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身體怎麼知道白天的白、懂夜的黑?生理時鐘的分子運作機制——2017諾貝爾生理醫學獎

李紀潔、羅鴻
・2017/10/03 ・2800字 ・閱讀時間約 5 分鐘 ・SR值 512 ・六年級
  • 編譯/李紀潔、羅鴻|陽明大學基因體科學研究所畢業生
    蔣維倫|喜歡虎斑、橘子、白底虎斑、三花貓。曾意外地先後收集到台、清、交三間學校的畢業證書。泛科學PanSci專欄作家、上下游新聞市集公民寫手、故事專欄作家。
地球上各個層級的生物體內演化出生理時鐘(Biological clock),協助我們感知時間流逝、日夜交替以做出特定的行為。 圖片來源

陽光不僅是許多生命體的能量來源,也是影響不同時刻溫度、濕度等條件的因子。因此,地球上各個層級的生物體內演化出的生理時鐘(Biological clock),就扮演著協助生物感知時間流逝、日夜交替以做出特定行為的重要角色。但這套神奇的生理時鐘到底是如何運作呢?

今年的諾貝爾生理醫學獎得主 Jeffrey C. Hall、Michael Rosbash 和 Michael W. Young 的研究即打開了這扇窗,讓我們可以一探到底植物、動物和人是如何調適體內的生物時間,讓其與地球的運行同步。

他們在果蠅身上找出一個能控制生物每日生活節律的基因。此基因生產出的蛋白質會在夜間累積,並且在白天降解。他們進一步的研究發現這套調控機制的其他蛋白質,由此揭示了生理時鐘的分子機制。現在我們已知其他多細胞生物,包括人類都是透過相同的原理來調控生理時鐘。

這套精準的生理時鐘協助我們管理了生物行為、荷爾蒙濃度、睡眠、體溫、新陳代謝等。當我們的外部環境和體內生理時鐘有差異時(如:搭乘飛機跨越時區生活),我們的身體會受到影響。而近來也有證據推測,如果我們的生活作息和生理時鐘長期地無法一致,那麼將會增加許多疾病的風險。

生物體內看不見的時鐘,正在滴答滴答

絕大多數的生物體能夠感測並適應生活環境中的變化。18世紀時,天文學家 Jean Jacques d’Ortous de Mairan 研究了含羞草,他觀察到了含羞草的葉子在白天時向著陽光,並在晚上時關閉。當他將含羞草放在永遠黑暗的環境時,發現葉子仍依照著原來的時間打開、關閉,因此他猜測含羞草體內有著自己的生理時鐘。

含羞草體內的生理時鐘使其葉片能在黑暗的環境下於原定的時間照常伸展、閉合。圖片來源:Nobelprize

後續的研究學者發現不只是植物,其他的動物甚至於人類也都有類似的生理時鐘。科學家命名這種生理節律現象為晝夜節律(Circadian rhythm;又稱日夜節律、概日節律、日變週期),但生物體內的生理時鐘如何運行仍舊是個謎題。

從果蠅身上發現的「週期」基因開啟生理時鐘研究之路

上個世紀的70年代,Seymour Benzer 和 Ronald Konopka 利用基因突變的方法發現調控果蠅生理時鐘的基因,他們將此基因命名為「週期(period)」。但是這個基因是如何調整這些小昆蟲的生理時鐘呢?

為了回答這個問題,Brandeis 大學的 Michael Jeffrey Hall、Michael Rosbash 以及 Rockefeller 大學的Michael Young 分別成功的分離和分析了「週期」基因。Hall 和 Rosbash 更進一步發現了「週期」基因轉錄而成的 PER 蛋白質會隨著日夜週期改變其表現量;PER 蛋白質會在夜晚時累積在細胞內、白天時被降解,以 24 小時為週期,隨日夜同步持續變化。

環環相扣的基因調控

接下來的問題是,生物體如何建立及維持生理時鐘的波動?Jeffrey Hall 和 Michael Rosbash 的假設是 PER 蛋白質對於自身有負回饋機制。換言之,PER蛋白質會抑制 「週期」基因的轉錄和轉譯,當 PER 蛋白質的濃度高於一定程度時,會回過頭來抑制自己的生產。而這樣的負回饋機制造就了穩定的生理時鐘循環。

PER蛋白質的負回饋調控機制。period基因所轉錄出的period mRNA會作為模板以生成PER蛋白質,而當PER蛋白質累積於細胞核中時,則會反過來抑制period基因的轉錄作用,進而抑制PER蛋白質繼續生成。圖片來源:Nobelprize

這個理論很吸引人,但留下了幾個延伸的問題未解,其中之一就是──在細胞質產生的的 PER蛋白質,要如何在夜晚時進入細胞核去抑制「週期」基因呢?1994 年,Michael Young 發現了另一段關鍵的基因──「永恆(timeless)」。「永恆」基因產出的蛋白質-TIM 蛋白質能和 PER 蛋白質結合並進入細胞核,完成上述學者所假設的負回饋機制。

生理時鐘的分子組成示意圖。圖片來源:Nobelprize

晝夜節律中, PER蛋白質隨日夜循環的機制已經有了清楚的解釋,那循環的週期又是透過何者調控呢?Michael Young 在 1998 年發表於期刊《細胞》(Cell)期刊之研究,發現另一個基因「雙倍時間(doubletime)」。其所生產的 DBT 蛋白質會延緩 PER 蛋白質的累積,以協助細胞調節生理時鐘能更接近一天24小時的週期。

得獎者們突破性的研究替生理時鐘領域打下了重要的基礎。後續的研究也陸續地發現其他參與生理時鐘的基因,並更進一步闡明生理時鐘的功用和穩定性。像是科學家也在人類上找到了某些生理時鐘基因的突變,會造成人整體生理時鐘提早4小時的「家族性睡眠象限提前綜合症」(FASPS)。

好好遵守時間啊,我們的生理狀態

生理時鐘調控我們的睡眠狀態、覓食行為、賀爾蒙釋出、血壓及體溫,協助我們適應一天裡的時間步調。圖片來源:Nobelprize

從過去到現在的研究都證實生理時鐘深深地影響我們的生理狀態。我們現在已知人類和多細胞生物都用類似的機制來調節體內的生理時鐘。我們體內大多數的基因都受到生理時鐘的調控,調節精準的晝夜節律機制協助我們的生理與每天的作息同步。奠基於三位獲獎者的不凡研究,研究生理時鐘的領域已經發展成一個重要和活躍的範疇,並持續影響著我們的健康。

如果你生活在「日不落」的國度……

住在高緯度的人在冬夏時會經歷永晝、永夜等現象,而長時間看不到太陽/天黑都可能造成憂鬱傾向,甚至導致失眠和誘發自殺。

那長年居住在冰雪中的其他生物怎麼辦呢?研究指出馴鹿的細胞雖然也有表現 Per2 和 Bmal1 基因這兩個生理時鐘的基因,但是他們卻沒有明顯的24小時的週期變化。科學家推測因為在長晝長夜的環境中,擁有穩定的生理時鐘反而會拖累身體適應周遭的環境。況且比起擁有每天準時起床的能力,馴鹿更在意不要錯過繁殖季的到來,不然錯過又要再等一年啦。

長年生存於高緯度的馴鹿雖然具有生理時鐘基因表現,卻沒有明顯的24小時週期變化。圖片來源:Alexandre Buisse@wikipedia

參考文獻:

 

文章難易度
李紀潔、羅鴻
13 篇文章 ・ 0 位粉絲
來自陽明大學基科所的畢業生,喜歡神經科學、遺傳和演化的企鵝狂熱二人組。本來對科普寫作毫無興趣,在大學老師強烈遊說之下仍然無動於衷,畢業後卻意外開始在泛科學寫科普文章。興趣分別是畫畫和魔術方塊。目前兩人都在德國攻讀神經科學博士,分別專攻老化和神經再生、電生理和動物行為。


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回到大正 13 年的臺北!認識植物採集人的日常——《採集人的野帳 第二集》

蓋亞文化_96
・2022/01/23 ・1642字 ・閱讀時間約 3 分鐘

由蓋亞文化出版,臺灣首部植物採集漫畫續作《採集人的野帳 第二集》於 12 月 15 日上市,本書描繪大正 13 年植物採集人的日常,由漫畫家英張構思取材並汲取台北植物園研究史料,帶領讀者重溫臺灣原生植物發掘的黃金年代。

採集人的理想與堅持

《採集人的野帳》故事描述大稻埕藥草堂獨子涼山意外將植物學者上山採集的標本燒毀,於是被父親送到植物園勞動抵債。從採集、鑑定到研究、紀錄,讀者將逐步了解植物標本的製程,同時也將隨著劇情推進經歷各種事件,如於山區採集期間誤闖私種罌粟並自製生阿片販賣的山賊村、於颱風天時追捕在蘭花溫室行竊的小偷、於基隆採集時見證當地腦寮的興衰。此外本系列也揭露各種植物的神秘面紗,從死而復生的萬年松、能預測未來的颱風草,到被視為不祥之兆的竹子花等等,讀者將踏上百年前的植物旅路,探索採集人的足跡與精神。

國立臺灣博物館.jpg
總督府博物館(現稱為國立臺灣博物館),是日治時期重要的植物標本典藏設施。圖/WIKIPEDIA

穿梭古今,還原歷史

注重漫畫娛樂性的同時,《採集人的野帳》為了能正確傳達知識,每一個環節都有林試所學者專業監修,上至植物名稱下至葉片形狀、長度、分布等細節,都有層層的把關與考據,力求能修改成最完美、最還原的植物樣貌。此外本書也重現了大正時期植物園與博物館的樣貌,從植物園蘭花溫室到臺灣總督府博物館 (今國立臺灣博物館) 都參考了當代照片,並由作者英張還原時代背景下的種種細節。

植株細節特徵修正前後對比圖。圖/蓋亞文化 提供

植物串起的羈絆與成長

《採集人的野帳》除了是一部職人漫畫,同時也是部青春成長的故事,個性看似幼稚急躁的藥草堂獨子涼山,卻熟知植物種類並以其獨特藥性來幫助別人,與父親的衝突以及對於繼承藥草堂的排斥更是源於一段悲傷的過往;看似成熟可靠的松尾做事拼搏努力,背後也有著他的苦衷;而從山賊村逃出、缺乏山下生活常識的霧草,透過涼山與松尾的教導和幫助才能融入大家。

本集內容更深入描寫了採集人的日常和植物園腊葉館眾人的羈絆,帶領讀者探索採集人的足跡與精神,重溫台灣原生植物研究蓬勃時期。

▲博物館館長介紹植物學家川上民彌 ( 致敬川上瀧彌 )。圖/蓋亞文化 提供

▲作者英張參考老照片繪製的蘭花溫室,潮濕的痕跡還原日治時期的排水降溫法。圖/蓋亞文化 提供

▲涼山運用對植物藥性的了解救人。圖/蓋亞文化 提供

▲因泡水而恢復生機的萬年松。圖/蓋亞文化 提供

▲在基隆加工樟腦的「腦寮」附近,佐佐木先生科普樟腦的知識,樟腦加工後可以製成火藥、藥物以及用途廣泛的賽璐珞。圖/蓋亞文化 提供

▲因為竹子的開花週期長,加上竹林可能為同一株竹子長成,所以會同時開花,在當時這少見的景象被人們視為凶兆。圖/蓋亞文化 提供

——本文摘自《採集人的野帳 第二集》/ 英張,2021 年 12 月,蓋亞

 

蓋亞文化_96
141 篇文章 ・ 21 位粉絲
蓋亞文化,記憶與想像的國度。成立於2001年,致力於挖掘、出版台灣與香港、中國的華文原創作品,同時也譯介歐美日韓書籍。 2009年起,新增圖文漫畫品牌(原動力出版),透過圖像說故事,累積原創漫畫能量。 不論是文字作品或圖文漫畫,我們期許透過精準選書與合宜的編輯行銷,提供讀者多元題材的閱讀樂趣, 在作者與讀者,個人與社會,這個世界與其他世界之間,扮演文化傳遞者的角色。