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淋巴結是癌細胞的休息站?乳房較大罹患乳癌的風險較高?–腫瘤的微環境研究

PanSci_96
・2017/10/27 ・1879字 ・閱讀時間約 3 分鐘 ・SR值 587 ・九年級

近代的癌症研究,已從單純癌細胞的研究擴展到癌細胞所處環境影響的探討,即「腫瘤微環境」研究,包括癌細胞周邊的纖維母細胞、免疫細胞、脂肪細胞等。中央研究院基因體研究中心特聘研究員兼中國醫藥大學校長李文華院士所帶領的團隊,分別針對微環境內兩種免疫細胞及脂肪細胞進行深入研究,找出助長乳癌細胞壯大的機制,為乳癌治療提供更充分的資訊。

首先,在乳癌模式小鼠的淋巴結中,若剃除腫瘤引流淋巴結的免疫細胞 Tregs,便可抑制該淋巴結內癌細胞 IL-17RB 基因的活化情形,並降低癌細胞的毒性。若將乳癌模式小鼠的腫瘤引流淋巴結以手術移除,乳癌細胞擴散的機率就會大幅降低。此研究結果對於在診治上不確定是否要切除淋巴結的醫師而言,提供了明確的指標,同時也確認發展 IL-17RB 抗體是治療乳癌可行的方向之一。研究成果已於 10 月 9 日發表於《EMBO 分子醫學》 (EMBO Molecular Medicine)期刊。

當乳癌細胞轉移到「腫瘤引流淋巴結(tumor-draining lymph nodes, TDLN)」時,醫師即可藉此瞭解腫瘤惡化的程度,但究竟是否有必要進行手術治療?論文第一作者,本院基因體中心博士後研究人員黃世嘉博士表示,在黑色素瘤的診療上,目前已有數據證明,切除腫瘤附近的淋巴結,對之後有正向關聯,但在乳癌治療卻尚未有定論。甚至有些人認為,乳癌細胞在淋巴結內,並無特別的影響力,而這個轉移的資訊,目前僅用於判定癌症的期別為主。

淋巴結有好多免疫細胞,為何癌細胞還敢擅闖?

TDLN 內的 Tregs 分泌 TGF-β1 活化乳癌細胞的 IL-17RB 基因,因而促進乳癌細胞的擴散能力,圖/中央研究院提供。

在淋巴結這個微環境內,其實充滿了各種免疫細胞,對於癌細胞似乎並不是一個能安身立命的地方,但為什麼癌細胞仍會選擇移動至此呢?

研究團隊為一探究竟,與臺大醫學院多位醫師合作展開研究後發現,在各式各樣的免疫細胞裡,有一種「調節性免疫 T 細胞 (Regulatory T cells 簡稱 Tregs)」,作為一個矯正型的角色,當其他免疫細胞過度活化時,Tregs 則會分泌 TGF-β1 分子進行控制與調節。然而,當乳癌細胞進到淋巴結時,Tregs 所分泌的 TGF-β1 分子將反而助長乳癌細胞內 IL-17RB 基因的活化,進而增強乳癌細胞的毒性。

人體全身除了負責輸送血液的血管之外,淋巴管也是一個遍布全身且整體連通的系統,而淋巴管因為不像血管有來自心臟的壓力,所以流速較慢,更適合細胞通過。這對於蠢蠢欲動於開疆闢土、持續擴散的癌細胞,是個絕佳的通道;在淋巴管內,癌細胞可以穩定流動,更可在這個休息站休息,而這個休息點即為淋巴結。在醫學上,連通腫瘤的淋巴結,便是「腫瘤引流淋巴結」。研究團隊已證實,腫瘤引流淋巴結內的免疫細胞會分泌 TGF-β1 分子,該分子會促使腫瘤引流淋巴結內的乳癌細胞增加 IL-17RB 基因的表現,進而增加了乳癌細胞擴散的能力。

乳房較大罹患乳癌的風險較高?脂肪細胞與乳癌細胞的關係

另一方面,團隊的研究也指出,除了免疫細胞外,乳癌患者的脂肪細胞亦是助長乳癌細胞壯大的利器。乳癌細胞和其鄰近脂肪細胞的互動,是一個尚有許多未知數的研究領域,臨床觀察指出,乳房較大的女性,罹患乳癌的風險較高,顯示脂肪細胞在乳癌細胞微環境的重要性。本研究團隊透過取得乳癌患者的脂肪組織,針對乳癌細胞與脂肪細胞的關係進行研究並發現,脂肪細胞透過分泌 β-HB,促進 MCT2 高表現的乳癌腫瘤增生,該研究並於 106 年 3 月發表於《自然通訊》 (Nature Communications)期刊。

高MCT2表現之乳癌細胞與脂肪細胞在乳房組織微環境的互動,圖/中央研究院提供。

根據該文章第一作者黃俊凱博士敘述,他們的研究與先前研究不同點在於,直接從乳癌患者的脂肪細胞角度切入。針對乳癌細胞株全基因圖譜分析並搭配文獻瀏覽,找出一個表現於乳癌細胞膜上,同時在脂肪細胞互動上扮演重要角色的基因 MCT2。而在臨床中,MCT2 的高表現量伴隨著較差的預後。

MCT2 的主要功能在於傳遞,且位於乳癌細胞膜上的閘口,在功能上可以讓 β-羥基丁酸 (β-HB)分子進出。研究發現,脂肪細胞分泌的 β-HB,可促進 MCT2 高表現的乳癌腫瘤增生。因此,脂肪組織在 MCT2 高表現的乳癌患者,反倒成為幫助乳癌壯大的角色,以 MCT2 做為標的進行治療或許可成為乳癌治療的另一道曙光!

參與上述研究者,除本院基因體中心的研究團隊外,還包括臺灣大學醫學院附設醫院外科部的張金堅醫師、黃俊升醫師、郭文宏醫師,及病理部的鄭永銘醫師等人。另外要感謝基因體中心蕭宏昇研究員提供動物實驗的協助。

  • 本文改寫自中央研究院新聞稿。

參考資料

  1. TGF-β1 secreted by Tregs in lymph nodes promotes breast cancer malignancy via up-regulation of IL-17RB
  2. Adipocytes promote malignant growth of breast tumours with monocarboxylate transporter 2 expression via β-hydroxybutyrate

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臺灣半數肺癌患者沒吸菸!不吸菸肺癌的致病成因是?

PanSci_96
・2020/07/20 ・2263字 ・閱讀時間約 4 分鐘 ・SR值 605 ・十年級

肺癌傳統被認為與吸菸畫上等號,不過,臺灣的不吸菸肺癌患者卻比吸菸者多。中央研究院與臺大醫學院跨單位研究團隊以蛋白基因體技術建立臺灣早期肺癌病人的多體學大數據,找到不吸菸肺癌患者可能的致病機制。

研究主要有三個發現,首先是肺癌和人體體內APOBEC*突變特徵的高低、其次與致癌物的曝露有關;最後更發現一個從未被發現的新亞型肺癌,及其致癌基因突變的差異,有助早期發現臨床潛在的高風險肺癌患者。

*註:APOBEC的突變被認為跟癌症的發生有關。

研究主持人中研院化學所所長陳玉如表示,「這是東亞第一套結合深度多體學大數據及完整臨床資料,深度解析不吸菸肺癌成因的研究成果」,也是美國臨床蛋白基因體學腫瘤分析聯盟(CPTAC)首次和國際聯盟團隊(臺灣)攜手合作,以蛋白基因體學揭開臺灣及美國病人肺癌生物學的面紗。臺美二個獨立成果於今年(2020)7月9日同步發表在國際頂尖期刊《細胞》《Cell》上,並共同榮登本期雜誌封面。

肺癌致病的關鍵:APOBEC突變特徵、致癌物效應

肺癌是全球癌症死亡的主因,即使藥物治療近年有長足的進展,5年存活率仍低於20%,目前仍是國人癌症死亡頭號殺手。研究指出,在美國不吸菸者約佔肺癌患者的20%,而東亞地區(包括臺灣)的肺腺癌有獨特的特色,不吸菸者(尤其是女性)患病的比率高過於吸菸者。在臺灣有50%以上的肺癌病患並不吸菸,超過9成得肺癌的女性都不抽菸,而且近十年有年輕化的趨勢。為釐清東亞不吸菸肺癌的致病機制,此研究分析東亞地區103名肺癌病患,探究早期不吸菸肺癌的發病與進展。

癌細胞基因突變結果顯示,東西方病人突變的基因背景大為不同;肺腺癌癌變與APOBEC的突變特徵很有關。罹癌患者中,高達74%從未吸菸年輕女性(小於60歲)和所有無肺癌「表皮生長因子受體(EGFR)」 驅動突變的女性患者APOBEC突變特徵程度高,顯示APOBEC的突變特徵可能為女性早期肺癌的驅動因素;而高APOBEC突變特徵又與免疫療法療效呈正相關。因此,APOBEC突變特徵可能成為早期診斷和免疫治療的潛在生物標誌物。

此外,研究也發現,暴露於致癌物而引起的基因體編輯突變特徵,亦可能是癌症早期的主要驅動因素。在部分較年長女性(大於70歲)中程度較高,化學致癌物代謝和解毒過程及特定途徑的活化可能影響腫瘤癌化、惡化和免疫調節異常。換言之,減少生活中致癌物的暴露率可能是預防肺癌的有效策略。

發現「新亞型」肺癌 有助早期發現潛在高風險患者

過去研究已知,臺灣肺癌患者主要在EGFR基因上會發生Del19和L858R兩種突變,病患若是發生L858R突變,存活率較低,且容易產生惡性胸腔積液和癌細胞轉移,不過至今仍未發現明確的生物機轉。此次透過蛋白體學特徵可將肺腺癌分為五個亞型,其中有一個從未被發現的新型早期肺癌「類晚期」亞型。此亞型可區分出Del19和L858R突變的腫瘤在早期癌症之惡性特徵。因此,臨床醫師有機會可藉惡性特徵發現早期肺癌患者,進一步提供密集的監測和考慮可能的佐劑加以治療。此外,「類晚期」亞型的早期腫瘤也可發現顯著增加的蛋白,如間質溶解素MMP11等,可能可以作為檢測的生物標誌。

東亞第一個解析不抽菸肺腺癌之多體學大數據

工欲善其事,必先利其器,有賴於深度蛋白質基因體技術和多體學數據整合分析,及臺灣肺癌臨床團隊提供高品質檢體及臨床資料分析,此次跨領域及院校研究方能就東亞肺癌有此重大突破。肺癌團隊主持人楊泮池指出,「蛋白基因體學發現不吸菸肺癌患者在腫瘤發生和癌症進程上存在著人種和地域上的獨特性,此研究為早期不吸菸者肺腺癌提供了新的見解」。

除中研院之外,研究團隊成員由臺灣大學、臺北醫學大學、臺中榮總提供病人檢體、臨床數據及檢測技術等,共同呈現前所未有的東亞肺腺癌完整鳥瞰圖景,包括針對男女族群、吸菸與不吸菸族群,描繪出更清晰的肺腺癌疾病進程,並且發現新的癌症標誌物與找出導致臺灣肺腺癌的可能病因。

首次攜手合作 臺美「癌症登月計畫」重大發現

本院擁有領先世界的蛋白基因體技術、生物資訊分析平台與大數據分析技術,且臺灣醫療團隊具備完善的長期追蹤資料。藉此優勢,本院與美國國家癌症研究所(National Cancer Institute, NCI)於2016年簽署「癌症登月計畫(Cancer Moonshot)」合作備忘錄,參與國際癌症蛋白基因體學聯盟(International Cancer Proteogenome Consortium, ICPC)。同年10月臺灣通過生醫產業推動方案,科技會報將癌症登月計畫納入為「推動特色重點產業」策略之一,提供利用蛋白基因體大數據開發創新診斷及新藥研發之契機。

持續關注肺腫瘤生物學及早期肺腺癌的研究進展,將有助推動肺癌檢測開發和相關管理策略。「癌症登月計畫」臺灣團隊認為,臨床資訊、多體學技術及體學大數據為發展癌症精準醫學之必要基礎工程,為欲深入研究和發展肺腺癌精準醫療的研究人員和臨床醫生的最大後盾。若能進一步凝聚跨學研單位、醫學中心及跨部會及產學合作,透過與國際癌症登月計畫團隊分享各國數據與資源,持續研發新策略,有助未來發展臺灣特色的精準醫學。

記者會合影

論文共同第一作者為本院化學所陳誼如博士後研究員、本院統計所張雅媗博士後研究員及英國癌症研究所Theodoros I. Roumeliotis,本院資訊所陳鯨太博士後研究員及時任本院化學所林妙霞博士後研究員(現任臺灣大學)亦列為共同第二作者。研究團隊包括本院化學所陳玉如所長、臺大醫學院內科教授楊泮池(本院院士)、本院統計所陳璿宇副研究員、英國癌症研究所Jyoti S. Choudhary、臺灣大學醫學檢驗暨生物技術學系與基因體暨精準醫學研究中心俞松良教授、臺大醫院外科醫師陳晉興、本院資訊科學研究所宋定懿研究員及臺北醫學大學韓嘉莉助理教授等。本次研究經費主要來自科技部、中研院及臺灣大學支持。


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