SR值 544 ・八年級

1912 年,剛取得碩士學位的穆勒正式成為「果蠅室」的一員。這是由遺傳學權威摩根(Thomas Morgan)於1904年成立,專門研究果蠅的實驗室。果蠅的生命週期極短,從卵到成蠅僅需十天左右,一年之內可以繁衍三十代,而且染色體只有四對,易於比較分析,拿來做遺傳實驗再適合不過。

圖片來源:Herbert Gehr@gettyimages

穆勒還在念研究所時就常來果蠅室幫忙,耳濡目染之下,加上天資聰穎,他對於摩根與學生們做的研究早已了然於胸,因此才剛加入就滿懷抱負,打算大展身手。不料兩三年下來,他失望地發現許多實驗雖然是來自於他的點子,但發表論文時卻都沒提到他,因此在取得博士學位後即斷然離開。

穆勒自立門戶後仍是利用果蠅研究基因突變,不過也沒取得多少進展。主要是基因其實相當穩定,自然發生突變的機率不到十萬分之一,要等果蠅生出突變的後代就像守株待兔,可能很久都一無所獲。而且萬一突變的基因造成的性狀改變並不明顯,也可能視而未見。

1926 年,穆勒發現經 X射線照射過的果蠅所生的下一代,有很高的比例會產生性狀改變。經過多次實驗後,他於 1927 年發表論文,公開 X射線會造成遺傳基因突變的實驗結果。論文一出立即造成轟動,因為這代表從此就能視實驗需要,以人工的方式產生大量突變,不用再被動地苦等自然突變。穆勒不但成為知名的科學家,青年學子也紛紛投奔門下。不料就在他的實驗室才要大張旗鼓之際,1929 年發生經濟大蕭條而中斷了一切。

原本就有社會主義傾向的穆勒如今對資本主義更加失望,還幫忙一份左派刊物的編輯與發行。1932 年,他拿到一筆獎學金到柏林進行研究,第二年納粹執政後,他完全無法認同,於是乾脆遷往蘇俄,參與共產主義偉大的社會實驗。幾年後,搞偽科學的「赤腳仙仔」李森科(Trofim Lysenko)竟然開始否定孟德爾的遺傳理論,宣稱環境可以立即改變遺傳基因。穆勒一開始還與之爭論,但李森科是史達林欽點的紅人,勢力龐大;眼見一些反對的學者無故失蹤,穆勒為了保命,還是趕緊於 1937 年逃往英國,三年後才返回美國。

二次大戰結束後第二年,穆勒因X射線誘發人工突變的發現而獲頒 1946 年的諾貝爾生理醫學獎。他趁此再度向大眾提醒當年論文中就提及的警告:放射線對人體的致命危險。他也加入愛因斯坦等人的連署,呼籲停止發展核子武器。終其一生,穆勒始終滿腔熱血,言行合一;如果說科學家應有道德良知與社會責任,穆勒堪稱是最具代表性的人物之一。

本文同時收錄於《科學史上的今天:歷史的瞬間,改變世界的起點》,由究竟出版社出版。

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張瑞棋_96
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1987年清華大學工業工程系畢業,1992年取得美國西北大學工業工程碩士。浮沉科技業近二十載後,退休賦閒在家,當了中年大叔才開始寫作,成為泛科學專欄作者。著有《科學史上的今天》一書;個人臉書粉絲頁《科學棋談》。

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鑑識故事系列:澳洲 Kathleen Folbigg 連續喪孩冤案
胡中行_96
・2023/06/22 ・5769字 ・閱讀時間約 12 分鐘

「我是負責代號『開放海灣』行動的員警。1999 年 7 月 8 日,新南威爾斯警方開始監聽並記錄,電話號碼(02)****-**** 的通聯。1999 年 7 月 16 日,於 Singleton 鎮 Millard 巷*號的民宅,建立監聽站。器材從當晚 11 點開始運作,直到 1999 年 8 月 4 日早上 9 點 10 分。」──澳洲〈Folbigg孩童死亡案件聲明〉[1]

1989 到 1999 年間,Folbbig 家的 4 名小孩,陸續出生,又相繼死亡。[2, 3, 4]1999 年 3 月 1 日,么女喪命當天,警方啟動「開放海灣行動」(Operation Open Bay):[2, 3]造訪醫院,調閱病歷,勘查住所,監聽對話,並且諮詢醫學專家。[2]

Kathleen Folbigg與4名子女。圖/ABC News on Twitter

育兒日記

1985 年,18 歲的 Kathleen Megan Donovan 認識 Craig Folbigg。兩年後,結婚從夫姓。[4, 5]1989 年 2 月 1 日,長子 Caleb 誕生。初為父母的 Folbigg 夫婦,開心地觀察嬰兒:那些特質似你,這個五官像我。沉浸於新生的喜悅,Kathleen 在日記中,詳載餵奶、泡澡、睡眠、門診、換尿布…,直到意外前幾刻鐘。20 日凌晨 2 點 50 分,她驚聲尖叫。Craig 見搖籃旁的妻子一臉惶恐,雖沒受過訓練,也硬著頭皮對兒子做心肺復甦。稍後,短遊人間的 Caleb,送醫不治。[2]

「1990 年 6 月 3 日──今天是 Patrick 出生的日子。」隨著第二個孩子的到來,回憶湧上心頭。Kathleen 寫道:「我心情複雜。能否勝任母職,還是像上回被擊垮。常懊悔懷上 Caleb 跟 Patrick,僅因生活不復從前。或許我不熱衷變化,走著瞧吧?」[3, 6][註1] Patrick 患有癲癇,Kathleen 仔細記錄抽搐次數及住院日期。[2, 6]「我的生日。哇!本來滿心期待要和 Craig 出去吃晚餐,現下卻在醫院的躺椅上,陪伴搖籃裡睡覺的兒子。不過,只要他沒事就好。查無異狀,感謝上帝。」[6]回家沒幾個月,Patrick 再次送醫。這次重創腦部皮質,即使病況穩定後出院,他卻從此失明。1991 年 2 月 13 日,早上 10 點,Kathleen 致電正在上班的 Craig:「又發生了!」死亡證明判定 Patrick 的腦部病變導致癲癇,發作時呼吸道阻塞,因而窒息喪生。[2]

二子接連猝死,隔年 Folbigg 家準備迎接第三胎。結婚紀念日那天,Kathleen 正計劃為女兒找教父、教母,並在日記中提到丈夫:「認識 Craig 七年了,時光飛逝,毫無遺憾,愈來愈愛他!」[2, 6]懷孕期間,情緒起起伏伏。Craig 偏在此時先遞辭呈再找工作,還考慮接濟親友到家裡住,她不免憂心忡忡。[6]10 月 14 日,Sarah 誕生。[2, 6]兩個多月後,Kathleen 返回職場。[6]1993 年 8 月 30 日,舊事重演。救護車於凌晨 1 點半趕到,淚眼婆娑的 Kathleen 領著急救人員進臥房,遺憾搶救無效。[2]

接下來幾年,Kathleen 沒有放棄希望。「我準備好了,並會得到支持與協助。若像上回那般瀕臨崩潰,便將嬰兒託付別人即可,不覺孤單。恢復運動,有助心靈和睡眠。我已經記取教訓。」字裡行間,力圖振作。[3, 6]Craig 抱怨收入不足,Kathleen 也感受到經濟壓力。兩人相處本來就會摩擦,個性差異有時令她婚內孤獨,「想來稍嫌傷感,Craig 是我唯一的家人」。[6]

感情的維繫,不就是滿足彼此的需求?「我有 Craig,而他想要小孩。這我做得到。」Kathleen 一邊自我期許,一邊矛盾焦慮。「會覺得自己不夠格,是由於還沒懷孕,好像是我的錯似的。說來也對,都發生多少事情了,就是活該斷後。我萬分憂鬱到無所適從。」等待受孕的日子裡,跟 Craig 的關係大致仍讓 Kathleen 安心。「我愛他,也愛我的家。我以此為傲。」[6]

1997 年 8 月 7 日,終於盼到 Laura 出世,[2]但養育過程不如預期。「我對自己感到極度失望、憤怒和沮喪,終究失控了,大叫害她哭泣不止。幾乎想摔了孩子就走,最後僅將她輕放於地板。我回房,任她哭,那 5 分鐘宛如一輩子。我是世上最糟糕的母親。深恐 Laur a會離我而去,像 Sarah 那樣。我脾氣差,有時對 Sarah 又殘忍,所以她走了。在得到一點幫忙的情況下。」[3]1999 年 3 月 1 日,午間 12 點 5 分,Laura 真的也走了。[2]

Folbigg 家的孩子,死後都有驗屍:壽命僅 19 天的長子 Caleb 和 10 個月大的老三 Sarah,喪生於嬰兒猝死症候群(sudden infant death syndrome);生命才 8 個月的次子 Patrick,其死亡則跟癲癇拖不了關係;然而 19 個月大的 Laura 死因不明。[3]「開放海灣行動」的員警訪問 Folbigg 夫婦,並扣押被褥等物品;驗屍官則調閱 Kathleen 及 4 個孩子的病歷,還要求相關的醫師分別提出書面聲明:其一就自身觀察,描述 Folbigg 夫婦富有愛心,應無精神異常,而且沒有怠忽親職的跡象。[2]

么女離世幾天後,Folbigg 夫婦分別恢復工作和運動。又過了數週,Kathleen 搬出去住,並將育兒日記留置原宅。[2]「好奇他是否偷讀我的日記,因而行徑怪誕。就我所知,這裡頭除了單純的想法,別無其他。」多年前,Kathleen 曾經如此胡思亂想,[6]而今夢靨成真:1999 年 5 月,Craig發現該箱手稿,覺得內容可疑,遂當證物交出;[2, 4]又找 Kathleen 對質,卻未得到正面回覆。氣憤之下,他向警方指控妻子的筆錄不實。不過後來的監聽逐字稿中,仍記錄到他給予 Kathleen 口頭支持。[2]

Kathleen Folbigg的日記等證物。圖/Justice for Kathleen Folbigg on Twitter

日記定罪

1999 年 7 月 23 日,警方偵訊 Kathleen,沒有律師出席。從早上 9 點 26 分到傍晚 5 點 40 分,共問了 937 題,大量涉及日記內容。Kathleen 否認殺害 4 名子女。[2, 3]2001 年 4 月 21 日,警方分別以妨礙調查與謀殺罪嫌,正式逮捕 Folbigg 夫婦,[2]但最後只有 Kathleen 被起訴。[3]

「輾轉反側,想著 Patrick、Sarah 與 Caleb,我嚴重質疑再懷這胎(Luara)是不是愚蠢的決定。對他們的愧疚,無法抹滅;對往事再現的恐懼,揮之不去;對於如果真的發生了,我跟 Craig 能否撐得過,這樣的擔憂也一直繚繞心頭。」[6]在 2003 年的訴訟中,檢調細究 Kathleen 日記的字句。[3]「去證明我沒問題,別的女人能,我也可以。這個懷孕的理由是否錯誤?是,我就這麼認為,不過為時已晚。…與嬰兒獨處,最令我驚惶。」[6]母職的掙扎與反省,變為間接認罪的自白。[3]甚至她 2 歲時,生父殺害生母,導致 Kathleen 在收養家庭長大的經歷,如今都能扯上關係。「顯然,我是父親的女兒」,這句話彷彿也意有所指。[4]

2003 年 5 月 21 日,孩子的父親 Craig 步出新南威爾斯州最高法院。他拭去淚水,對簇擁的媒體朗讀:「我向 12 位不認識的陪審員,致上最卑微的謝意。今日我們讓 4 縷美麗的靈魂得以解脫安息,並共享這份榮耀。」[3]在沒有目擊證人、殺人凶器、側錄證據、精神診斷和明確犯案動機的情況下,[2]Kathleen 被判 40 年有期徒刑,30 年內不得假釋;上訴再審後,刑期縮短為 30 年,至少得關 25 年。[4, 5]澳洲媒體大肆報導,Kathleen Folbigg 從此成為全國最惡名昭彰的女性連續殺人犯。[3]

梅多法則

在單一家庭中,「一個嬰兒猝死是悲劇;兩個就很可疑;三個即為謀殺,除非能拿出反面證據。」英國小兒科醫師 Roy Meadow 在 1990 年代,為多起兒童喪生案件出庭。儘管澳洲的 Folbigg 訴訟裡,無人公開引用其論述,幾名專家證人指出:孩子全都自然死亡的可能性,就像遇上「天災」、「墜機」或「小豬飛行」。[2, 3]看似淺顯易懂的梅多法則(Meadow’s Law),其實是把舉證責任推卸給被告,[3]更別提若有遺傳性疾病等因素,這個推論是否依然成立。

「平反 Kathleen Folbigg」運動的臉書粉專。圖/Justice for Kathleen Folbigg on Facebook(Fair use)

「平反 Kathleen Folbigg」運動

「所有孩子都該是上學的年紀了。我總在他們的冥誕,憶起這些事。痛徹心扉,在所必然。」[2]事到如今,Kathleen 失去 4 名子女,遭丈夫背棄,又身陷牢獄。她依然堅稱自己無罪,並不時將內心感觸化為文字,寄給從小認識,且始終相信她的摯友。[2, 3, 4]後者和其他人發起「平反 Kathleen Folbigg」(Justice for Kathleen Folbigg)運動,於 2015 年呼籲法官重新檢視科學證據。[4]2017 年有個法律系學生在實習的時候,讀了 Kathleen 的故事,當下決心要跟到案子水落石出,後來乾脆成為她的律師。[3]

基因突變

Kathleen 於 2003 年入獄。[2]是年人類基因體計劃(Human Genome Project)剛完成 92% 的定序,可供相關研究參考;而剩餘的 8% 則要到 2022 年才補齊。[7]2012 年,在一個有多起心因性猝死(sudden cardiac deaths)的瑞典家族中,調鈣蛋白基因(calmodulin gene)的突變初次被發現。[2, 8]2013 年關注此基因與嬰兒猝死症候群的論文問世。[8, 9]之後科學家逐漸認識更多的突變種類,以及它們對心臟健康的影響。[8]

2019 年 Folbigg 案重啟調查,並有二組學術團隊參與,[10]其中一組的多國科學家便是從上述基礎出發。他們基因採樣的來源,分別是 Kathleen 的口腔;長子 Caleb 和么女 Laura 的新生兒腳跟採血;以及次子 Patrick 與老三 Sarah 的冷凍遺體組織。[8, 10]孩子的父親 Craig,則以經濟困難為由,拒絕提供檢體。[8, 11]其律師解釋:「別忘了,他不是兇手,而且就連兇手抗辯也有法扶補助。」[11]

根據該團隊 2021 年發表於《EP Europace》期刊的論文:調鈣蛋白是一種會與鈣離子結合的蛋白質,扮演調節心臟收縮的關鍵角色;而調鈣蛋白基因 CALM1、CALM2 和 CALM3 的某些突變,會影響編碼調鈣蛋白,進而引發能致人於死的心律不整。[8]他們引用 2019 年文獻中的個案為例:一對都有 CALM3 G114W 的美國姊弟,姊姊 5 歲時心臟病發;弟弟則 4 歲就心因性猝死。[8, 10]

基因定序的結果不出所料,Kathleen 跟兩個女兒,與美國案例雷同,都帶有另一種致命性的突變──CALM2 G114R不過,擁有相同的問題基因,未必就注定發病。這個可能造成心臟病發死亡的突變,基於不完全外顯性(incomplete penetrance),讓 Kathleen 倖免於難。[8]

調鈣蛋白基因異常所致的心律不整,發生率大約是 3,500 萬分之一。目前為止,全世界僅有 135 個已知病例。然而,由於每人通常有二套染色體,從父母身上各得一套,統計基因學家形容 Kathleen 小孩得到此變異的機率,「好比擲銅板」。[10]另外,Folbigg 家兩個男孩皆有罕見基因 BSN(Bassoon)。在動物實驗中,BSN 使年紀 6 個月以下的小鼠,一半都死於早發性癲癇。[8]被梅多法則所駁斥,那種微乎其微,猶如雷擊的可能性,於此並非不會出現。畢竟這棵被閃電連續劈中 4 次的樹,碰巧長在雷擊區的山丘上。一位小兒神經科醫師這麼比喻。[3]

該篇研究立論確鑿,條理清晰,但起先用處不大──Folbigg 案重啟的調查,早在他們做完分析前就結束了。[8]法官採信另一個團隊的結論,[10]認為新證據無法確定死因,唯獨更加強調 Kathleen 有罪。[3, 4]所幸該論文刊出後,掀起軒然大波,不僅有 3 位澳洲諾貝爾得主在內的 150 名各國科學家連署,[4, 10, 12][註2]以及澳大利亞科學院(Australian Academy of Science)背書,[12, 13]還得到法學界的支持,甚至吸引了公關和經紀公司義務宣傳。[3]

日記分析

在新的基因證據之外,當初作為主要定罪依據,卻沒有請專家分析的日記,也被翻出來檢視。[3]「我的觀點是,日記內容不一定代表她謀殺孩子。考量眼前證據後,良善的解讀顯得較為可信。」數名鑑識心理學家和精神醫師,針對 Kathleen 的日記與精神狀態,闡述己見。「『暴力、虐待、狂怒及失控』傾向的人,我會預期累積較多的攻擊紀錄,例如:禁制令…但 Folbigg 女士沒有。」「那些日記反映悲傷母親典型的認知狀態,經歷著一波波嚴峻的情緒低潮。」[2]

換句話說,司法體系設定了不存在的母職標準,「她用自己的方式哀悼,但…(在外界眼中)做得不夠好。」Kathleen 的律師總結,並問道:「如果她哭了,是否又要被說成鱷魚的眼淚?我不覺得女人能贏,因為大眾的期望超出她們能力所及。」[3]

獲得特赦

2022 年 11 月 14 日,調查在輿論的壓力下再次展開。[4, 14]Craig 的律師不以為然地說,「一家 4 個孩子都在 2 歲前自然死亡的假設」,令人難以置信,新證據不會有任何作用。縱使如此,2023 年 4 月,檢方首度坦承對判決抱持合理懷疑。[3]6 月 5 日,新南威爾斯州檢察總長於記者會上表示,基於司法正義,應該盡早釋放當事人,並鄭重宣佈:「Folbigg 女士已經獲得特赦」。未來就看刑事上訴法庭是否撤銷 Kathleen 的判決;還有她本人要不要提起訴訟,向新南威爾斯政府索賠。[15]

Kathleen 終於自由了。20 年來外面世界的改變很大,適應肯定挑戰重重。孩子的父親 Craig 透過律師,聲明其立場不變:「Folbigg 女士未獲除罪,她的判決仍在。」[15]不過,現下沒有人能破壞 Kathleen 與其支持者的好心情。一路陪伴的摯友,把她接回家暫住,第一晚還舉辦睡衣派對,大肆歡慶。[15, 16]

摯友迎接重獲自由的 Kathleen Folbigg。影/參考資料 16

司法改革

這個冤案暴露了新南威爾斯州的司法缺陷,Kathleen 的律師因此受到啟發,以司法救濟做為博士研究的主題。有人建議該州仿效英國的刑案審查委員會(Criminal Convictions Review Commission),平反過去其他被判謀殺罪的母親。「至關重要的是,我們不得錯失良機」,澳大利亞科學院執行長同意改革之迫切,並強調:「要發展對科學敏銳的司法體系。」[3]

  

備註

  1. Kathleen Folbigg 行文偶爾不太通順,會出現文法和拼字錯誤。筆者翻譯其日記與信件時,有稍加潤飾,但仍保留原意。來自其他人物的引述,相對比較接近直譯。
  2. 或許是統計時間不同,連署的各國科學家人數,有一說是約 90 人,[4, 10]另一說為超過 150 人。[3, 12]參與的 3 名澳洲諾貝爾得主為 Elizabeth Blackburn、Peter Doherty 與 Brian Schmidt。[17]

參考資料

  1. Ryan BM. (19 NOV 1999) ‘STATEMENT in the matter of: Death of FOLBIGG children’. New South Wales Police, Australia.
  2. Woods GD, Cavanagh R, Rego R. (18 APR 2023) ‘2022/2023 Inquiry into the Convictions of Ms Kathleen Folbigg – Final Submissions on Behalf of Kathleen Folbigg’. NSW Department of Communities and Justice, Australia.
  3. Parkes-Hupton H, Malone U. (21 MAY 2023) ‘Reasonable doubt’. ABC News, Australia.
  4. Harris L. (05 JUN 2023) ‘Kathleen Folbigg’s tragic life started long before her babies died — now she is a free woman’. ABC News, Australia.
  5. Australian Associated Press. (24 MAR 2021) ‘Timeline of Kathleen Folbigg’s case’. The Western Australian.
  6. Exhibit 18 – Diaries of Kathleen Folbigg’. (13 APR 2023) NSW Department of Communities and Justice, Australia.
  7. First complete sequence of a human genome’. (12 APR 2022) U.S. National Institutes of Health.
  8. Brohus M, Arsov T, Wallace DA, et al. (2021) ‘Infanticide vs. inherited cardiac arrhythmias’. EP Europace, 8;23(3):441-450.
  9. Crotti L, Johnson CN, Graf E, et al. (2013) ‘Calmodulin mutations associated with recurrent cardiac arrest in infants’. Circulation, 127(9):1009-17.
  10. Hanrahan C. (06 JUN 2023) ‘The science that unlocked a rare genetic mutation in the Folbiggs — and set Kathleen free’. ABC News, Australia.
  11. Lynch B. (24 AUG 2022) ‘Ex-husband of child killer refuses to give vital DNA evidence that could clear her name’. The Mirror, UK.
  12. Arabia AM, Vinuesa C. (18 MAY 2022) ‘Academy responds to decision to hold second inquiry into the convictions of Kathleen Folbigg’. Australian Academy of Science.
  13. McDermott Q. (17 JUN 2023) ‘Australian Story’s coverage of Kathleen Folbigg’s case helped kickstart the scientific research that ultimately freed her’. ABC News, Australia.
  14. 2022 Inquiry into the convictions of Kathleen Megan Folbigg’. NSW Department of Communities and Justice, Australia. (Accessed on 08 JUN 2023)
  15. Wells J, Malone U, Parkes-Hupton H, et al. (05 JUN 2023) ‘Kathleen Folbigg pardoned after 20 years in jail over killing her four children’. ABC News, Australia.
  16. 7NEWS Australia. (06 JUN 2023) ‘How Kathleen Folbigg spent her first night of freedom | 7NEWS’. YouTube.
  17. Brown R. (20 MAR 2022) ‘The scientists questioning a serial murder case’. ABC Radio National, Australia.
胡中行_96
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曾任澳洲臨床試驗研究護理師,以及臺、澳劇場工作者。 西澳大學護理碩士、國立台北藝術大學戲劇學士(主修編劇)。邀稿請洽臉書「荒誕遊牧」,謝謝。

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具早發性、家族病史者,建議接受 BRCA 基因檢測,把握乳癌治療時機
careonline_96
・2022/12/22 ・2655字 ・閱讀時間約 5 分鐘

郭女士是位乳癌轉移的病人,已經接受多次化學治療,但是效果並不甚理想。臺大醫院乳房醫學中心林柏翰醫師表示,因為基因檢測發現她具有 BRCA2 基因突變,於是有機會參加臨床試驗,使用口服的 PARP 抑制劑標靶藥物。

「該藥物對她的治療有效期長達 25 個月,對一個轉移性乳癌而言,算是非常好的成績。」林柏翰醫師指出,「根據研究,接受 PARP 抑制劑治療的疾病無惡化存活期(progression-free survival, PFS)約 7 至 8 個月,但是有時候也會遇到治療效果很長的案例。」

好萊塢女星安潔莉娜裘莉的母親與阿姨接罹患卵巢癌,於是接受基因檢測,發現先天(germline)帶有 BRCA1 基因突變,而接受預防性雙乳房切除手術。林柏翰醫師說,BRCA1 與 BRCA2 屬於抑癌基因,負責 DNA 損壞的修復機轉。當先天帶有 BRCA1 或 BRCA2 基因病理性變異時,女性罹患乳癌、卵巢癌、胰臟癌的風險較高,男性罹患乳癌、攝護腺癌的風險也上升。

帶有 BRCA1 或 BRCA2 基因突變的女性,發生乳癌的年紀較一般人早,在 20~30 歲即開始有乳癌風險,至 70 歲時發生乳癌的機率約達 40~85%,發生卵巢癌的機率約達 16~50%。

與 BRCA1 基因突變相關的乳癌有較高比例是三陰性乳癌,即雌激素受體 ER 陰性、黃體激素受體 PR 陰性、人類表皮生長因子受體 HER2 陰性之乳癌;與 BRCA2 基因突變相關的乳癌有較高比例是賀爾蒙接受體陽性乳癌,但是隨著年紀增長,三陰性乳癌的比例會逐漸上升。

何時需考慮檢測 BRCA 基因突變?

何時該做 BRCA 基因檢測?是大家都很關心的問題。林柏翰醫師解釋,一般而言大概有兩個原則,第一個原則是懷疑有遺傳性乳癌、卵巢癌、或胰臟癌等,也就是發生年紀較早,或有明顯家族史的病人,這是基於遺傳的觀點。

若有以下狀況,可以考慮接受基因檢測:

  •  您是早發性乳癌(年齡小於 40 歲)或是雙側乳癌的患者
  • 您有 3 位以上女性家族成員確診乳癌(年齡不限)
  • 您有 2 位以上女性家族成員確診乳癌,其中一人確診年齡小於 50 歲
  • 您有 1 位以上女性家族成員確診乳癌和一個家族成員確診卵巢癌
  • 您有 1 位以上女性家族成員在小於 35 歲確診乳癌
  • 您有 1 位以上女性家族成員確診為雙側乳癌(第一個乳癌確診年齡小於 50 歲)
  • 您有 1 位以上女性家族成員確診為卵巢癌(確診年齡小於 40 歲)
  • 您有 2 位以上女性家族成員確診為卵巢癌(年齡不限)
  • 您有 1 位以上男性家族成員確診為乳癌(年齡不限)

早發性乳癌的定義,早期的研究設定小於 35 歲稱為早發性乳癌,現今若是參考西方國家例如 NCCN 準則,小於 45 歲的乳癌患者,皆被建議接受基因檢驗。惟考量諸多因素與東西方乳癌好發年紀不同(西方婦女乳癌的平均年紀比亞洲婦女晚),或許可以考慮設為 40 歲以前為早發性乳癌。

第二個原則是因為 BRCA1/2 基因突變與治療有關,目前會建議轉移性乳癌、轉移性卵巢癌、胰臟癌、攝護腺癌等患者接受 BRCA 基因檢測,作為選擇標靶藥物的參考,這是基於治療的考量。

具有 BRCA1/2 基因突變應該怎麼辦?

帶有 BRCA1/2 基因突變會增加罹患乳癌的風險,所以有些人會考慮接受預防性乳房與卵巢的切除手術。林柏翰醫師說,當然並非一定要接受手術,可以跟醫師詳細討論。根據臨床試驗的結果,帶有 BRCA2 基因突變的女性能夠使用口服 Tamoxifen 降低乳癌的發生率。

因為帶因者罹患乳癌的風險較高,建議每年要做定期篩檢,包括乳房超音波、乳房攝影等,目前 NCCN 準則建議加做乳房 MRI 檢查。林柏翰醫師說,定期篩檢有機會在很早期就發現乳癌,如果是第零期、第一期的乳癌,接受正規治療的預後非常好,大多數病人都會治療成功。

對抗 BRCA 基因突變乳癌的利器——口服 PARP 抑制劑

前期的乳癌都有機會利用手術治療成功,為了提升預後,可能會根據乳癌亞型合併抗賀爾蒙治療、標靶治療、化學治療等,林柏翰醫師解釋,如果是晚期已經轉移出去的乳癌,且先天帶有 BRCA 基因突變,除了各種抗乳癌藥物之外,還有多一項選擇,可以考慮使用 PARP 抑制劑標靶藥物。

人體細胞的 DNA 在複製分裂的時候可能都會發生錯誤而需要修復,在 DNA 修復的機轉裡,BRCA1 與 BRCA2 基因會參與雙股螺旋 DNA 斷損的修復,如果 BRCA 基因失去功能,細胞便無法修復雙股螺旋 DNA 的斷損,但是絕大多數細胞的 DNA 缺陷都來自單股螺旋的缺陷,細胞裡還有其他修復單股 DNA 缺陷的機制,細胞還是可以存活。

PARP1 蛋白質參與單股 DNA 缺陷的修復,當帶有 BRCA 基因突變的乳癌細胞無法修復雙股螺旋 DNA,再使用 PARP 抑制劑,便會連單股螺旋 DNA 斷損都沒辦法修復。林柏翰醫師說,當單股與雙股 DNA 斷損的兩大修復機轉都失效,就會使乳癌細胞凋亡。

所以針對帶有 BRCA 基因突變的乳癌,使用 PARP 抑制劑標靶藥物,便能發揮治療效果,延長病人的無惡化存活期、維持生活品質。

對於乳癌復發或轉移的患者,可以考慮接受基因檢測,如果確認有 BRCA1 或 BRCA2 基因突變,就有機會使用口服 PARP 抑制劑標靶藥物,增加一項有力的治療工具,提升治療成效。

惟 BRCA 基因檢驗出有病理性變異的機率,在乳癌病人的比率,三陰性乳癌僅大約 10%,其他型態乳癌比率更低,因此能夠受惠於 PARP 抑制劑的病人,實為少數病人。目前健保局對於基因檢驗並沒有給付,藥物給付方面,也只局限於轉移性的三陰性乳癌。

貼心小提醒

具有明顯乳癌、卵巢癌家族史的女性,可以與醫師討論,評估是否應進行 BRCA 基因檢測。林柏翰醫師叮嚀,帶有 BRCA1/2 基因突變的女性,請務必定期接受篩檢,才能發現早期乳癌,及時治療。

對於復發或轉移的乳癌患者,可考慮接受基因檢測,若發現帶有 BRCA1/2 基因突變,便有多一項治療利器能夠善加利用。

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銀河系中心的超大質量黑洞,中研院揭曉「人馬座 A 星」的神秘面紗!
PanSci_96
・2022/05/13 ・4664字 ・閱讀時間約 9 分鐘

  •  文/泛科學編輯部(曹盛威、郭令鈞、雷雅淇、侯郁家、劉品萱)

你看過黑洞嗎?不論有沒有,你都可以再靠近一點!這張就是黑洞近照:

首張銀河系中心黑洞照片。圖 / EHT Collaboration

還記得 2019 年 4 月拍攝到的第一張黑洞照片嗎?那是來自 5500 萬光年以外的 M87 星系。三年後的現在,也就是臺灣時間 2022 年 5 月 12 日晚間,「事件視界望遠鏡(Event Horizon Telescope, EHT)」舉辦全球記者會,公布人類史上第二張黑洞照片。

第二張黑洞照片主角的所在地,你一定很熟悉,因為它跟我們一樣都位在「銀河系」——沒錯,銀河系中心的超大質量黑洞首次亮相啦!這張轟動全球的照片為什麼如此振奮人心呢?一切都要從「銀河系中心」開始說起。

在帕瑞納天文台(Paranal Observatory)的夜空中觀賞到的銀河系中心。圖/維基百科

我們怎麼知道銀河系中心有黑洞?

銀河系的中心到底有什麼呢?整個 20 世紀,科學家都在猜測這個問題的答案。

1933 年,美國貝爾實驗室的工程師央斯基(Karl G. Jansky)在解決背景雜訊干擾無線電通訊的過程中,意外發現最強烈的干擾源是來自人馬座方向的無線電短波,而這個方向正好指向銀河系中心。後來,這個無線電波源的位置就被稱為「人馬座 A」。這是人類第一次使用可見光以外的電磁波段觀測銀河,從此開啟了無線電天文學的發展。

二戰結束後,各國紛紛投入無線電天文學的領域。1970 到 1980 年代,隨著科技不斷進步,天文學家發現人馬座 A 是由多重結構所組成。

1974 年,巴利克(Bruce Balick)和布朗(Robert Brown)使用更精巧的電波望遠鏡,發現人馬座 A 的某特定區域釋放出明亮且緻密的無線電波,由於此特定區域是人馬座 A 最活躍的地方,因此以原子激發態—— *(唸作 Star 或「星」)來表示,將其命名為人馬座 A 星(Sagittarius A*)。

以波長 90 公分的無線電波,拍攝人馬座 A 區域的照片。圖/維基百科

不知表面攝氏千萬度是何許天體也

根據不同波長的電波與射線得到的觀測結果,銀河系中心簡直是「金光閃閃、瑞氣千條」,各個波段的電磁波應有盡有!其中,最耐人尋味的是 X 射線。為什麼呢?

根據黑體輻射原理(Black-body radiation),如果一個物體主要發出的是 X 射線,那它的表面溫度估計超過攝氏 1000 萬度;相較於我們的太陽,主要發出的是可見光,表面溫度約為攝氏 5500 度。

天啊!這個「攝氏 1000 萬度以上」的天體究竟是何方神聖?

1960 年代,天文學家姑且把這些未知天體稱為「類星體(Quasar)」。一開始推測類星體可能是黑洞、中子星、脈衝星、超新星等等,而目前主流學界認為「類星體就是黑洞」

在黑洞的吸積盤上,高速繞行的物質會因劇烈的摩擦、碰撞,而產生高溫與磁場,並且激發強烈的電磁輻射。因此,天文學家認為,銀河中心強烈 X 射線的來源可能是黑洞。

電磁波的波長與性質。圖/維基百科

另外一種觀測黑洞的方式是長時間紀錄恆星的軌道。如果發現這些恆星正在繞著看不見的天體運行,這個天體就有可能是個黑洞。

2020 年的諾貝爾物理學獎得主是德國科學家根策爾(Reinhard Genzel)和美國科學家吉茲(Andrea Ghez)。他們透過當時世界上最大的光學望遠鏡,花了 30 年監看銀河系中心,追蹤附近恆星的軌道運動,發現人馬座 A 星附近,有很多恆星快速地環繞運行。

地球的運行速度最快只有每秒 30 公里,但在人馬座 A 星附近,有一顆稱為「S2」的恆星,最快甚至能以每秒 7000 公里的速度運行!從 S2 的完整軌道與速度來計算,人馬座 A 星的質量相當於 400 萬個太陽,半徑卻只有太陽的 17 倍。這樣極端的密度指向了一種可能性,那就是超大質量黑洞

所以啦,早在 1990 到 2000 年代,「銀河系中心有個超大質量黑洞」就成了整個天文界乃至全世界都有的共識。

環繞人馬座 A 星公轉的恆星 S2 的完整軌跡觀測結果。圖/2020 諾貝爾物理學奬官網

至於超大質量黑洞是怎麼來的,目前還是個謎。

一般認為黑洞是恆星死亡後的產物,但根據觀測,這些超大質量黑洞在宇宙大爆炸後的七億年就存在了。矛盾的是,那時的宇宙可以說是處在幼兒階段,重力還在吸引星雲聚集,成形的恆星屈指可數,完全無法解釋為何會有恆星死亡變成黑洞。這也成了世界各地的天文學家爭相研究的謎團。

有圖有真相,人馬座 A 星有照片嗎?

這不就來了嗎?2022 年 5 月 12 號,事件視界望遠鏡(EHT)公佈了人馬座 A 星的影像,請大家掌聲鼓勵!就讓我們來解讀這個最新的黑洞寫真吧!

解密銀河系中心的神祕天體:超大質量黑洞「人馬座 A 星」。圖/EHT Collaboration

由於黑洞本身不發光,我們要觀測的是黑洞周圍的光線被吃掉的範圍,也就是黑洞中央黑色區域的大小。不過,黑洞本身的尺寸其實比中心那塊陰影區域更小!

首先,「黑洞本身的尺寸」正確來說是「事件視界」的大小。事件視界的半徑即為「史瓦西半徑(Schwarzschild radius)」,只要知道黑洞質量就能推算出來,像人馬座 A 星的史瓦西半徑是 1200 萬公里。

當光行經事件視界外圍,也會沿著因重力而扭曲的空間彎折,最終被吸進黑洞,成了我們看不見的那塊圓形陰影,而「黑洞吃掉的影像範圍」(或稱為「陰影」)指的就是除了事件視界本身以外,還有多少範圍是全然的黑暗。

根據廣義相對論,「陰影」的半徑是史瓦西半徑的 2.6 倍。

陰影的半徑是史瓦西半徑的 2.6 倍。圖/Veritasium

包傑夫(Geoffrey Bower)是中研院天文所的資深天文學家,同時也是 EHT 計畫的成員。他在記者會上表示,「這次公布的影像捕捉到被強大的黑洞重力所扭曲的光線,而亮環大小也吻合愛因斯坦的廣義相對論」。

EHT 如何捕捉黑洞影像?

天文影像的解析度將整個天空分成 180 度,每度有 60 角分,每角分有 60 角秒,每角秒分成 1000 毫角秒,每毫角秒再分成 1000 微角秒。以黑洞成像而言,人馬座 A 星與 M87 黑洞的陰影尺寸分別是 50 微角秒和 42 微角秒。

因此,從地球觀測這兩個黑洞的難度相當高,可以想像成從地球看月球上的一顆橘子,需要直徑非常大,甚至等同地球直徑大小的望遠鏡才能辦到。所以,EHT 真的在宇宙中建造了和跟地球一樣大的……(不要瞎掰好嗎!)

EHT 使用了特長基線干涉(VLBI)這項技術。簡單來說,就是透過結合兩座或多座無線電望遠鏡的觀測資料,重組出宛如單一望遠鏡的觀測結果。望遠鏡彼此之間的距離越大,組合出的解析度越好!根據中研院天文所郭駿毅博士的形容,EHT 的解析度銳利到足以從臺北看見東京的一粒沙

EHT(綠線)與 GMVA(黃線)之望遠鏡陣列分布。圖/維基百科

那為何不是先拍到距離我們比較近的人馬座 A 星,而是先公布 M87 的影像呢?其實,在 2017 年時,EHT 就同時觀測 M87 星系和銀河系中心的超大質量黑洞。人馬座 A 星雖然離地球較近,約 27,000 光年,但質量較小,難以觀測。

美國斯圖爾德天文台(Steward Observatory)的 EHT 科學家陳志均解釋,黑洞附近的氣體移動速度接近光速,加上人馬座 A 星比 M87 黑洞小 2,000 倍,周圍的軌道也更小,其造成的氣體擾動導致影像變化速度過快,「就像在拍一隻追著自己尾巴跑的小狗」,必須使用更複雜的成像技術,才能取得足夠清晰的照片。

也因為這樣的速度差異,這次銀河系中心黑洞的照片才會跟 M87 長得不一樣,形成有三個亮點的圖片。不過,這些明暗差異並不是都卜勒效應造成的。師大物理系助理教授卜宏毅表示,只要拍攝物體移動過快,就會留下殘影。然而,這並不影響我們解析黑洞半徑。

這次並沒有明確觀測到噴流。科學家對於銀河系中心黑洞是否存在噴流,目前仍有待商榷。

特長基線干涉技術支援科學家黃智威表示,這次的黑洞圖像也替未來的黑洞觀測打下良好的基礎。目前,學界將「超大質量」定義為 100 萬倍到 10 億倍太陽質量的數量級,估計 M87 約為 35 至 66 億太陽質量,而這次的銀河系黑洞為 400 萬太陽質量。

也就是說,目前觀測到唯二有清晰影像的黑洞,正好就是超大質量黑洞的最小值與最大值,而這兩張影像所呈現的特徵有許多相似之處,比如皆具有黑洞剪影及光環。如果連極端值都具有這些特徵,那麼理論上,其他大小的黑洞也都會有。

另外,黑洞也扮演著孕育恆星的重要角色。只要能夠深入了解黑洞的結構,想必也能更加深刻地了解銀河系的歷史。

天文所紀柏特(Britton Jeter)博士將拍攝人馬座 A 星的過程描述為「將一部電影濃縮成為一張影像」。這整個過程費時 5 年,有賴美國、加拿大、歐洲及臺灣的努力,利用世界各地的超級電腦運算龐大的觀測資料,再經由多次模擬、調校,才得以成像,讓我們能夠親眼看到這個「潛伏在銀河系中心的巨獸」。

臺灣在黑洞計畫中扮演的角色

這次公布的黑洞影像,由全球各地 8 座望遠鏡共同完成,其中有 3 座和臺灣淵源匪淺,分別是由中研院參與建造或負責運轉的「次毫米波陣列(SMA)」、「馬克斯威次毫米波望遠鏡(JCMT)」,以及「阿塔卡瑪大型毫米及次毫米波陣列(ALMA)」。

觀測銀河系中心黑洞的 8 座天文望遠鏡,其中 3 座由臺灣支援建造或運作。表/中央研究院新聞稿

從 2017 年黑洞計畫啟動以來,中研院天文所就參與其中,合作夥伴包括國立中山大學、國立臺灣師範大學、國家中山科學研究院。從觀測、分析數據到成像,尤其在疫情之下,能夠持續投入,並且有如此卓越的成果,實屬不易。

未來展望

目前,EHT 團隊正在分析 2018 與 2021 年的觀測資料。除了上表 8 座天文望遠鏡以外,這些觀測活動還有格陵蘭望遠鏡(Greenland Telescope)與另外兩個望遠鏡參與,想必可以讓我們更清楚地看到 M87 和人馬座 A 星的黑洞影像。未來,團隊也期許能夠透過更高頻率的觀測,一窺更小的黑洞。

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