契忍可夫輻射｜科學史上的今天：10/23

本文與 TRPMA 台灣研發型生技新藥發展協會合作，泛科學企劃執行

如果把癌細胞比喻成身體裡的頭號通緝犯，那誰來負責逮捕？

許多人第一時間想到的，可能是化療、放療這些外來的「賞金獵人」。但其實，我們體內早就駐紮著一支最強的警察部隊「免疫系統」。

既然「免疫系統」的警力這麼堅強，為什麼癌症還是屢屢得逞？關鍵就在於：癌細胞是偽裝高手。有的會偽造「良民證」，騙過免疫系統的菁英部隊；更厲害的，甚至能直接掛上「免查通行證」，讓負責巡邏的免疫細胞直接視而不見，大搖大擺地溜過。

過去，免疫檢查點抑制劑的問世，為癌症治療帶來突破性的進展，成功撕下癌細胞的偽裝，也讓不少患者重燃希望。不過，目前在某些癌症中，反應率仍只有兩到三成，顯示這條路還有優化的空間。

今天，我們要來聊的，就是科學家如何另闢蹊徑，找出那些連「通緝令」都發不出去的癌細胞。這個全新的免疫策略，會是破解癌症偽裝的新關鍵嗎？

免疫療法登場：從殺敵一千到精準出擊

在回答問題之前，我們先從人類對抗癌症的「治療演變」說起。

最早的「傳統化療」，就像威力強大的「七傷拳」，殺傷力高，但不分敵我，往往是殺敵一千、自損八百，副作用極大。接著出現的「標靶藥物」，則像能精準出招的「一陽指」，能直接點中癌細胞的「穴位」，大幅減少對健康細胞的傷害，副作用也小多了。但麻煩的是，癌細胞很會突變，用藥一段時間就容易產生抗藥性，這套點穴功夫也就漸漸失靈。

直到這個世紀，人類才終於領悟到：最強的武功，是驅動體內的「原力」，也就是「重新喚醒免疫系統」來對付癌症。這場關鍵轉折，也開啟了「癌症免疫療法」的新時代。

你可能不知道，就算在健康狀態下，平均每天還是會產生數千個癌細胞。而我們之所以安然無恙，全靠體內那套日夜巡邏的「免疫監測 (immunosurveillance)」機制，看到癌細胞就立刻清除。但，癌細胞之所以難纏，就在於它會發展出各種「免疫逃脫」策略。

免疫系統中，有一批受過嚴格訓練的菁英，叫做「T細胞」，他們是執行最終擊殺任務的霹靂小組。狡猾的癌細胞為了躲過追殺，會在自己身上掛出一張「偽良民證」，這個偽裝的學名，「程序性細胞死亡蛋白配體-1 (programmed death-ligand 1, PD-L1) 」，縮寫PD-L1。

當T細胞來盤查時，T細胞身上帶有一個具備煞車功能的「讀卡機」，叫做「程序性細胞死亡蛋白受體-1 (programmed cell death protein 1, PD-1) 」，簡稱 PD-1。當癌細胞的 PD-L1 跟 T細胞的 PD-1 對上時，就等於是在說：「嘿，自己人啦！別查我」，也就是腫瘤癌細胞會表現很多可抑制免疫 T 細胞活性的分子，這些分子能通過免疫 T 細胞的檢查哨，等於是通知免疫系統無需攻擊的訊號，因此 T 細胞就真的會被唬住，轉身離開且放棄攻擊。

這種免疫系統控制的樞紐機制就稱為「免疫檢查點 （immune checkpoints）」。而我們熟知的「免疫檢查點抑制劑」，作用就像是把那張「偽良民證」直接撕掉的藥物。良民證一失效，T細胞就能識破騙局、發現這是大壞蛋，重新發動攻擊！

目前免疫療法已成為晚期癌症患者心目中最後一根救命稻草，理由是他們的體能可能無法負荷化療帶來的副作用；標靶藥物雖然有效，不過在用藥一段期間後，終究會出現抗藥性；而「免疫檢查點抑制劑」卻有機會讓癌症獲得長期的控制。

由於免疫檢查點抑制劑是借著免疫系統的刀來殺死腫瘤，所以有著毒性較低並且治療耐受性較佳的優勢。對免疫檢查點抑制劑有治療反應的患者，也能獲得比起化療更長的存活期，以及較好的生活品質。

不過，儘管免疫檢查點抑制劑改寫了治癌戰局，這些年下來，卻仍有些問題。

CD47來救？揭開癌細胞的「免死金牌」機制

「免疫檢查點抑制劑」雖然帶來治療突破，但還是有不少挑戰。

首先，是藥費昂貴。 雖然在台灣，健保於 2019 年後已有條件給付，但對多數人仍是沉重負擔。 第二，也是最關鍵的，單獨使用時，它的治療反應率並不高。在許多情況下，大約只有 2成到3成的患者有效。

換句話說，仍有七到八成的患者可能看不到預期的效果，而且治療反應又比較慢，必須等 2 至 3 個月才能看出端倪。對患者來說，這種「沒把握、又得等」的療程，心理壓力自然不小。

為什麼會這樣？很簡單，因為這個方法的前提是，癌細胞得用「偽良民證」這一招才有效。但如果癌細胞根本不屑玩這一套呢？

想像一下，整套免疫系統抓壞人的流程，其實是這樣運作的：當癌細胞自然死亡，或被初步攻擊後，會留下些許「屍塊渣渣」——也就是抗原。這時，體內負責巡邏兼清理的「巨噬細胞」就會出動，把這些渣渣撿起來、分析特徵。比方說，它發現犯人都戴著一頂「大草帽」。

接著，巨噬細胞會把這個特徵，發布成「通緝令」，交給其他免疫細胞，並進一步訓練剛剛提到的菁英霹靂小組─T細胞。T細胞學會辨認「大草帽」，就能出發去精準獵殺所有戴著草帽的癌細胞。

而PD-1/PD-L1 的偽裝術，是發生在最後一步：T 細胞正準備動手時，癌細胞突然高喊：「我是好人啊！」，來騙過 T 細胞。

但問題若出在第一步呢？如果第一關，巡邏的警察「巨噬細胞」就完全沒有察覺這些屍塊有問題，根本沒發通緝令呢？

這正是更高竿的癌細胞採用的策略：它們在細胞表面大量表現一種叫做「 CD47 」的蛋白質。這個 CD47 分子，就像一張寫著「自己人，別吃我！」的免死金牌，它會跟巨噬細胞上的接收器─訊號調節蛋白α (Signal regulatory protein α，SIRPα) 結合。當巨噬細胞一看到這訊號，大腦就會自動判斷：「喔，這是正常細胞，跳過。」

結果會怎樣？巨噬細胞從頭到尾毫無動作，癌細胞就大搖大擺地走過警察面前，連罪犯「戴草帽」的通緝令都沒被發布，T 細胞自然也就毫無頭緒要出動！

這就是為什麼只阻斷 PD-L1 的藥物反應率有限。因為在許多案例中，癌細胞連進到「被追殺」的階段都沒有！

為了解決這個問題，科學家把目標轉向了這面「免死金牌」，開始開發能阻斷 CD47 的生物藥。但開發 CD47 藥物的這條路，可說是一波三折。

不只精準殺敵，更不能誤傷友軍

研發抗癌新藥，就像打造一把神兵利器，太強、太弱都不行！

第一代 CD47 藥物，就是威力太強的例子。第一代藥物是強效的「單株抗體」，你可以想像是超強力膠帶，直接把癌細胞表面的「免死金牌」CD47 封死。同時，這個膠帶尾端還有一段蛋白質IgG-Fc，這段蛋白質可以和免疫細胞上的Fc受體結合。就像插上一面「快來吃我」的小旗子，吸引巨噬細胞前來吞噬。

問題來了！CD47 不只存在於癌細胞，全身上下的正常細胞，尤其是紅血球，也有 CD47 作為自我保護的訊號。結果，第一代藥物這種「見 CD47 就封」的策略，完全不分敵我，導致巨噬細胞連紅血球也一起攻擊，造成嚴重的貧血問題。

這問題影響可不小，導致一些備受矚目的藥物，例如美國製藥公司吉立亞醫藥（Gilead）的明星藥物 magrolimab，在2024年2月宣布停止開發。它原本是預期用來治療急性骨髓性白血病（AML）的單株抗體藥物。

太猛不行，那第二代藥物就改弱一點。科學家不再用強效抗體，而是改用「融合蛋白」，也就是巨噬細胞身上接收器 SIRPα 的一部分。它一樣會去佔住 CD47 的位置，但結合力比較弱，特別是跟紅血球的 CD47 結合力，只有 1% 左右，安全性明顯提升。

像是輝瑞在 2021 年就砸下 22.6 億美元，收購生技公司 Trillium Therapeutics 來開發這類藥物。Trillium 使用的是名為 TTI-621 和 TTI-622 的兩種融合蛋白，可以阻斷 CD47 的反應位置。但在輝瑞2025年4月29號公布最新的研發進度報告上，TTI-621 已經悄悄消失。已經進到二期研究的TTI-622，則是在6月29號，研究狀態被改為「已終止」。原因是「無法招募到計畫數量的受試者」。

但第二代也有個弱點：為了安全，它對癌細胞 CD47 的結合力，也跟著變弱了，導致藥效不如預期。

於是，第三代藥物的目標誕生了：能不能打造一個只對癌細胞有超強結合力，但對紅血球幾乎沒反應的「完美武器」？

為了找出這種神兵利器，科學家們搬出了超炫的篩選工具：噬菌體（Phage），一種專門感染細菌的病毒。別緊張，不是要把病毒打進體內！而是把它當成一個龐大的「鑰匙資料庫」。

科學家可以透過基因改造，再加上AI的協助，就可以快速製造出數億、數十億種表面蛋白質結構都略有不同的噬菌體模型。然後，就開始配對流程：

1. 先把這些長像各異的「鑰匙」全部拿去試開「紅血球」這把鎖，能打開的通通淘汰！
   
2. 剩下的再去試開「癌細胞」的鎖，從中挑出結合最強、最精準的那一把「神鑰」！

接著，就是把這把「神鑰」的結構複製下來，大量生產。可能會從噬菌體上切下來，或是定序入選噬菌體的基因，找出最佳序列。再將這段序列，放入其他表達載體中，例如細菌或是哺乳動物細胞中來生產蛋白質。最後再接上一段能號召免疫系統來攻擊的「標籤蛋白 IgG-Fc」，就大功告成了！

目前這領域的領頭羊之一，是美國的 ALX Oncology，他們的產品 Evorpacept 已完成二期臨床試驗。但他們的標籤蛋白使用的是 IgG1，對巨噬細胞的吸引力較弱，需要搭配其他藥物聯合使用。

而另一個值得關注的，是總部在台北的漢康生技。他們利用噬菌體平台，從上億個可能性中，篩選出了理想的融合蛋白 HCB101。同時，他們選擇的標籤蛋白 IgG4，是巨噬細胞比較「感興趣」的類型，理論上能更有效地觸發吞噬作用。在臨床一期試驗中，就展現了單獨用藥也能讓腫瘤顯著縮小的效果以及高劑量對腫瘤產生腫瘤顯著部分縮小效果。因為它結合了前幾代藥物的優點，有人稱之為「第 3.5 代」藥物。

除此之外，還有漢康生技的FBDB平台技術，這項技術可以將多個融合蛋白「串」在一起。例如，把能攻擊 CD47、PD-L1、甚至能調整腫瘤微環境、活化巨噬細胞與T細胞的融合蛋白接在一起。讓這些武器達成 1+1+1 遠大於 3 的超倍攻擊效果，多管齊下攻擊腫瘤細胞。

結語

從撕掉「偽良民證」的 PD-L1 抑制劑，到破解「免死金牌」的 CD47 藥物，再到利用 AI 和噬菌體平台，設計出越來越精準的千里追魂香。 

對我們來說，最棒的好消息，莫過於這些免疫療法，從沒有停下改進的腳步。科學家們正一步步克服反應率不足、副作用等等的缺點。這些努力，都為癌症的「長期控制」甚至「治癒」，帶來了更多的希望。

• 作者｜盧彥森，目前任職於 德國于利希研究中心 能源與氣候研究所

第一個地表模型的開發者——真鍋淑郎

在大氣科學領域中，有一部份專業領域統稱為「氣象模擬」，其中，有一門名為「地表模式」的領域，是專門算地表上各種物理、化學、生物作用的行為。

在做這些模擬的研究者中，有個很有名的日本名字，叫做 Manabe，他的論文會一直出現在大家眼前，也就是（只有我們在乎的）《 Manabe 1969, CLIMATE AND THE OCEAN CIRCULATION I : THE ATMOSPHERIC CIRCULATION AND THE HYDROLOGY OF THE EARTH’S SURFACE 》^[1]，最近因為大量的報導，我才知道原來他名字的漢字是——真鍋淑郎，也就是第一個地表模型的開發者，而在 2021 年時，他拿下了諾貝爾獎。

地表模式（Land Surface Model）在大氣模擬中有舉足輕重的地位，可以算地面是怎麼跟大氣作反應的，像是降水是怎麼被樹冠層截流、土壤水是怎麼變成地表逕流跟地下水、水是怎麼靠蒸散發回到大氣中；還有太陽光怎麼被地面或葉面吸收、能量怎麼被蒸散發作用給吸收、地面上的溫度增加或減少了多少，還有太陽輻射是有多少返回大氣層。

而真鍋淑郎的地表模式，則涵蓋了一大部份的物理反應，供美國國家海洋暨大氣總署（NOAA）的 Geophysical Fluid Dynamics Laboratory 的全球大氣模型使用。

不過學界是殘酷的。在那個電腦比房子貴的年代（房價在 1960 年的中位數約為$11,900，CNBC報導），真鍋順便背了個學界的鍋，像是：你的模型是不夠真實的、你的土壤濕度估算不夠物理……等因為電腦計算跟理論發展還不夠成熟，所以尚未發展的物理與計算方法。

後來的論文也會稱真鍋的地表模式是水桶模型（因為其計算土壤濕度的方法宛如水桶一樣，滿了就去除，而非經土壤中水流方法流走的）。但無論如何，第一個地表模型，基本上就是真鍋與他在普林斯頓的好夥伴們發展出來的。因此，真鍋的地表模型也在後來的論文中，尊稱為第一代的地表模式，建立起祖師爺等級的封號(Sellers et al., 1997)。

水桶模型後，百家爭鳴的地表模式大戰

雖然第一代的地表模式，土壤當做水桶，地上也沒有植物，更不要說可以進行光合作用或是碳排放來研究二氧化碳是怎麼搞壞我們的人生，但也讓後續的第二代地表模型有了出發點。

1980年後，在個人電腦逐漸普及後，地表模式也開始百家爭鳴，其中真鍋的身影也就只存在各家論文的引用中了。後來再出現時，則是在地表模式大戰——PILPS（Project for the Intercomparison of Land-surface Parametrization Schemes）^[2]。這個計畫中，以水桶模型這個稱號出現。基本上始於 1995 年的 PILPS 計畫，就是利用荷蘭的 Cabauw 量測站測到的氣象狀況，來驗證各家第二代的地表模式中，誰才是最強的。

當然結果就是，沒有誰家最強。

更重要的是，雖然地表模式都比真鍋的模型更複雜了一點，但是有個東西是沒有人考慮到的：光合作用。

當時各家的蒸散發公式，主要都是用Jarvis的葉面氣孔參數化公式做考量^[3]，所以也沒有真的考慮到二氧化碳、水、太陽之間的直接關聯。而做出這個關連性主要公式——Farquhar等人^[4] 的二氧化碳同化作用公式，才在 1980 年時正式發表，離他同事 Berry 拿去演化成植物氣孔跟光合作用的連動公式^[5]，還有七年。而在地表模型大戰中發表的模型，其實都長得 87% 像。

在 1997 年時，NASA 的 Sellers等人^[6]，與多位同樣是地表模式的作者與植物氣孔模擬專家，在《Science》期刊中，登高一呼：我們要有能夠計算生態跟複雜物理的模型！畢竟在 PILPS 的大戰中，沒有真正的勝者，也沒有真正的輸家，甚至我們的真鍋大哥在水文計算上也沒有輸^[2]！

所以在 2003 年，集合了 PILPS 大戰中和解的部份朋友們，第一支集眾人之力誕生的通用地表模式（Common Land Model）上線了^[7]，這支從 1998 年開始寫的程式，過了近五年後才發表，算是第三代地表模式的代表作。

而這個第三代中，植物終於開始有了它的意義，這植物的葉子終於可以隨四季生長了，也會行光合作用了，土壤也增厚到兩公尺多了，土壤也會依不飽和水流公式往下滲流，也可以計算堆雪了。其中最重要的，就是那光合作用公式的應用。

持續再精進與貢獻

之後的地表模式，就一直著重在地面植物的改良，讓植物越來越真，從一開始的沒有植物，到會蒸發水，再到會跟二氧化碳互動，以及跟氮交互作用，計算植物的農作產出，一步步朝著更精細的方向前進。

當然地表模式也有很多需要改良的地方，首先是地表模型是假設地表跟大氣是一維方向的互動，而土壤中水流也是只會向下滲流，如果要計算真正的水流，就必須要進行三維的地下水流動，這就是另外一個耗資源的計算。另外植物也不是真的植物，植物被假設只有四片葉子，還只有一層。

英國的「JULES」模型曾報告說他們做了個多層葉冠層的模型，最後只能淡淡的說因為計算資源耗太兇，所以沒算完 ^[8]。更甚者，地底下的根是「死」的，一年四季，不生不滅、不垢不淨，持續地在只有兩公尺厚的土裡，把水吸到植物中行光合作用(Pitman, 2003)^[9]。

所以無論如何，地表模型不僅不死，其勢更烈，因為有太多的東西可以靠地表模式來計算，像是人類對地球表面的影響、化合物排放，也都可以靠地表模式計算其對大氣的影響，就連地下水模型也都要拜託地表模式處理複雜的地表水文狀況^[10]。

從 1969 年到 2021 年，無數的改良與改版，還有兩次的超級地表模式大戰（第二次利用 Rhône 流域量測結果^[11]），都增加了人們對大氣系統的了解，並且一步步改善天氣預報的準確度，而其中的功臣之一，當然是真鍋博士在 1969 年，比 Unix 更早發表的地式模型，所以的確功不可沒，而現在地球科學的眾多估算中，地表模式解決了很多的水文與能量問題，更遑論對氣候變遷的計算，才能在1975年提出二氧化碳加劇溫度上升的研究^[12]。拿下諾貝爾獎，不僅僅是贊同真鍋博士的功勞，更是對大氣模擬界的慰勞吧。

參考資料

1. Manabe S. (1969). CLIMATE AND THE OCEAN CIRCULATION 1: I. THE ATMOSPHERIC CIRCULATION AND THE HYDROLOGY OF THE EARTH’S SURFACE. Mon. Weather Rev. 97:739–774.
2. Pitman, A. J., Henderson-Sellers, A., Desborough, C. E., Yang, Z. L., Abramopoulos, F., Boone, A., … & Xue, Y. (1999). Key results and implications from phase 1 (c) of the Project for Intercomparison of Land-surface Parametrization Schemes. Climate Dynamics, 15(9), 673-684.
3. Jarvis PG. (1976). The Interpretation of the Variations in Leaf Water Potential and Stomatal Conductance Found in Canopies in the Field. Philos. Trans. R. Soc. Lond. B Biol. Sci. 273:593–610.
4. Farquhar, G. D., von Caemmerer, S. V., & Berry, J. A. (1980). A biochemical model of photosynthetic CO 2 assimilation in leaves of C 3 species. Planta, 149(1), 78-90.
5. Ball JT., Woodrow IE., Berry JA. (1987). A model predicting stomatal conductance and its contribution to the control of photosynthesis under different environmental conditions. In: Progress in photosynthesis research. Springer, 221–224.
6. Sellers PJ., Dickinson RE., Randall DA., Betts AK., Hall FG., Berry JA., Collatz GJ., Denning AS., Mooney HA., Nobre CA., Sato N., Field CB., Henderson-Sellers A. (1997). Modeling the Exchanges of Energy, Water, and Carbon Between Continents and the Atmosphere. Science 275:502–509
7. Dai Y., Zeng X., Dickinson RE., Baker I., Bonan GB., Bosilovich MG., Denning AS., Dirmeyer PA., Houser PR., Niu G. (2003). The common land model. Bull. Am. Meteorol. Soc. 84.
8. Best MJ., Pryor M., Clark DB., Rooney GG., Essery RLH., Ménard CB., Edwards JM., Hendry MA., Porson A., Gedney N., Mercado LM., Sitch S., Blyth E., Boucher O., Cox PM., Grimmond CSB., Harding RJ. (2011). The Joint UK Land Environment Simulator (JULES), model description – Part 1: Energy and water fluxes. Geosci Model Dev 4:677–699
9. Pitman AJ. (2003). The evolution of, and revolution in, land surface schemes designed for climate models. Int J Clim. 23:479–510.
10. Kollet SJ., Maxwell RM. (2006). Integrated surface-groundwater flow modeling: A free-surface overland flow boundary condition in a parallel groundwater flow model. 29:945–958.
11. Boone A., Habets F., Noilhan J., Clark D., Dirmeyer P., Fox S., Gusev Y., Haddeland I., Koster R., Lohmann D. 2004. The Rhone-Aggregation land surface scheme intercomparison project: An overview. J. Clim. 17:187–208.
12. Manabe, S., & Wetherald, R. T. (1975). The effects of doubling the CO2 concentration on the climate of a general circulation model. Journal of Atmospheric Sciences, 32(1), 3-15.

2021 年諾貝爾物理獎於5日下午揭曉！本次獎項由美籍日裔學者真鍋淑郎（Syukuro Manabe）、德國學者哈斯曼（Klaus Hasselmann）及義大利學者帕里西（Giorgio Parisi）等 3 位學者共同獲獎。

真鍋淑郎與哈斯曼，因為地球暖化的研究建立了可預測的物理模型，幫助人類「了解地球氣候」及「地球氣候如何被人類影響」而獲獎；帕里西則是成功用物理系統，描述從原子到行星尺度下的各種無序的（disorder）「相互作用」和「波動」（fluctuations）而獲獎。

人類活動讓二氧化碳劇增，就是地球暖化元兇！

氣候，是一個對人類至關重要的複雜系統，而真鍋淑郎的研究為當前氣候模型的發展奠定了基礎。在 1960 年代， 真鍋淑郎領導了地球氣候物理模型的開發，他也是第一個探討輻射平衡和氣團垂直運運輸之間交互作用的科學家，在那個電腦運算能力比現在慢上幾十萬倍的年代，他建立的模型證實了全球溫度的升高，與大氣中二氧化碳的含量有關。

大約十年後，哈斯曼創建了一個將天氣和氣候聯繫在一起的模型，證實了雖氣候多變且混亂，但氣候模型仍然可靠。自然現象和人類活動都會在氣候中留下痕跡，他開發的模型可以辨識這些活動的特定信號和指紋圖譜，因此可以進一步地觀測人類對於氣候系統的影響。

哈斯曼創建的模型證實了人類活動加劇了溫室效應；自 19 世紀中葉以來，大氣中的二氧化碳含量增加了 40%。在這數十萬年來，地球的大氣層從未包含如此多的二氧化碳，溫度測量也顯示，在過去的 150 年中，全球溫度升高了 1°C。這證明了大氣溫度的升高，是由於人類活動產生的二氧化碳所導致的。

這兩位得獎者的研究，讓我們清楚的知道，地球溫度的確在上升，原因是因為大氣中的溫室氣體含量增加，而造成這個現象的原因，並不是因為自然因素，很明顯的，人類就是始作俑者。

複雜系統背後隱藏的規律

1980 年左右，帕里西在無序的複雜材料中，發現了隱藏的規律。 這個發現不只是能成功解釋複雜材料，更是對複雜系統理論中最重要的貢獻之一。帕里西提出的規律，讓理解或描述各式不同的複雜材料和現象成為可能，不僅在物理學中，也在其他如數學、生物學、神經科學和機器學習等領域中被運用。

A 編按：已努力修復，如果有錯或需要補充隨時在線。（20211007）

從物理來談複雜系統，就必須先從統計力學說起。

微觀下的粒子運動具有隨機性，導致無法精確算出每個粒子確切的運動，為了解決這個問題，統計力學不再看「一個粒子」，而是「一整群粒子」的運動，用統計的方式算出每個粒子的平均效果，這樣算出來的結果也能解釋巨觀現象。最接近生活的例子就是「溫度」，在微觀尺度下，溫度被描述為系統內粒子的平均動能，而在巨觀現象上，溫度這個指標也能解釋固液氣三態變化的原因。

但還有一些狀況是過去統計力學較難解釋的，以下圖為例，下圖的藍色球體是一種微小的氣體粒子，當你不斷對這群氣體粒子降溫或加壓，會讓氣體變成液體，最後結晶成固體。

降溫或加壓後形成的固體結晶，一般情況下會有固定的晶體結構，但如果溫度或壓力快速改變，就會擠壓出不規則的晶體結構，且就算用同樣的方式改變溫度或壓力，也不會出現相同的結構（下圖 a 與 b 所示）。

說這是隨機造成的也沒錯，但這結晶問題的背後，難道真的沒有規律可言嗎？

帕里西最初是研究稱為「自旋玻璃（Spin glass）」的材料，自旋玻璃並不是玻璃，是在非磁性金屬中摻入少量磁性金屬的合金，例如在銅裡面摻入少量的鐵，這時，摻入的少量鐵原子會隨機進入銅的結構中，而這些鐵原子的排列方式，卻令物理學家頭疼。

我們可以把一顆鐵原子當作一塊小磁鐵，而一般常見的磁鐵，是裡頭的鐵原子都往同一個方向排列（自旋方向相同）。但自旋玻璃中的鐵原子，有些會跟旁邊的鐵原子指向同一個方向，有些則相反，這時若有第三顆鐵原子在系統中，第三顆鐵原子就會面臨兩難的局面，不知道要往哪個方向才對，形成所謂「受挫（frustration，如下圖所示）」的狀態。

針對自旋玻璃的「受挫」狀態，帕里西的書中提到：「就像你想同時跟兩人交朋友，但這兩人卻互相討厭對方。」

1970 年代，許多物理學家都研究過自旋玻璃問題，他們想用統計力學中的「副本方法（Replica method）」來解釋，但最初計算的結果是失敗的，直到 1979 年，帕里西巧妙地運用副本方法解決了自旋玻璃問題，並花了多年時間證明這套方法在數學上的正確性。之後，這套巧妙的副本方法被用於許多無序系統，成為複雜系統的基石。

諾貝爾物理學委員會主席Thors Hans Hansson表示，今年獲獎的研究發現表明，我們對地球氣候變遷的理解建立在堅實的科學基礎上。3位獲獎者基於嚴謹的觀測分析，為我們更深入地了解「複雜物理系統」（complex physical systems）的特性和演化做出了貢獻。