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身體怎麼知道白天的白、懂夜的黑?生理時鐘的分子運作機制——2017諾貝爾生理醫學獎

李紀潔、羅鴻
・2017/10/03 ・2800字 ・閱讀時間約 5 分鐘 ・SR值 512 ・六年級

  • 編譯/李紀潔、羅鴻|陽明大學基因體科學研究所畢業生
    蔣維倫|喜歡虎斑、橘子、白底虎斑、三花貓。曾意外地先後收集到台、清、交三間學校的畢業證書。泛科學PanSci專欄作家、上下游新聞市集公民寫手、故事專欄作家。
地球上各個層級的生物體內演化出生理時鐘(Biological clock),協助我們感知時間流逝、日夜交替以做出特定的行為。 圖片來源

陽光不僅是許多生命體的能量來源,也是影響不同時刻溫度、濕度等條件的因子。因此,地球上各個層級的生物體內演化出的生理時鐘(Biological clock),就扮演著協助生物感知時間流逝、日夜交替以做出特定行為的重要角色。但這套神奇的生理時鐘到底是如何運作呢?

今年的諾貝爾生理醫學獎得主 Jeffrey C. Hall、Michael Rosbash 和 Michael W. Young 的研究即打開了這扇窗,讓我們可以一探到底植物、動物和人是如何調適體內的生物時間,讓其與地球的運行同步。

他們在果蠅身上找出一個能控制生物每日生活節律的基因。此基因生產出的蛋白質會在夜間累積,並且在白天降解。他們進一步的研究發現這套調控機制的其他蛋白質,由此揭示了生理時鐘的分子機制。現在我們已知其他多細胞生物,包括人類都是透過相同的原理來調控生理時鐘。

這套精準的生理時鐘協助我們管理了生物行為、荷爾蒙濃度、睡眠、體溫、新陳代謝等。當我們的外部環境和體內生理時鐘有差異時(如:搭乘飛機跨越時區生活),我們的身體會受到影響。而近來也有證據推測,如果我們的生活作息和生理時鐘長期地無法一致,那麼將會增加許多疾病的風險。

生物體內看不見的時鐘,正在滴答滴答

絕大多數的生物體能夠感測並適應生活環境中的變化。18世紀時,天文學家 Jean Jacques d’Ortous de Mairan 研究了含羞草,他觀察到了含羞草的葉子在白天時向著陽光,並在晚上時關閉。當他將含羞草放在永遠黑暗的環境時,發現葉子仍依照著原來的時間打開、關閉,因此他猜測含羞草體內有著自己的生理時鐘。

含羞草體內的生理時鐘使其葉片能在黑暗的環境下於原定的時間照常伸展、閉合。圖片來源:Nobelprize

後續的研究學者發現不只是植物,其他的動物甚至於人類也都有類似的生理時鐘。科學家命名這種生理節律現象為晝夜節律(Circadian rhythm;又稱日夜節律、概日節律、日變週期),但生物體內的生理時鐘如何運行仍舊是個謎題。

從果蠅身上發現的「週期」基因開啟生理時鐘研究之路

上個世紀的70年代,Seymour Benzer 和 Ronald Konopka 利用基因突變的方法發現調控果蠅生理時鐘的基因,他們將此基因命名為「週期(period)」。但是這個基因是如何調整這些小昆蟲的生理時鐘呢?

為了回答這個問題,Brandeis 大學的 Michael Jeffrey Hall、Michael Rosbash 以及 Rockefeller 大學的Michael Young 分別成功的分離和分析了「週期」基因。Hall 和 Rosbash 更進一步發現了「週期」基因轉錄而成的 PER 蛋白質會隨著日夜週期改變其表現量;PER 蛋白質會在夜晚時累積在細胞內、白天時被降解,以 24 小時為週期,隨日夜同步持續變化。

環環相扣的基因調控

接下來的問題是,生物體如何建立及維持生理時鐘的波動?Jeffrey Hall 和 Michael Rosbash 的假設是 PER 蛋白質對於自身有負回饋機制。換言之,PER蛋白質會抑制 「週期」基因的轉錄和轉譯,當 PER 蛋白質的濃度高於一定程度時,會回過頭來抑制自己的生產。而這樣的負回饋機制造就了穩定的生理時鐘循環。

PER蛋白質的負回饋調控機制。period基因所轉錄出的period mRNA會作為模板以生成PER蛋白質,而當PER蛋白質累積於細胞核中時,則會反過來抑制period基因的轉錄作用,進而抑制PER蛋白質繼續生成。圖片來源:Nobelprize

這個理論很吸引人,但留下了幾個延伸的問題未解,其中之一就是──在細胞質產生的的 PER蛋白質,要如何在夜晚時進入細胞核去抑制「週期」基因呢?1994 年,Michael Young 發現了另一段關鍵的基因──「永恆(timeless)」。「永恆」基因產出的蛋白質-TIM 蛋白質能和 PER 蛋白質結合並進入細胞核,完成上述學者所假設的負回饋機制。

生理時鐘的分子組成示意圖。圖片來源:Nobelprize

晝夜節律中, PER蛋白質隨日夜循環的機制已經有了清楚的解釋,那循環的週期又是透過何者調控呢?Michael Young 在 1998 年發表於期刊《細胞》(Cell)期刊之研究,發現另一個基因「雙倍時間(doubletime)」。其所生產的 DBT 蛋白質會延緩 PER 蛋白質的累積,以協助細胞調節生理時鐘能更接近一天24小時的週期。

得獎者們突破性的研究替生理時鐘領域打下了重要的基礎。後續的研究也陸續地發現其他參與生理時鐘的基因,並更進一步闡明生理時鐘的功用和穩定性。像是科學家也在人類上找到了某些生理時鐘基因的突變,會造成人整體生理時鐘提早4小時的「家族性睡眠象限提前綜合症」(FASPS)。

好好遵守時間啊,我們的生理狀態

生理時鐘調控我們的睡眠狀態、覓食行為、賀爾蒙釋出、血壓及體溫,協助我們適應一天裡的時間步調。圖片來源:Nobelprize

從過去到現在的研究都證實生理時鐘深深地影響我們的生理狀態。我們現在已知人類和多細胞生物都用類似的機制來調節體內的生理時鐘。我們體內大多數的基因都受到生理時鐘的調控,調節精準的晝夜節律機制協助我們的生理與每天的作息同步。奠基於三位獲獎者的不凡研究,研究生理時鐘的領域已經發展成一個重要和活躍的範疇,並持續影響著我們的健康。

如果你生活在「日不落」的國度……

住在高緯度的人在冬夏時會經歷永晝、永夜等現象,而長時間看不到太陽/天黑都可能造成憂鬱傾向,甚至導致失眠和誘發自殺。

那長年居住在冰雪中的其他生物怎麼辦呢?研究指出馴鹿的細胞雖然也有表現 Per2 和 Bmal1 基因這兩個生理時鐘的基因,但是他們卻沒有明顯的24小時的週期變化。科學家推測因為在長晝長夜的環境中,擁有穩定的生理時鐘反而會拖累身體適應周遭的環境。況且比起擁有每天準時起床的能力,馴鹿更在意不要錯過繁殖季的到來,不然錯過又要再等一年啦。

長年生存於高緯度的馴鹿雖然具有生理時鐘基因表現,卻沒有明顯的24小時週期變化。圖片來源:Alexandre Buisse@wikipedia

參考文獻:

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李紀潔、羅鴻
13 篇文章 ・ 2 位粉絲
來自陽明大學基科所的畢業生,喜歡神經科學、遺傳和演化的企鵝狂熱二人組。本來對科普寫作毫無興趣,在大學老師強烈遊說之下仍然無動於衷,畢業後卻意外開始在泛科學寫科普文章。興趣分別是畫畫和魔術方塊。目前兩人都在德國攻讀神經科學博士,分別專攻老化和神經再生、電生理和動物行為。

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吃宵夜、晚進食=變胖凶手!想瘦身就早點吃飯吧!
Peggy Sha
・2022/11/16 ・1569字 ・閱讀時間約 3 分鐘

減肥的黃金守則之一就是:不要吃宵夜!但如果嘴饞該怎麼辦?只要沒有超過一天的熱量額度,應該沒關係……吧?

如果你也是這麼想的,那可就大錯特錯了!

最近一項由布萊根婦女醫院(Brigham and Women’s Hospital)團隊發布在《Cell Metabolism》期刊上的研究就發現:吃飯不只要吃得好、吃得巧,抓對 timing 更重要!

接下來,就讓我們有請師爺(誤)研究團隊來為您解釋解釋:什麼叫 timing?

飯!是一定要吃的,不吃不行!但是吃的「Timing」很重要。 圖/IMDb

想減肥只要少吃多動就可以了?情況沒有你想得那麼簡單!

一般說到減肥,大家腦袋中浮現的不外乎「管住嘴、邁開腿」這六個字,不過,其實少吃多動等改變只能產生暫時的效果,因為在飲食之外,還有一系列非常複雜的因素會影響能量平衡、增加肥胖風險,而其中一個重要的因素,便是我們身上的晝夜節律系統 aka 生理時鐘。

過去已經有不少研究發現,較晚吃飯會增加肥胖風險、增加體脂、降低減肥成功率,不過,背後的原因的到底是啥卻沒人清楚。

於是,布萊根醫院「晝夜節律和睡眠障礙部門」中的成員們決定迎接挑戰,來解開這個神祕的難題。他們找來了 16 位 BMI(身體質量指數)落在過重和肥胖範圍中的患者,在實驗開始前,所有人都要嚴格遵守固定的作息表和用餐內容,而後前往實驗室分別進行兩套飲食方案。

你習慣每天早餐嗎? 圖/Pexels

方案一:愛吃早餐組,每天 9 點乖乖吃早飯,一天三餐、餐餐不落,六點前吃晚餐。

方案二:晚點吃飯組,跟另一組吃同樣的東西,但跳過早餐,改吃午餐、晚餐和宵夜,宵夜會在 9 點~10 點間吃。

晚吃飯真的母湯!更容易餓還不易消耗

不管早吃飯還是晚吃飯,所有參與者到了 12 點都得乖乖上床睡覺,隔天早上 8 點起床,這樣持續六天,每天都要定期匯報自己飢餓程度和嘴饞程度,然後三不五時讓研究者們量個體溫、確認下能量消耗、抽點血……。

結果發現呢,較晚吃飯會讓人們更容易餓,想吃東西的慾望和想吃的量都會增加,還會想吃澱粉類和肉類食物。

較晚吃飯會增加想吃澱粉類和肉類的慾望。圖/GIPHY

除了這些主觀的回饋外,我們體內的激素也會隨著吃飯的時間而改變:比如說,一種叫做「瘦素」(Leptin)的激素會下降,而當這種激素的濃度下降,我們就比較容易覺得餓。更慘的是,晚吃飯還會降低我們的核心體溫,並讓我們燃燒的卡路里的速度變慢、總數變少,平均每天會少消耗約 5.03% 左右的熱量。

此外,晚吃飯也會影響讓我們體內脂肪組織的代謝,比如說,它會讓 PLD6、DECR1、ASAH1 幾個負責分解脂質的基因表現量下降,反之,負責脂質合成的 GPAM、ACLY、AACS、CERK 等基因表現則會增加。根據過去的相關研究,可以推斷這樣的變化會讓身體減少脂肪分解、增加脂肪生成,也就是說:你的身體會更容易自己囤油啦!

在對的時間點吃飯!圖/GIPHY

綜合這種種觀察結果,晚吃飯不僅會增加食慾、增加攝取量,還會減少熱量消耗、容易累積脂肪,總而言之,就是讓整體肥胖風險 Up Up 啊!所以說你愛吃宵夜的各位啊,還是快快將手上那罪惡的食物收起來吧!如果真的很想吃,那就早點吃飯吧!

參考資料

  1. https://www.sciencedaily.com/releases/2022/10/221004121928.htm
  2. https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(22)00397-7

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窺探時間的萬花筒──談談《解剖時間》這本真正的「時間簡史」
臉譜出版_96
・2022/02/13 ・2735字 ・閱讀時間約 5 分鐘

  • 作者:陳瑞麟/中正大學哲學系講座教授
「時間是什麼?」圖/envato elements

三十多年前,知名的物理學家霍金(Stephan Hawking)寫了一本暢銷的科普書《時間簡史》,以「時間」為核心介紹宇宙論的演變。雖然《時間簡史》顯示出「時間」是個物理學和宇宙論中無所不在的變量,卻不是一本真正的「時間簡史」,因為它沒有針對「時間是什麼?」這個問題來回答,也沒有涉及物理理論之外的「時間」概念。

嚴格說來,目前世界上可能沒有一本真正的「時間簡史」──《解剖時間》(The Clock Mirage: Our Myth of Measured Time)也許是我所知範圍內的第一本。

《解剖時間》是數學家兼科普作家馬祖爾(Joseph Mazur)在 2020 年出版的科普著作,光看作者背景或英文標題會讓人以為這本書只是在談人類如何測量時間,或把時間量化和數學化的故事。但其實本書的內容就如中文書名所示,馬祖爾介紹的是人類如何從各種不同的角度去思索「時間」這個概念,不限於數學和物理學。

圖/envato elements

這裡的「人類」包括歷來的哲學家、數學家、物理學家、心理學家、生物學家和普通人,正因如此,本書與先前一些的標榜「時間」的著作有所不同。《解剖時間》企圖告訴我們:「時間是什麼?」以及探討時間的奧祕並不是物理學家的專利。然而,除了物理學之外,我們還有什麼管道或方法能回答這個大哉問呢?

公元第四世紀的基督教哲學家聖奧古斯丁(St. Augustine)明確地提出「時間是什麼」這個問題,接著回答:「如果沒有人問我的話,我還滿清楚時間是什麼;但如果有人問我,而我試著解釋的話,我就搞不清楚了。」奧古斯丁的妙答敏銳精準地捕捉了絕大多數人在面對這個提問時的心理反應,也因此馬祖爾在本書中多次引述他。

然而,大多數人要不是在繁忙的「時間壓力」下放棄思索「時間」,就是沒有適當的管道和引導來認識「時間」,又或是只能找到介紹物理時間的著作。對於後兩種情況,本書無疑捎來福音。

基督教哲學家聖奧古斯丁(St. Augustine)圖/Philippe de Champaigne,公有領域

《解剖時間》全書分成五個部分,分別是「測量」、「理論家、思想家與觀點」、「物理學」、「認知的感官」以及「生命的韻律」;這五個部分可以粗略地對應到「測量時間的工具所定義的時間」、「從古代到近代哲學理論的時間」、「當代物理理論的時間」、「人們心理內省時感知的時間」、「生物生理循環的時間」。每一部分之下又有 3~5 章不等,每一章探討一個不同的主題或現象。

例如,第 1 章「水滴、移影」介紹歷史上的計時工具是如何出現,又如何報時。第 2 章「搖鈴、擊鼓」介紹機械鐘如何被發明以及幾具歷史上有名的機械鐘。第 4 章「芝諾的箭袋」介紹哲學史上有名的「芝諾悖論」,這個悖論爭論運動是不可能的,只是個假象,馬祖爾隨後討論亞里斯多德如何駁斥此論證。第 13 章「它跑哪去了」介紹人老化後的心理時間感覺是否會比年輕時更慢或更快。第 16 章「內在的節拍」介紹生物活細胞內部的體內時鐘現象──生物不像人一樣能夠製造機械鐘並認知時間,但是它們照樣活得十分有規律,能在固定的時刻從事固定的行為,那麼究竟是什麼樣的生理機制導致這樣的現象?

全書19章構成一個「時間的萬花筒」。至於其它各章的內容,相信讀者在看了筆者對上述幾章的精簡摘要後,能夠產生自行翻閱本書的動機。

自然界的動物們如何感知時間?圖/envato elements

作為一本科普讀物,馬祖爾盡力地介紹科學家對於各種時間現象的研究,展現他們如何透過精巧的理論和實驗來解釋「時間」這個概念。然而,這並不表示馬祖爾只著眼於當代科學家的研究成果。事實上,馬祖爾頗具歷史感地寫作每一部分,他會回溯歷史上的哲學家對於相關的時間議題或現象的思考,再逐漸導向當代科學的成果。

例如第四部分針對我們心理感知的時間,在開場的第 12 章中,馬祖爾討論了十九世紀的哲學家柏格森(Henri Bergson)的「內在時間經驗」和詹姆斯(William James)的「意識流」(雖然馬祖爾把詹姆斯稱為「心理學家」);第五部分則從十七世紀哲學家笛卡兒(Rene Descartes)的視覺研究開場。這也是為什麼筆者會把這本書視為一本「真正的時間簡史」。

除了哲學家的觀點在本書中扮演一定的角色外,普通人(或常民)的聲音也沒有缺席。馬祖爾在很多章節之後的「楔子」,報導他訪談一些普通人的時間觀。在本書中登場的普通人有奧運選手、鐘表工匠、在監獄中受刑的因犯、國際太空站的太空人、初學相對論的學生、到中國組裝 iPhone 工廠體驗工人作業的研究生、股票交易員、長途卡車司機、飛機機師等。這些不同職業常民的時間觀,迥異於思想家和科學家的觀點,為本書注入生動的人間百相。

除了物理、哲學等專家外,大中又是怎麼看待時間的呢?圖/envato elements

在「後記」(即「結論」)中,馬祖爾說:

試圖回答時間大哉問的這些嘗試,古怪地彼此強化、複雜化也互相對立。這當中沒有一個嘗試能給出真正具說服力的答案;然而所有嘗試的總和卻提供了一個無明確解的辯證。這個大哉問彷若把我們帶到了一個沒有盡頭但卻相當豐富的大迷宮裡⋯⋯

結果,

我們有形形色色的時間:康德的時間、心理的時間、物質的時間、數學的時間、相對的時間和它的謬論與膨脹、宇宙的時間和它的好奇心、時鐘的時間和它的同時性,以及人類的時間和人類急於完成各種事物的匆忙。

馬祖爾覺得我們無法針對「時間」概念提供一個系統性的答案,而只能提出一些片片段段的觀點和故事嗎?如果是,我想,馬祖爾可能有點悲觀。畢竟,本書不是已經提供了一個方向了嗎?至少從計時工具、哲學思辨、物理理論、心理感知、生物生理韻律、常民觀點這六個面向來切入「時間」,也因此形成一本真正的「人類時間概念簡史」。

雖然本書的「歷史感」還可以再加強,而且在本書中沒有討論卻滲透在各個人文社會領域中的「歷史」──重要的「人文時間」──也必須是「時間萬花筒」中一個必要的面向。

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臉譜出版_96
67 篇文章 ・ 245 位粉絲
臉譜出版有著多種樣貌—商業。文學。人文。科普。藝術。生活。希望每個人都能找到他要的書,每本書都能找到讀它的人,讀書可以僅是一種樂趣,甚或一個最尋常的生活習慣。

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平日熬夜,假日補眠補眠就好?打亂生理時鐘的代價是什麼?
研之有物│中央研究院_96
・2018/03/10 ・5090字 ・閱讀時間約 10 分鐘 ・SR值 526 ・七年級

浮生若夢為歡幾何,秉燭夜遊好嗎?

source:Umberto Salvagnin

「而浮生若夢,為歡幾何?古人秉燭夜遊,良有以也。」

李白〈春夜宴從弟桃花園序〉

到了現代,一日將盡,該做的事情都沒有做完,現代人常選擇犧牲睡眠先把進度補上,待週末再一次睡到飽;累了一天,用手機傳訊息、看電視節目放鬆一下,再拿些食物填飽肚子,於是可以心滿意足地躺下睡覺去。

以上情境常常在生活中上演嗎?小心,生活中的各種小細節都有可能打亂生理時鐘,增加未來的罹癌風險。

光照影響大腦的主要生理時鐘,而大腦的生理時鐘又會與體內微環境的生理時鐘交互影響。 圖片來源│黃雯華 圖說重製│林承勳、張語辰
光照影響大腦的主要生理時鐘,而大腦的生理時鐘又會與體內微環境的生理時鐘交互影響。圖片來源│黃雯華 圖說重製│林承勳、張語辰

什麼是生理時鐘,對罹癌的風險有什麼影響?

地球上大部分生物的活動時間,都跟隨日光而調適,人也不例外。在工業發達以前,人們日出而作、日落而息。因著演化而來的習性,在活動力、免疫力最好的白天,外出採集打獵,蒐集生活所需的物資;入夜之後,身體代謝降低,於是進入休眠狀態,預備隔天活動所需的體力。

依循著長久的演化,生物體內在狀態與外在環境時節,尤其是日光,達到規律的平衡。就像體內內建的時鐘一般自動管理身體機能,即是所謂的「生理時鐘」。

然而在電燈發明、文明進步之後,人體與環境原本平衡的步調逐漸被打擾,有時甚至因為工作、娛樂讓作息大亂。對於不規律作息使得生理時鐘混亂的現象,已經有學者在流行病學領域進行研究。黃雯華提到,文獻資料顯示從事醫療工作、空服員等相關職業者,得乳癌的機率特別高。(註一

在歐美,亦曾有學者針對正常上下班與值班時間浮動、作息不固定的護理人員,進行為期多年的追蹤研究 。結果顯示,相較於前者,沒有正常作息的樣本罹患乳癌的風險較高。有些數據甚至顯示,罹癌風險可能提高將近 40%。(註二

至於在中研院進行相關研究的黃雯華表示,到目前為止,團隊的實驗結果同樣指出:生理時鐘的混亂會增加罹患乳癌的風險;若是已有乳癌細胞的存在,混亂的生理時鐘則有可能加速癌症惡化。

生理時鐘和乳癌的關係是……

生理時鐘的調控機制非常複雜,黃雯華團隊研究顯示,最核心的基因有 BMAL 跟 CLOCK 兩個基因轉錄因子,以及其下游的 PER 與 CRY 兩個轉錄輔因子。

生理時鐘核心基因,晝夜調控循環示意圖 (core circadian feedback loop) 。 圖片來源│黃雯華 圖說重製│林承勳、張語辰
生理時鐘核心基因,晝夜調控循環示意圖 (core circadian feedback loop) 。 圖片來源│黃雯華 圖說重製│林承勳、張語辰

如上圖所示,BMAL 跟 CLOCK 基因主要會引發下游 PER 基因表達、製造出 PER 蛋白。製造出來的 PER 蛋白在細胞質累積到某個程度的時候,會受到修飾再送回細胞核裡面,回去抑制源頭 BMAL 跟 CRY 基因的表現,也使得 PER 基因停止表達、 PER 蛋白停止生產。隨著時間過去,存在的蛋白自己會分解,抑制的功能也就消失了。於是,PER 基因再度表現、 PER 蛋白質也就繼續產生。

基因表現 → 蛋白質產生 → 蛋白質回頭抑制基因表現 → 待蛋白質消失後基因再度活躍,這種循環是基因展現節律調控的原因。而這個循環會影響身體的晝夜節律、賀爾蒙分泌、體溫、細胞週期、代謝、免疫功能、消化運作、表觀遺傳學等複雜系統。

調控生理時鐘的「節律基因」很多具有「抑制癌細胞活性」的功效,因此當節律基因表現量被打亂、消除或過度表達時,都會造成細胞癌化的現象。

但是,「光照」造成的生理時鐘錯亂,癌化風險增加的部位卻是不常曝露於光照的胸部。黃雯華指出,當生理時鐘出現問題的時候,人體的免疫力較差,同時會因為細胞(通常都是纖維母細胞)釋放出細胞激素 (cytokine)等促進發炎的小分子,而使身體趨向半發炎的狀態。

於是,發炎因子會讓乳腺表皮細胞裡面的節律基因 (PER、CRY) 產生變化。目前觀察到明顯的變化就是 PER 基因系列中, PER2 受到抑制。當 PER2 基因的表現往下掉,本來應該要一個接一個整齊排好的乳腺表皮細胞,會開始亂鑽、一層疊一層,並且展現不正常的活動力。

黃雯華認為,發炎因子讓 PER2 表現降低,原本被抑制的癌化基因就開始活動,促使正常的乳腺表皮細胞出現異常的侵襲力,這是促進癌化產生或是增加的機制之一。

儘管實驗室目前進行的研究只是生理時鐘複雜機制中的一小部分,無法解釋、解決所有的問題。但黃雯華強調,不管是人類還是小鼠,體內有 40% 到 50% 的基因表達,都直接或間接地跟生理時鐘的節律基因相關。「生理時鐘一出問題,這些癌化基因表現就會受到影響」黃雯華說。

各器官也有自己的生理時鐘

大腦是主要的生理時鐘,但體內各器官也有自己的生理時鐘,彼此會交互影響。 圖片來源│iStock 圖說重製│張語辰
大腦是主要的生理時鐘,但體內各器官也有自己的生理時鐘,彼此會交互影響。 圖片來源│iStock 圖說重製│張語辰

除了生理時鐘與乳癌的關聯性,黃雯華也指出,身體裡面不同的器官都有屬於自己的生理時鐘。而大腦的生理時鐘,是最主要的生理時鐘 (Master Clock)。

不同器官裡各自的生理時鐘,除了對於器官本身的功能很重要外,還會跟大腦的生理時鐘連結合作,一起調節整個生物體的平衡。

以腸胃道來說,臺灣大學生命科學系陳示國副教授發現,小鼠接收不同波長的光照,腸胃道的菌叢就會不一樣。雖然大腦與腸胃道雙方生理時鐘的協調機制還不明瞭,光照時間是否會影響腸胃道的修復也還在觀察中。但很明顯的是,若是腸胃道的生理時鐘因光照被打亂,消化吸收功能與腸胃道菌叢會受到影響,並牽連整個身體的健康狀態。

至於癌細胞,理論上來說,快速分裂的癌細胞應該會具有異於正常細胞的生理時鐘。黃雯華提到,如果能找出兩者生理時鐘的最大差異,挑在正常細胞具有較佳修復能力的時間點給病人吃藥,便有機會對癌細胞造成傷害,而正常細胞只會有最小的副作用。

以果蠅與小鼠研究生理時鐘

2017 年諾貝爾生醫獎由研究果蠅生理時鐘的三位美國科學家獲得。以小鼠作為研究對象的黃雯華認為,「生理時鐘」是生物體裡最基礎的生理活動,受到同樣的日照影響下,不同種類的生物還是會演化出相似的模式。

以果蠅的 PER 基因來說,果蠅的基因序列的確與人類有些差異,但製造出來的蛋白,結構、功能上卻非常相似,在生理時鐘的調節更幾乎是一致的。因此即使是線蟲或酵母菌,也是很合適的生理時鐘研究對象。「從這個角度來看,其實人跟酵母菌也沒有太大差異」黃雯華笑著說。

因此,不同毛色的小鼠、居住在同緯度的歐美、亞洲人,對生理時鐘的敏感度其實是差不多的。然而,高低緯度的居民就另當別論了,像極地、北歐等會出現長時間日照變化的地區,就會有季節性的變化。

在中研院基因體研究中心的實驗室,黃雯華團隊針對影響生理時鐘的最主要因素「光照」進行實驗。藉由給予不同時間的光照,觀察小鼠作息與生理上的變化。

實驗室裡正接受光照、調控生理時鐘為白天的小鼠們。 攝影│林婷嫻
實驗室裡正接受光照、調控生理時鐘為白天的小鼠們。 攝影│林婷嫻

實驗進行之前,要先對外來的小鼠進行為期兩週的生理時鐘校正 (Synchronization) 。讓原本有各自生活作息的小鼠與外界隔絕,配合研究需要調整到一致的生理時鐘。校正完成之後,才分別給予全日照、全黑、 12 小時光照,以及每兩天將開燈時間提前兩小時的時差組。

由於小鼠是夜行性動物,白天都在睡覺,晚上活動力旺盛的時候則會自發性地在滾輪上跑動。因此藉由加裝計數感應器的滾輪,可以記錄小鼠的活動,觀察不同光照下小鼠跑動時間長短的變化。

除了偵測小鼠活動力、滾輪跑動時間長短等指標,黃雯華實驗室同時也從基因表現方面進行研究。

在與調控生理時鐘相關的目標基因加上一段螢光標記的基因片段,每當目標基因有表現的時候,就會發出螢光被電腦偵測到。藉由分析螢光的時間與強度變化,便能觀察光照與基因調控生理時鐘的關聯性。

除了光照,食物的種類、進食的時間、溫度等,對生理時鐘也有影響。

黃雯華指出,許多關於生理時鐘的問題,像歐美日光節約時間造成的疲勞,原因都不太清楚。可能是飲食、睡眠或環境問題,又可能是各種因素相互影響。「這也是我們研究的困難與挑戰!」黃雯華表示,為了排除賀爾蒙跟代謝的變因,實驗室先從細胞的基因調控基礎機制研究起。

那麼,睡前滑手機對生理時鐘有影響嗎?

黃雯華提到,美國兩、三年前有個研究 (註三):相當年紀的成年人被分成兩組,一組睡前閱讀印刷書籍、一組看電子書,兩組於每日睡前閱讀四小時。之後進行代謝分析,發現閱讀印刷書籍的樣本生理時鐘正常;但後者卻被電子產品的藍光打亂生理時鐘,導致睡眠品質變差,連帶影響隔天的精神。

因此,除了規律的作息外,睡前盡量不要用電子產品,以免讓藍光干擾生理時鐘,長期累積下來,有可能增加未來發生癌症或其他疾病的風險。

但事實上,每個人身上都可能帶有突變基因與癌症幹細胞,而有正常生理時鐘的細胞,是比較可以抑制癌化、或修復突變。因此只能說,「日出而作、日落而息」有助於降低癌化機率的風險,卻沒有絕對的結果。畢竟,生活中還有酒精、二手菸、 PM2.5 等無所不在的致癌物。

「雖然現代人要維持正常的生理時鐘很難,但原則上不要熬夜!」採訪中,這句叮嚀再三聽見。 攝影│林婷嫻
「雖然現代人要維持正常的生理時鐘很難,但原則上不要熬夜!」採訪中,這句叮嚀再三聽見。 攝影│林婷嫻

 

「若不得已熬夜,趕工時房間要燈光充足(模擬日照時間),休息時房間務必全暗(模擬日落時間),而且時間調控要固定。」黃雯華以研究生理時鐘的心得,強烈建議。

延伸閱讀

  • 黃雯華的個人網頁
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  • Hwang-Verslues, W.W., Chang, P.-H., Jeng, Y.-M., Kou, W.-H., Chang, Y.-C., Chiang, P.-H., Hsieh, T.-H., Su, F.-Y., Lin, L.-C., Abbondante, S., Yang, C.-Y., Hsu, H.-M., Yu, J.-C., Chang, K.-J., Shew, J.-Y., Lee, E. Y.-H. P., Lee, W.-H., 2013, “Loss of corepressor PER2 under hypoxia upregulates OCT1-mediated EMT gene expression and enhances tumor malignancy”, Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 110(30), 12331-12336. (SCI)
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  • Anne-Marie Chang, Daniel Aeschbach, Jeanne F. Duffy and Charles A. Czeisler. “Evening use of light-emitting eReaders negatively affects sleep, circadian timing, and next-morning alertness”, PNAS, 2015 January, 112 (4) 1232-1237.

本著作由研之有物製作,原文為《熬夜加班、打 game 追劇再補眠就好?小心未來癌症來陪睡》以創用CC 姓名標示–非商業性–禁止改作 4.0 國際 授權條款釋出。

本文轉載自中央研究院研之有物,泛科學為宣傳推廣執行單位

研之有物│中央研究院_96
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