身體怎麼知道白天的白、懂夜的黑？生理時鐘的分子運作機制——2017諾貝爾生理醫學獎

本文由 高柏科技 合作，泛科學撰文

林唯耕剛回台灣任教時，曾在清華大學的實驗室裡用一立方公分的「氨」做實驗。沒想到氨氣意外洩漏，那股刺鼻的氣味瞬間瀰漫整棟大樓，引來眾多師生抗議。

「從此以後，我再也不敢在實驗室裡用氨了。」他在《思想實驗室》的訪談中，帶著笑意回憶這段往事。

這段插曲聽來像是一則工程師的寓言：在理論模型中，氨是太空熱控系統的理想介質；但在現實的辦公大樓裡，它首先是逼人逃竄的臭味。公式本身沒有錯，但現實世界永遠比公式更複雜——它包含了人、成本、風險，以及必須為後果負責的工程師。

高柏科技技術專家、清華大學榮譽退休教授林唯耕 ，曾任職於美國 OAO 工程部熱流組，深耕電子構裝散熱與熱管技術多年。隨著 AI 浪潮席捲全球，他鑽研一輩子的老問題再次被推向科技產業的核心：當晶片運算速度無止境攀升，那股伴隨而生的熱，究竟該往哪裡去？

熱不會讀新品發表會

科技巨頭在發表會上熱衷於談論大型語言模型、GPU 規格與驚人的算力。這些詞彙在投影片上光鮮亮麗，彷彿進步毫無邊界。然而，每一次數位運算都紮實地發生在實體晶片上。晶片會發熱、材料會疲勞老化，一旦設備過熱，系統便會降頻保護。在物理現實面前，再動聽的發表會敘事也必須低頭。

回顧個人電腦發展早期，晶片幾乎不需專屬散熱元件。隨後，鋁製鰭片、風扇、熱管到均溫板逐一登場。這段歷程常被視為技術升級，其實更像是對空間的極限勒索：晶片功率翻倍，發熱源的面積卻沒變大，機箱空間也不可能無限擴張。

林唯耕指出，散熱設計的核心只有三要素：功率、熱源面積與空間限制。他舉例，在標準的 1U 機箱中，若發熱面積約為三十乘三十毫米，氣冷系統在達到八百瓦時就會面臨瓶頸。這並非固定的物理常數，而是取決於空間、面積與氣流的動態平衡。最現實的代價在於，風扇轉速提升的背後，是噪音、電力損耗與空間占用。

因此，「液冷技術」的興起並非單純為了追求酷炫，而是算力密度提升後的必然選擇。它能更精準地帶走晶片廢熱，卻也將新的挑戰帶入機房：漏液風險、流道堵塞、材料相容性，以及維運時的難度。工程的進步，本質上鮮少是徹底消滅問題，更多時候是選擇一組「比較值得承擔」的新問題。

太空教他的，不是把答案搬回地面

太空熱控工程之所以迷人，是因為它剝奪了地球上最常見的散熱工具。在真空宇宙中，沒有空氣能讓風扇製造對流；受光面溫度破百度，陰影處卻極度嚴寒。工程師必須純粹仰賴熱傳導、熱輻射，以及熱管與環路型熱管（LHP）來搬移熱能。

熱管運作的關鍵在於「相變」——液體蒸發時吸收大量潛熱，冷凝後重回循環。林唯耕比較了銅與水的熱傳導能力：在他設定的特定條件下，實心銅塊約能傳導 120 瓦的熱能；但若每秒有一立方公分的水發生蒸發相變，移熱量可瞬間拉升至 2.4 千瓦（kW）。他強調「每秒」的觀念，因為散熱談的是動態流動速率，而非靜態的冷卻魔法。

儘管如此，太空科技並不能直接套用到地面。太空元件因考量重量、功耗與維修難度，偏好無馬達幫浦的被動式設計；但地面 AI 伺服器面臨更高的熱負載與環境溫度，往往仍需幫浦驅動流量。當年那場「氨氣洩漏」事故正是最好的提醒：技術是否「先進」，與它是否「適合」當下的場景，始終是兩回事。

好論文，為什麼仍可能造不出好產品

學術研究致力於證明「可行性」，而工業現場則要求「可重複性」——不僅要能運作，還得確保每台出廠的設備都不漏水。林唯耕將此定義為「從 0 到 1」與「從 1 到 100」的差別。後者涉及良率、成本、公差與客戶信任。論文中那次最完美的實驗數據，在產線上往往未必管用。

他從不避談失敗。在高柏科技早期與學界合作時，也曾遇過實驗數據無法複製，或研究方向偏離產業需求。這未必是雙方努力不夠，而是彼此對「成功」的標準不同。為了解決這道鴻溝，高柏科技推動「柏苗啟航創新培育計畫」，每年投入逾千萬資金與成大、中山、台科大等校合作，並指派專業人才在過程中持續微調、校正，確保研發貼近產線現實。

他分享了近期一項液冷工質校正專案。團隊使用非侵入式的超音波流量計進行觀測，但由於儀器預設以「水」校正，換成其他化學流體後讀數便出現誤差。最初嘗試用幫浦壓差推算，卻發現缺乏重複性，數據甚至推導出不合理的蒸發率。最後團隊回歸基本面，改用秤重法搭配能量平衡進行交叉驗證，才讓數據成功收斂。

這個故事真正的價值不在於「產學雙贏」的口號，而在於那段不夠優雅的挫折：假設失效、數據混亂、方法砍掉重練。也正是在這種時刻，企業需要的不只是會算數的人才，而是能洞察研究何時「走鐘」，並有權力喊停、要求重來的關鍵決策者。

林唯耕坦言，過去在校園裡總認為「技術第一、成本第二」，進入商界後才驚覺行銷與信任關係往往才是關鍵。這番話雖然不如科技突破那樣動聽，卻是產品能否進入市場的殘酷真相。再卓越的散熱設計，若無法穩定生產或贏得客戶信任，也僅止於一份精美的報告。

AI 會給答案，誰來負責出貨？

訪談尾聲，主持人國威提出了一個時代難題：假設 AI 能在彈指間生成散熱架構、材料配方與流道設計，企業該選擇全面擁抱 AI 的速度，還是保留緩慢但穩定的工程驗證，以規避潛在的失效風險？

林唯耕拒絕落入二選一的框架。他的觀點是：兩者並存。AI 擅長處理資訊、生成草案；但工程師仍須實作原型，進行嚴苛的性能與可靠度測試，最終由人決定是否出貨。這並非盲目崇拜人類直覺，而是基於一項事實：AI 的資料庫裡，通常沒記載下一次「意外洩漏」或「材料疲勞」的細節，且模型永遠無法為量產結果擔負法律與商業責任。

在 AI 時代，最稀缺的未必是熟練下指令（Prompt）的人，而是具備這種能力的人：能預判答案可能在哪裡出錯、能設計實驗將問題「逼」出來，並且願意為最終的量產品質負起責任。

大眾習慣將雲端想像成輕盈、無重量的空間。但現實中，雲端是由龐大的機房架構而成，裡面裝滿了晶片、管線、泵浦與冷卻液。虛擬算力的每一次擴張，都會在實體世界留下發熱的足跡。散熱工程師的價值，就是不讓這筆物理帳單，被埋沒在光鮮亮麗的投影片背後。

晉朝分為西晉和東晉兩個階段。西晉末期，二十來歲的祖逖和劉琨，在京城洛陽當個小官，兩人是很要好的朋友。當時內憂外患不斷，兩人都有大志，一心報效國家。

祖逖和劉琨經常住在一起，天將亮時，一聽到雞叫聲，就起來舞劍，希望能文能武。這就是成語「聞雞起舞」的由來。因此聞雞起舞，比喻勤奮向上、努力不懈。

西元 311 年，匈奴人攻入洛陽，北方大亂。317 年，琅琊王司馬睿（晉元帝）在建康（今南京）即位，史稱東晉。在這之前，史稱西晉。當北方陷入混亂時，祖逖率領一批人南下，輔佐晉元帝，封為鎮西將軍。劉琨留在北方抗擊異族，做到都督。兩人都發揮了各自的文韜武略。

談到這裡，該造兩個句了：

我們要有光明的前程，就要學習聞雞起舞的精神，勤奮學習。

他天一亮，就起來鍛鍊身體，這種聞雞起舞的精神令人欽佩。

接下去要談談這個成語的科學意涵了。公雞之所以在破曉時啼叫，主要是「生物鐘」的關係。生物的生長和作息，都有一定的規律，這就是生物鐘。譬如牽牛花都是早上開花，蟋蟀傍晚後才會鳴叫，類似的例子不勝枚舉。

公雞呢？脊椎動物的大腦與小腦間，有個內分泌器官，叫做松果腺。晝行性動物，到了晚上松果腺會分泌褪黑激素，讓動物安然入睡。天亮時受到光線的刺激，褪黑激素分泌減少，動物就會醒來。公雞對光線的變化特別敏感，破曉時的微弱光線變化，也會讓牠醒過來，昂首啼叫。人們聽到公雞叫聲，就知道天要亮了。

公雞一般在天剛亮時啼叫，夏天在四、五點鐘，冬天在五、六點鐘。在沒有鐘錶的時代，公雞報曉是人們的重要時間指標。章老師小時候家裡沒有鐘錶，主要靠公雞啼叫，和固定時間前來叫賣的小販吆喝聲，知道大概是什麼時候了。

那麼，公雞醒來為什麼啼叫？雞是一種群居性動物，每個群體由一隻強壯威武的公雞當領袖。啼叫主要是宣示領域，也就是告訴其他雞群，這個地盤是我的，你們不要進來。

因此，破曉時一隻公雞啼叫，附近的公雞就會跟著啼叫，都是宣示領域的意思。既然公雞啼叫是一種領域行為，所以公雞白天也會啼叫。小朋友，你到動物園的兒童動物區遊玩，聽過大白天公雞啼叫嗎？

寫到這裡，還有點空間，順便介紹另一個成語——擊楫中流。祖逖率軍北伐，渡過長江，船到中流時，他慷慨激昂的擊打著船槳，立誓恢復中原。這個成語用來比喻：成就一件事的決心和激情。

減肥的黃金守則之一就是：不要吃宵夜！但如果嘴饞該怎麼辦？只要沒有超過一天的熱量額度，應該沒關係……吧？

如果你也是這麼想的，那可就大錯特錯了！

最近一項由布萊根婦女醫院（Brigham and Women’s Hospital）團隊發布在《Cell Metabolism》期刊上的研究就發現：吃飯不只要吃得好、吃得巧，抓對 timing 更重要！

接下來，就讓我們有請師爺（誤）研究團隊來為您解釋解釋：什麼叫 timing？

想減肥只要少吃多動就可以了？情況沒有你想得那麼簡單！

一般說到減肥，大家腦袋中浮現的不外乎「管住嘴、邁開腿」這六個字，不過，其實少吃多動等改變只能產生暫時的效果，因為在飲食之外，還有一系列非常複雜的因素會影響能量平衡、增加肥胖風險，而其中一個重要的因素，便是我們身上的晝夜節律系統 aka 生理時鐘。

過去已經有不少研究發現，較晚吃飯會增加肥胖風險、增加體脂、降低減肥成功率，不過，背後的原因的到底是啥卻沒人清楚。

於是，布萊根醫院「晝夜節律和睡眠障礙部門」中的成員們決定迎接挑戰，來解開這個神祕的難題。他們找來了 16 位 BMI（身體質量指數）落在過重和肥胖範圍中的患者，在實驗開始前，所有人都要嚴格遵守固定的作息表和用餐內容，而後前往實驗室分別進行兩套飲食方案。

方案一：愛吃早餐組，每天 9 點乖乖吃早飯，一天三餐、餐餐不落，六點前吃晚餐。

方案二：晚點吃飯組，跟另一組吃同樣的東西，但跳過早餐，改吃午餐、晚餐和宵夜，宵夜會在 9 點~10 點間吃。

晚吃飯真的母湯！更容易餓還不易消耗

不管早吃飯還是晚吃飯，所有參與者到了 12 點都得乖乖上床睡覺，隔天早上 8 點起床，這樣持續六天，每天都要定期匯報自己飢餓程度和嘴饞程度，然後三不五時讓研究者們量個體溫、確認下能量消耗、抽點血……。

結果發現呢，較晚吃飯會讓人們更容易餓，想吃東西的慾望和想吃的量都會增加，還會想吃澱粉類和肉類食物。

除了這些主觀的回饋外，我們體內的激素也會隨著吃飯的時間而改變：比如說，一種叫做「瘦素」（Leptin）的激素會下降，而當這種激素的濃度下降，我們就比較容易覺得餓。更慘的是，晚吃飯還會降低我們的核心體溫，並讓我們燃燒的卡路里的速度變慢、總數變少，平均每天會少消耗約 5.03% 左右的熱量。

此外，晚吃飯也會影響讓我們體內脂肪組織的代謝，比如說，它會讓 PLD6、DECR1、ASAH1 幾個負責分解脂質的基因表現量下降，反之，負責脂質合成的 GPAM、ACLY、AACS、CERK 等基因表現則會增加。根據過去的相關研究，可以推斷這樣的變化會讓身體減少脂肪分解、增加脂肪生成，也就是說：你的身體會更容易自己囤油啦！

綜合這種種觀察結果，晚吃飯不僅會增加食慾、增加攝取量，還會減少熱量消耗、容易累積脂肪，總而言之，就是讓整體肥胖風險 Up Up 啊！所以說你愛吃宵夜的各位啊，還是快快將手上那罪惡的食物收起來吧！如果真的很想吃，那就早點吃飯吧！

參考資料

1. https://www.sciencedaily.com/releases/2022/10/221004121928.htm
2. https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(22)00397-7

• 編譯／李紀潔、羅鴻｜陽明大學基因體科學研究所畢業生
  蔣維倫｜喜歡虎斑、橘子、白底虎斑、三花貓。曾意外地先後收集到台、清、交三間學校的畢業證書。泛科學PanSci專欄作家、上下游新聞市集公民寫手、故事專欄作家。

陽光不僅是許多生命體的能量來源，也是影響不同時刻溫度、濕度等條件的因子。因此，地球上各個層級的生物體內演化出的生理時鐘（Biological clock），就扮演著協助生物感知時間流逝、日夜交替以做出特定行為的重要角色。但這套神奇的生理時鐘到底是如何運作呢？

今年的諾貝爾生理醫學獎得主 Jeffrey C. Hall、Michael Rosbash 和 Michael W. Young 的研究即打開了這扇窗，讓我們可以一探到底植物、動物和人是如何調適體內的生物時間，讓其與地球的運行同步。

他們在果蠅身上找出一個能控制生物每日生活節律的基因。此基因生產出的蛋白質會在夜間累積，並且在白天降解。他們進一步的研究發現這套調控機制的其他蛋白質，由此揭示了生理時鐘的分子機制。現在我們已知其他多細胞生物，包括人類都是透過相同的原理來調控生理時鐘。

這套精準的生理時鐘協助我們管理了生物行為、荷爾蒙濃度、睡眠、體溫、新陳代謝等。當我們的外部環境和體內生理時鐘有差異時（如：搭乘飛機跨越時區生活），我們的身體會受到影響。而近來也有證據推測，如果我們的生活作息和生理時鐘長期地無法一致，那麼將會增加許多疾病的風險。

生物體內看不見的時鐘，正在滴答滴答

絕大多數的生物體能夠感測並適應生活環境中的變化。18世紀時，天文學家 Jean Jacques d’Ortous de Mairan 研究了含羞草，他觀察到了含羞草的葉子在白天時向著陽光，並在晚上時關閉。當他將含羞草放在永遠黑暗的環境時，發現葉子仍依照著原來的時間打開、關閉，因此他猜測含羞草體內有著自己的生理時鐘。

後續的研究學者發現不只是植物，其他的動物甚至於人類也都有類似的生理時鐘。科學家命名這種生理節律現象為晝夜節律（Circadian rhythm；又稱日夜節律、概日節律、日變週期），但生物體內的生理時鐘如何運行仍舊是個謎題。

從果蠅身上發現的「週期」基因開啟生理時鐘研究之路

上個世紀的70年代，Seymour Benzer 和 Ronald Konopka 利用基因突變的方法發現調控果蠅生理時鐘的基因，他們將此基因命名為「週期（period）」。但是這個基因是如何調整這些小昆蟲的生理時鐘呢？

為了回答這個問題，Brandeis 大學的 Michael Jeffrey Hall、Michael Rosbash 以及 Rockefeller 大學的Michael Young 分別成功的分離和分析了「週期」基因。Hall 和 Rosbash 更進一步發現了「週期」基因轉錄而成的 PER 蛋白質會隨著日夜週期改變其表現量；PER 蛋白質會在夜晚時累積在細胞內、白天時被降解，以 24 小時為週期，隨日夜同步持續變化。

環環相扣的基因調控

接下來的問題是，生物體如何建立及維持生理時鐘的波動？Jeffrey Hall 和 Michael Rosbash 的假設是 PER 蛋白質對於自身有負回饋機制。換言之，PER蛋白質會抑制 「週期」基因的轉錄和轉譯，當 PER 蛋白質的濃度高於一定程度時，會回過頭來抑制自己的生產。而這樣的負回饋機制造就了穩定的生理時鐘循環。

這個理論很吸引人，但留下了幾個延伸的問題未解，其中之一就是──在細胞質產生的的 PER蛋白質，要如何在夜晚時進入細胞核去抑制「週期」基因呢？1994 年，Michael Young 發現了另一段關鍵的基因──「永恆（timeless）」。「永恆」基因產出的蛋白質－TIM 蛋白質能和 PER 蛋白質結合並進入細胞核，完成上述學者所假設的負回饋機制。

晝夜節律中， PER蛋白質隨日夜循環的機制已經有了清楚的解釋，那循環的週期又是透過何者調控呢？Michael Young 在 1998 年發表於期刊《細胞》（Cell）期刊之研究，發現另一個基因「雙倍時間（doubletime）」。其所生產的 DBT 蛋白質會延緩 PER 蛋白質的累積，以協助細胞調節生理時鐘能更接近一天24小時的週期。

得獎者們突破性的研究替生理時鐘領域打下了重要的基礎。後續的研究也陸續地發現其他參與生理時鐘的基因，並更進一步闡明生理時鐘的功用和穩定性。像是科學家也在人類上找到了某些生理時鐘基因的突變，會造成人整體生理時鐘提早4小時的「家族性睡眠象限提前綜合症」（FASPS）。

好好遵守時間啊，我們的生理狀態

從過去到現在的研究都證實生理時鐘深深地影響我們的生理狀態。我們現在已知人類和多細胞生物都用類似的機制來調節體內的生理時鐘。我們體內大多數的基因都受到生理時鐘的調控，調節精準的晝夜節律機制協助我們的生理與每天的作息同步。奠基於三位獲獎者的不凡研究，研究生理時鐘的領域已經發展成一個重要和活躍的範疇，並持續影響著我們的健康。

如果你生活在「日不落」的國度……

住在高緯度的人在冬夏時會經歷永晝、永夜等現象，而長時間看不到太陽/天黑都可能造成憂鬱傾向，甚至導致失眠和誘發自殺。

那長年居住在冰雪中的其他生物怎麼辦呢？研究指出馴鹿的細胞雖然也有表現 Per2 和 Bmal1 基因這兩個生理時鐘的基因，但是他們卻沒有明顯的24小時的週期變化。科學家推測因為在長晝長夜的環境中，擁有穩定的生理時鐘反而會拖累身體適應周遭的環境。況且比起擁有每天準時起床的能力，馴鹿更在意不要錯過繁殖季的到來，不然錯過又要再等一年啦。

參考文獻：

• 諾貝爾獎官方新聞稿
• LeGates, T. A., Fernandez, D. C., & Hattar, S. (2014). Light as a central modulator of circadian rhythms, sleep and affect. Nature Reviews. Neuroscience, 15(7), 443.
• Paul, M. J., & Schwartz, W. J. (2010). Circadian rhythms: how does a reindeer tell time?. Current Biology, 20(6), R280-R282.