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海洋「酸民」的生存之道

研之有物│中央研究院_96
・2017/09/13 ・4414字 ・閱讀時間約 9 分鐘 ・SR值 542 ・八年級

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隨著人類大規模排放廢氣與污染物,海洋環境趨向高溫和高酸度,台灣周遭的海洋生態也因此逐漸變化。中研院細胞與個體生物學研究所的曾庸哲助研究員,透過對多種台灣臨海生物的生理學、生態學研究,發現「代謝能力的演化」是適應極端化環境的關鍵。

礁溪海邊神秘基地:臨海研究站

宜蘭礁溪 191 縣道兩側遍佈魚塭與田野,在零星農舍之間,矗立著幾棟潔白的三層建築,最寬闊的主建築牆上漆著「中研院臨海研究站」。 攝影/林婷嫻

迄今成立十五年,和中研院隔著雪山山脈,距離海岸僅兩公里的臨海研究站是許多台灣生物學工作者、甚至中研院同仁也還不知其名的低調單位。

臨海研究站具備室外的十多個戶外養殖池,在室內有許多游泳池大小的養殖池,有些水深及腰,在走道上可以看見池內將近一米長的石斑整群游動。隔壁池則是可以調節體色、隱匿在池水中的軟絲、花枝。深達四米的巨型池尚未啟用,未來將作為海底生態系的模擬實驗空間,甚至需要潛水到巨型池裡做研究。

中研院臨海研究站的部分環境。 攝影/林婷嫻;圖說重製/張語辰

這裡簡直是相關研究的天堂!我們的設備完全不輸國外研究站,我們需要的是能讓設備動起來的人才。

曾庸哲是研究站最年輕的助研究員,但他對臨海研究站的學術定位以及發展藍圖卻有著宏大的想像。在他的心中,台灣是海島國家,在海洋研究上有很明確的優勢,去年被派駐到臨海研究站,對自己設定的目標就是──讓這裡成為具有國際競爭力與知名度的研究單位。

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台灣應該要發展的是,有地方特色的基礎生物學研究。我們不應該再繼續用別人、別的地方的標準套在自己身上。

曾庸哲對臨海研究站的期許並不只是本著新任研究員的熱血,他強調,宜蘭外海處在亞熱帶與熱帶區域交界處,也是重要的鰻魚洄游場,具有豐富的生物多樣性。當地沿岸有黑潮與湧升流交會,來自深海的湧升流帶給黑潮豐富的營養鹽,滋養大量浮游生物,成為其他海洋生物的重要營養來源,是值得投入精力研究的複雜生態系統。

被問到為何在臨海研究站進行研究,曾庸哲說:「我想了解活著的生物的樣子,不只是死掉以後。」 攝影/林婷嫻

他研究台灣周遭的海洋生物如何適應逐漸極端化的環境,並以動物行為學、演化生理學、解剖學、生態學等多面向的角度,建構宏觀的系統生物學,從中尋找可協助人們面對極端氣候的知識。

他曾經以台灣近海的海水進行研究後投稿,卻被編輯質疑「為何使用已酸化的海水實驗?」曾庸哲說:「在地的生物學研究不應該為了符合外地標準而改變實驗條件,中國的大量排廢早已影響鄰近的海洋酸度了。於是我直接回答『因為台灣周遭的海水實際上就是酸度較高。』後來那篇研究反而得到很多引用次數。」

這些生物如何適應這麼劇毒、嚴峻的環境,未來的海洋環境可能就是這樣,我們有必要了解牠們是如何適應,以瞭解未來生態系的演變。

海底火山劇毒環境的居民:烏龜怪方蟹

宜蘭外海的龜山島是一座年輕的活火山,周遭海底還藏有將近 60 處噴口,間歇地湧出超過攝氏 110 度的強酸性硫磺泉與火山濃煙。噴口熱泉含有純度高達 99% 的元素硫以及有毒火山氣體,使噴口周邊的海水 pH 值遠低於其他海域,硫磺礦覆蓋著海床,幾乎沒有動植物可以適應如此高溫強酸的環境。

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物理條件嚴酷、缺乏初級生產者的龜山島周邊海床,卻是曾庸哲與國際團隊合作的研究對象「烏龜怪方蟹 (Xenograpsus testudinatus)」的密集棲地。 圖片來源/Strong Ion Regulatory Abilities Enable the Crab Xenograpsus testudinatus to Inhabit Highly Acidified Marine Vent Systems

牠們從海平面下 3 公尺的淺海床,分佈到 20 公尺下的較深海底,每一平方公尺平均超過 300 隻。烏龜怪方蟹體寬 2~3 cm,相對於人們印象中的螃蟹,牠們體態嬌小、動作溫馴緩慢,甲殼並不特別厚實、雙螯也短小,卻是該棲地的最優勢物種。

曾庸哲和團隊成員在採集烏龜怪方蟹的過程儘管有潛水裝備保護,依然飽嘗環境的艱辛。他笑著說:「湧泉的氣味非常臭,烈日曝曬下,我幾乎把胃裡的食物全部吐出來。回家休息時,棉被枕頭都是硫磺味。就算洗過澡也一樣。」

個頭小小,卻能憑著「代謝能力」適應高溫、強酸、劇毒環境的烏龜怪方蟹。 攝影/林婷嫻

烏龜怪方蟹真的很弱,人就算被牠們夾到手指也不會喊痛。牠們缺少捕食能力,靠著撿食落到「海洋雪」維生。海洋雪是淺海浮游生物在海流較弱時,被垂直上升的高濃度火山口噴出物殺死,死去的浮游生物如雪片般沉降到海床上。此時烏龜怪方蟹就會從礁岩隙縫中蜂擁而出,撿食海洋雪。一旦海流增強,火山噴出物隨之轉向,海洋雪就會停止。

「海洋中有很多食腐動物,只有怪方蟹適應這裡的淺海熱泉噴口區域。我最好奇的是,牠們怎麼能夠適應這麼高濃度的硫以及如此酸的海水?」曾庸哲透過生理學實驗發現,烏龜怪方蟹可以製造碳酸氫根,螯合體內的氫離子,以調節體內的酸鹼值。並有很強的排硫能力,甚至可以將「硫」轉換成類似硫磺酸的能量來源。

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烏龜怪方蟹體內的「氫幫浦」假設模型。資料來源:Strong Ion Regulatory Abilities Enable the Crab Xenograpsus testudinatus to Inhabit Highly Acidified Marine Vent Systems 。圖說重製/林任遠、張語辰

烏龜怪方蟹貌不驚人,但運用「碳酸氫根離子」調節「氫離子」的生理能力是一般魚類的 50 倍左右,而牠們的鰓代謝能力也比其他螃蟹更強、更豐富。我們正在探索這些能力的來源。

海水酸化後,軟絲、花枝會怎麼生存?

罕見的烏龜怪方蟹之外,台灣餐桌上常見的軟絲(萊氏擬烏賊,Sepioteuthis lessoniana)、花枝(虎斑烏賊,Sepia pharaonis)和吳郭魚(Oreochromis mossambicus)也是曾庸哲的研究物種。

曾庸哲說,軟絲活動量非常大、移動能力強,代謝率平均是一般魚類的兩倍,足以在海裡和魚類競爭食物。牠們可以透過體色變化和配偶溝通,並且在產卵後會有清理、移動卵囊等育幼行為。下面影片中可看到,與軟絲同為頭足類的花枝爸媽,正將卵囊移動到環境比較好的地方,例如氧氣比較充足之處。

曾庸哲強調,軟絲、花枝這些頭足類非常聰明,堪稱「海中的靈長類」。對棲地很敏銳,根本不會前往劣化的環境繁殖,可以視為一種環境指標。軟絲喜歡棲息於淺海礁岩區,特別是珊瑚礁地形,牠們會將條狀的白色卵鞘產在珊瑚分枝或海草之間。但近年來台灣週遭海域前來產卵的軟絲族群明顯地減少,正是環境污染破壞珊瑚礁生態,進而影響軟絲行為的結果。

臨海研究站獨有的巨大室內養殖空間,讓曾庸哲得以養育數對軟絲,觀察牠們的適應能力。他說,「頭足類需要非常乾淨的海水,研究站裡的海水從兩公里外以高壓幫浦運送,再行過濾和臭氧殺菌並控溫,可以讓軟絲的卵免於氧化壓力。」

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透過酸化適應力實驗,曾庸哲發現軟絲可以有效利用「銨離子」調節體內的酸鹼值,而相對於章魚等其他頭足類生物,軟絲有更強的酸化適應力。

在 pH 8.1 的海水中,軟絲在鰓管腔進行銨離子調控,讓體內血液維持在 pH 7.4 。 資料來源:Branchial NH4+-dependent acid–base transport mechanisms and energy metabolism of squid (Sepioteuthis lessoniana) affected by seawater acidification 。圖說重製/林任遠、張語辰

但是酸化的環境,卻仍然會使軟絲的卵難以順利孵化。曾庸哲提醒:即使我們刻意將竹叢丟進東北角沿海,吸引軟絲來產卵,但海洋酸性卻一直提升,那麼恐怕難以讓軟絲回來。

和軟絲同為頭足類的花枝寶寶,住在像嬰兒房的卵囊裡。若海水溶解過多二氧化碳而酸化,花枝寶寶會透過銨離子調控平衡體內酸鹼,但最後整個卵被包在充滿阿摩尼亞的液體中,難以孵化。 圖片來源/曾庸哲實驗室

一代不如一代?吳郭魚的生存策略

在軟絲的養殖槽隔壁,就是吳郭魚的養殖區。曾庸哲對吳郭魚的研究起點是養殖業者的實際困難──寒害。他說:「漁政單位經常在寒害前呼籲養殖業防寒,但是目前沒有真正具備優越效果、成本划算的實際辦法。於是我想到了最傳統的方式,也就是育種。」

經過長期實驗,你才會透過跨世代研究了解生物告訴你的故事。沒有想當然耳的演化。

曾庸哲在中研院觀察到四分溪裡的魚會逆流,得到的啟發不是「人要奮發向上」,而是透過測試逆流能力,來培育耐低溫的吳郭魚品系。四年來,他持續在不同溫度進行實驗,發現野生種的吳郭魚在攝氏 22 度的逆流能力,只有 27 度時的一半左右。而能適應低溫的吳郭魚品系,到第三代時血液中的「游離胺基酸」等生理數值確實開始出現變化,到了第四代,他卻有了意外的發現。

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「耐低溫品系的第四代,不論是在常溫或是低溫下,逆流能力的表現都比野生種更弱。我們原本的假設是會愈來愈強,結果居然相反。」這種變化的原因還不確定,但是目前曾庸哲如此假設:耐低溫品系的親代可能會傳遞化學訊息給子代,讓子代發育成「比較擅長保留能量」以適應低溫逆境的性狀。因為逆流能力強、能量消耗較高的個體,較難在低溫下生存。

跨世代研究,找出生理演化的原因

曾庸哲說,透過跨世代的遺傳性狀觀測,人們才能發現酸化、暖化的海洋對生物的實際影響,這些影響經常在我們的意料之外。例如酸化的海水會使某些魚類的子代排酸能力大幅增強,但是再下一代的個體在酸化環境之中會變得非常緊張,難以正常行動。

他強調:「我們可以發現某些生物對逆境是耐受型,另外一些是敏感型,這不代表下一代就會更為耐受或更敏感。」因此,曾庸哲團隊正以跨世代實驗,研究酸化是否會影響海洋生物的行為、棲地的範圍,以及其卵子、精子的環境耐受性與游動能力。

知道去哪裡找到答案,知道知識在哪裡,比死背知識重要。

研究橫跨多領域的曾庸哲說,自己是個大器晚成型的學生,在大學時花費更多時間在課外娛樂,到博士班階段才開始大量閱讀,累積知識形成未來研究主題。他覺得學生最重要的特質不是知識的多寡,而是求知慾的高低。他說,「不懂不代表笨,問就好了。」

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延伸閱讀

CC 4.0

 

本著作由研之有物製作,以創用CC 姓名標示–非商業性–禁止改作 4.0 國際 授權條款釋出。

本文轉載自中央研究院研之有物,泛科學為宣傳推廣執行單位

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研之有物│中央研究院_96
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從PD-L1到CD47:癌症免疫療法進入3.5代時代
鳥苷三磷酸 (PanSci Promo)_96
・2025/07/25 ・4544字 ・閱讀時間約 9 分鐘

本文與 TRPMA 台灣研發型生技新藥發展協會合作,泛科學企劃執行

如果把癌細胞比喻成身體裡的頭號通緝犯,那誰來負責逮捕?

許多人第一時間想到的,可能是化療、放療這些外來的「賞金獵人」。但其實,我們體內早就駐紮著一支最強的警察部隊「免疫系統」。

既然「免疫系統」的警力這麼堅強,為什麼癌症還是屢屢得逞?關鍵就在於:癌細胞是偽裝高手。有的會偽造「良民證」,騙過免疫系統的菁英部隊;更厲害的,甚至能直接掛上「免查通行證」,讓負責巡邏的免疫細胞直接視而不見,大搖大擺地溜過。

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過去,免疫檢查點抑制劑的問世,為癌症治療帶來突破性的進展,成功撕下癌細胞的偽裝,也讓不少患者重燃希望。不過,目前在某些癌症中,反應率仍只有兩到三成,顯示這條路還有優化的空間。

今天,我們要來聊的,就是科學家如何另闢蹊徑,找出那些連「通緝令」都發不出去的癌細胞。這個全新的免疫策略,會是破解癌症偽裝的新關鍵嗎?

科學家如何另闢蹊徑,找出那些連「通緝令」都發不出去的癌細胞。這個全新的免疫策略,會是破解癌症偽裝的新關鍵嗎?/ 圖片來源:shutterstock

免疫療法登場:從殺敵一千到精準出擊

在回答問題之前,我們先從人類對抗癌症的「治療演變」說起。

最早的「傳統化療」,就像威力強大的「七傷拳」,殺傷力高,但不分敵我,往往是殺敵一千、自損八百,副作用極大。接著出現的「標靶藥物」,則像能精準出招的「一陽指」,能直接點中癌細胞的「穴位」,大幅減少對健康細胞的傷害,副作用也小多了。但麻煩的是,癌細胞很會突變,用藥一段時間就容易產生抗藥性,這套點穴功夫也就漸漸失靈。

直到這個世紀,人類才終於領悟到:最強的武功,是驅動體內的「原力」,也就是「重新喚醒免疫系統」來對付癌症。這場關鍵轉折,也開啟了「癌症免疫療法」的新時代。

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你可能不知道,就算在健康狀態下,平均每天還是會產生數千個癌細胞。而我們之所以安然無恙,全靠體內那套日夜巡邏的「免疫監測 (immunosurveillance)」機制,看到癌細胞就立刻清除。但,癌細胞之所以難纏,就在於它會發展出各種「免疫逃脫」策略。

免疫系統中,有一批受過嚴格訓練的菁英,叫做「T細胞」,他們是執行最終擊殺任務的霹靂小組。狡猾的癌細胞為了躲過追殺,會在自己身上掛出一張「偽良民證」,這個偽裝的學名,「程序性細胞死亡蛋白配體-1 (programmed death-ligand 1, PD-L1) 」,縮寫PD-L1。

當T細胞來盤查時,T細胞身上帶有一個具備煞車功能的「讀卡機」,叫做「程序性細胞死亡蛋白受體-1 (programmed cell death protein 1, PD-1) 」,簡稱 PD-1。當癌細胞的 PD-L1 跟 T細胞的 PD-1 對上時,就等於是在說:「嘿,自己人啦!別查我」,也就是腫瘤癌細胞會表現很多可抑制免疫 T 細胞活性的分子,這些分子能通過免疫 T 細胞的檢查哨,等於是通知免疫系統無需攻擊的訊號,因此 T 細胞就真的會被唬住,轉身離開且放棄攻擊。

這種免疫系統控制的樞紐機制就稱為「免疫檢查點 (immune checkpoints)」。而我們熟知的「免疫檢查點抑制劑」,作用就像是把那張「偽良民證」直接撕掉的藥物。良民證一失效,T細胞就能識破騙局、發現這是大壞蛋,重新發動攻擊!

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狡猾的癌細胞為了躲過追殺,會在自己身上掛出一張「偽良民證」,也就是「程序性細胞死亡蛋白配體-1 (programmed death-ligand 1, 縮寫PD-L1) 」/ 圖片來源:shutterstock

目前免疫療法已成為晚期癌症患者心目中最後一根救命稻草,理由是他們的體能可能無法負荷化療帶來的副作用;標靶藥物雖然有效,不過在用藥一段期間後,終究會出現抗藥性;而「免疫檢查點抑制劑」卻有機會讓癌症獲得長期的控制。

由於免疫檢查點抑制劑是借著免疫系統的刀來殺死腫瘤,所以有著毒性較低並且治療耐受性較佳的優勢。對免疫檢查點抑制劑有治療反應的患者,也能獲得比起化療更長的存活期,以及較好的生活品質。

不過,儘管免疫檢查點抑制劑改寫了治癌戰局,這些年下來,卻仍有些問題。

CD47來救?揭開癌細胞的「免死金牌」機制

「免疫檢查點抑制劑」雖然帶來治療突破,但還是有不少挑戰。

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首先,是藥費昂貴。 雖然在台灣,健保於 2019 年後已有條件給付,但對多數人仍是沉重負擔。 第二,也是最關鍵的,單獨使用時,它的治療反應率並不高。在許多情況下,大約只有 2成到3成的患者有效。

換句話說,仍有七到八成的患者可能看不到預期的效果,而且治療反應又比較慢,必須等 2 至 3 個月才能看出端倪。對患者來說,這種「沒把握、又得等」的療程,心理壓力自然不小。

為什麼會這樣?很簡單,因為這個方法的前提是,癌細胞得用「偽良民證」這一招才有效。但如果癌細胞根本不屑玩這一套呢?

想像一下,整套免疫系統抓壞人的流程,其實是這樣運作的:當癌細胞自然死亡,或被初步攻擊後,會留下些許「屍塊渣渣」——也就是抗原。這時,體內負責巡邏兼清理的「巨噬細胞」就會出動,把這些渣渣撿起來、分析特徵。比方說,它發現犯人都戴著一頂「大草帽」。

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接著,巨噬細胞會把這個特徵,發布成「通緝令」,交給其他免疫細胞,並進一步訓練剛剛提到的菁英霹靂小組─T細胞。T細胞學會辨認「大草帽」,就能出發去精準獵殺所有戴著草帽的癌細胞。

當癌細胞死亡後,會留下「抗原」。體內的「巨噬細胞」會採集並分析這些特徵,並發布「通緝令」給其它免疫細胞,T細胞一旦學會辨識特徵,就能精準出擊,獵殺所有癌細胞。/ 圖片來源:shutterstock

而PD-1/PD-L1 的偽裝術,是發生在最後一步:T 細胞正準備動手時,癌細胞突然高喊:「我是好人啊!」,來騙過 T 細胞。

但問題若出在第一步呢?如果第一關,巡邏的警察「巨噬細胞」就完全沒有察覺這些屍塊有問題,根本沒發通緝令呢?

這正是更高竿的癌細胞採用的策略:它們在細胞表面大量表現一種叫做「 CD47 」的蛋白質。這個 CD47 分子,就像一張寫著「自己人,別吃我!」的免死金牌,它會跟巨噬細胞上的接收器─訊號調節蛋白α (Signal regulatory protein α,SIRPα) 結合。當巨噬細胞一看到這訊號,大腦就會自動判斷:「喔,這是正常細胞,跳過。」

結果會怎樣?巨噬細胞從頭到尾毫無動作,癌細胞就大搖大擺地走過警察面前,連罪犯「戴草帽」的通緝令都沒被發布,T 細胞自然也就毫無頭緒要出動!

這就是為什麼只阻斷 PD-L1 的藥物反應率有限。因為在許多案例中,癌細胞連進到「被追殺」的階段都沒有!

為了解決這個問題,科學家把目標轉向了這面「免死金牌」,開始開發能阻斷 CD47 的生物藥。但開發 CD47 藥物的這條路,可說是一波三折。

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不只精準殺敵,更不能誤傷友軍

研發抗癌新藥,就像打造一把神兵利器,太強、太弱都不行!

第一代 CD47 藥物,就是威力太強的例子。第一代藥物是強效的「單株抗體」,你可以想像是超強力膠帶,直接把癌細胞表面的「免死金牌」CD47 封死。同時,這個膠帶尾端還有一段蛋白質IgG-Fc,這段蛋白質可以和免疫細胞上的Fc受體結合。就像插上一面「快來吃我」的小旗子,吸引巨噬細胞前來吞噬。

問題來了!CD47 不只存在於癌細胞,全身上下的正常細胞,尤其是紅血球,也有 CD47 作為自我保護的訊號。結果,第一代藥物這種「見 CD47 就封」的策略,完全不分敵我,導致巨噬細胞連紅血球也一起攻擊,造成嚴重的貧血問題。

這問題影響可不小,導致一些備受矚目的藥物,例如美國製藥公司吉立亞醫藥(Gilead)的明星藥物 magrolimab,在2024年2月宣布停止開發。它原本是預期用來治療急性骨髓性白血病(AML)的單株抗體藥物。

太猛不行,那第二代藥物就改弱一點。科學家不再用強效抗體,而是改用「融合蛋白」,也就是巨噬細胞身上接收器 SIRPα 的一部分。它一樣會去佔住 CD47 的位置,但結合力比較弱,特別是跟紅血球的 CD47 結合力,只有 1% 左右,安全性明顯提升。

像是輝瑞在 2021 年就砸下 22.6 億美元,收購生技公司 Trillium Therapeutics 來開發這類藥物。Trillium 使用的是名為 TTI-621 和 TTI-622 的兩種融合蛋白,可以阻斷 CD47 的反應位置。但在輝瑞2025年4月29號公布最新的研發進度報告上,TTI-621 已經悄悄消失。已經進到二期研究的TTI-622,則是在6月29號,研究狀態被改為「已終止」。原因是「無法招募到計畫數量的受試者」。

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但第二代也有個弱點:為了安全,它對癌細胞 CD47 的結合力,也跟著變弱了,導致藥效不如預期。

於是,第三代藥物的目標誕生了:能不能打造一個只對癌細胞有超強結合力,但對紅血球幾乎沒反應的「完美武器」?

為了找出這種神兵利器,科學家們搬出了超炫的篩選工具:噬菌體(Phage),一種專門感染細菌的病毒。別緊張,不是要把病毒打進體內!而是把它當成一個龐大的「鑰匙資料庫」。

科學家可以透過基因改造,再加上AI的協助,就可以快速製造出數億、數十億種表面蛋白質結構都略有不同的噬菌體模型。然後,就開始配對流程:

  1. 先把這些長像各異的「鑰匙」全部拿去試開「紅血球」這把鎖,能打開的通通淘汰!
  2. 剩下的再去試開「癌細胞」的鎖,從中挑出結合最強、最精準的那一把「神鑰」!

接著,就是把這把「神鑰」的結構複製下來,大量生產。可能會從噬菌體上切下來,或是定序入選噬菌體的基因,找出最佳序列。再將這段序列,放入其他表達載體中,例如細菌或是哺乳動物細胞中來生產蛋白質。最後再接上一段能號召免疫系統來攻擊的「標籤蛋白 IgG-Fc」,就大功告成了!

目前這領域的領頭羊之一,是美國的 ALX Oncology,他們的產品 Evorpacept 已完成二期臨床試驗。但他們的標籤蛋白使用的是 IgG1,對巨噬細胞的吸引力較弱,需要搭配其他藥物聯合使用。

而另一個值得關注的,是總部在台北的漢康生技。他們利用噬菌體平台,從上億個可能性中,篩選出了理想的融合蛋白 HCB101。同時,他們選擇的標籤蛋白 IgG4,是巨噬細胞比較「感興趣」的類型,理論上能更有效地觸發吞噬作用。在臨床一期試驗中,就展現了單獨用藥也能讓腫瘤顯著縮小的效果以及高劑量對腫瘤產生腫瘤顯著部分縮小效果。因為它結合了前幾代藥物的優點,有人稱之為「第 3.5 代」藥物。

除此之外,還有漢康生技的FBDB平台技術,這項技術可以將多個融合蛋白「串」在一起。例如,把能攻擊 CD47、PD-L1、甚至能調整腫瘤微環境、活化巨噬細胞與T細胞的融合蛋白接在一起。讓這些武器達成 1+1+1 遠大於 3 的超倍攻擊效果,多管齊下攻擊腫瘤細胞。

結語

從撕掉「偽良民證」的 PD-L1 抑制劑,到破解「免死金牌」的 CD47 藥物,再到利用 AI 和噬菌體平台,設計出越來越精準的千里追魂香。 

對我們來說,最棒的好消息,莫過於這些免疫療法,從沒有停下改進的腳步。科學家們正一步步克服反應率不足、副作用等等的缺點。這些努力,都為癌症的「長期控制」甚至「治癒」,帶來了更多的希望。

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「別來無恙」不只是招呼
顯微觀點_96
・2025/04/12 ・2349字 ・閱讀時間約 4 分鐘

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本文轉載自顯微觀點

圖/照護線上

我最親愛的 你過的怎麼樣  沒我的日子 你別來無恙   -張惠妹《我最親愛的》

常常聽到「別來無恙」的問候,其中的「恙」就是指「恙蟲」。在唐朝顏師古的《匡謬正俗》一書中便提到:「恙,噬人蟲也,善食人心。古者草居,多移此害,故相問勞,曰無恙。」用以關心久未見面的朋友沒有染讓恙蟲病、一切安好。

而清明節一到,衛福部疾管署便會提醒民眾上山掃墓或是趁連假到戶外踏青,要小心「恙蟲病」,就是因為每年恙蟲病的病例數從4、5月,也就是清明假期左右開始上升;到6、7月達最高峰。

Qingming Or Ching Ming Festival, Also Known As Tomb Sweeping Day In English, A Traditional Chinese Festival Vector Illustration.
圖/照護線上

但恙蟲病到底是什麼樣的疾病呢?恙蟲病古時被稱為沙虱,早在晉朝葛洪所著的醫書《肘後方》提及,「初得之,皮上正赤,如小豆黍米粟粒;以手摩赤上,痛如刺。三日之後,令百節強,疼痛寒熱,赤上發瘡。」

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恙蟲病是一種病媒傳播的人畜共通傳染病,致病原為恙蟲病立克次體(Orientia tsutsugamushi或Rickettsia tsutsugamushi),被具傳染性的恙蟎叮咬,經由其唾液使人類感染立克次體。而感染立克次體的恙蟎,會經由卵性遺傳代傳立克次體,並在每個發育期中,包括卵、幼蟲、若蟲、成蟲各階段均保有立克次體,成為永久性感染。

感染恙蟲病可能引起危及生命的發燒感染。常見症狀為猝發且持續性高燒、頭痛、背痛、惡寒、盜汗、淋巴結腫大;恙蟎叮咬處出現無痛性的焦痂、一週後皮膚出現紅色斑狀丘疹,有時會併發肺炎或肝功能異常。 恙蟲病的已知分佈範圍不斷擴大,大多數疾病發生在南亞和東亞以及環太平洋地區的部分地區;台灣則以花東地區、澎湖縣及高雄市為主要流行區。

比細菌還小的立克次體

立克次體算是格蘭氏陰性菌,有細胞壁,無鞭毛,革蘭氏染色呈陰性。但它雖然是細菌,但是嚴格來說,更像是細胞內寄生生命體,生態特徵多和病毒一樣。例如不能在培養基培養、可以藉由陶瓷過濾器過濾、只能在動物細胞內寄生繁殖等。大小介於細菌和病毒之間,呈球狀或接近球形的短小桿狀直徑只有0.3-1μm,小於絕大多數細菌。

最早發現的立克次體感染症的是洛磯山斑疹熱(Rocky mountain spotted fever);由美國病理學家立克次(Howard Taylor Ricketts,1871-1910)所發現。

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1906年立克次到蒙大拿州度假,發現當地正在流行一種叫做洛磯山斑疹熱的傳染病,病患會出現頭痛、肌肉痛、關節疼痛的症狀,之後皮膚會出現出血性斑塊。當時沒有人知道是什麼原因造成這個疾病。

立克次一開始以顯微鏡觀察病患血液,發現一種接近球形的短小桿菌,但卻無法體外培養。而他將帶有「短小桿菌」的血液注射進天竺鼠體內,或是以壁蝨吸食患者血液再咬天竺鼠,發現天竺鼠也會染病。另外,他試驗各種節肢動物來做為媒介,發現只有壁蝨能夠成為傳染窩進行傳播。

立克次釐清了洛磯山斑疹熱的成因與傳染途徑,但因為無法在體外培養基培養這個病原菌,他並未加以命名。

後來其他研究者從斑疹傷寒等其他疾病也發現無法在培養基生長、必須絕對寄生宿主細胞的類似細菌,並為了紀念立克次的貢獻,而命名為「立克次體」。

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而立克次體不只一種,因此引起的疾病也不只有恙蟲病。在台灣列為法定傳染病的還有由普氏立克次體(Rickettsia prowazekii )引起的流行性斑疹傷寒,透過體蝨在人群間傳播;由斑疹傷寒立克次氏體(Rickettsia typhi)造成的地方性斑疹傷寒,由鼠蚤傳播至人體。另外還有由立氏立克次體(Rickettsia rickettsii)所引致的洛磯山斑疹熱等。

立克次體透過傳統革蘭氏染色的效果非常弱;因此常用一種對卵黃囊塗片中立克次體進行染色的方法,以利光學顯微鏡觀察。現在,這項技術常用於監測細胞的感染狀態。

受限於光學顯微鏡的解析度,許多科學家也使用電子顯微鏡來對立克次體與宿主細胞相互作用的精細結構進行分析。例如分別引起流行性斑疹傷寒、洛磯山斑疹熱和恙蟲病的立克次體,外膜組織就能透過電子顯微鏡看到些許的差別,有的外膜較厚,有的則是外膜內葉和外葉倒置。

立克次
卵黃囊塗片立克次體的顯微影像,其尺寸範圍為 0.2μ x 0.5μ 至 0.3μ x 2.0μ。立克次體通常需要使用特殊的染色方法,例如Gimenez染色。圖片來源:CDC Public Health Image Library

做好預防就能別來無「恙」

根據疾管署統計,今(2024)年至 4 月 1 日恙蟲病確定病例已累計至 2 8例,高於去年同期。

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立克次菌無法在一般培養基培養,雖然可用接種天竺鼠或雞胚胎來分離病原確診,但基於實驗室生物安全操作規定,通常以免疫螢光法、間接血球凝集、補體結合等檢查抗體的方式來檢驗。

恙蟲病可用抗生素治療,若不治療死亡率達 60%。但最好的預防方式還是避免暴露於恙蟎孳生的草叢環境,掃墓或是戶外活動最好穿著長袖衣褲、手套、長筒襪及長靴等衣物避免皮膚外露。離開草叢後也要盡速沐浴和更換全部衣物,以防感染。

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顯微觀點_96
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腸道與聽力的神秘連結:你的聽覺健康可能藏在腸胃裡?
雅文兒童聽語文教基金會_96
・2025/02/20 ・3665字 ・閱讀時間約 7 分鐘

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  • 作者 / 雅文基金會聽語科學研究中心 研究員|羅明

腸道的狀態會影響身體的健康,是現代人熟悉的保健觀念,就像廣告台詞所說的:胃腸顧好,人就快好。腸道狀態的影響力,可能比我們想像的多更多。已經有愈來愈多的研究報告指出,腸道狀態與聽覺系統之間,其實也有某種關聯。聽的好不好跟肚子好不好,究竟有什麼關係?讓我們繼續看下去。

腸腦軸線是什麼

開始之前,要先介紹「腸腦軸線」(gut-brain axis)的概念。研究證實,大腦的運作與腸道中的微生物群有所關聯。腸道若出現微生態失調(gut dysbiosis),除了生活品質水準降低 [1],大腦功能與外在行為也會受到影響。例如:容易無法集中精神 [2] [3]、睡眠品質不佳 [4],甚至是心理功能失調 [5] 等種種情況。

同時也有研究發現,某些大腦方面的失序和疾病,會伴隨腸道微生態失調的情況 [6]。例如:認知功能方面出現障礙的阿茲海默症(Alzheimer’s disease; [7] [8]),以及在疾病早期常先出現行動功能障礙的帕金森症 (Parkinson’s disease; [9] )。

大腦的運作與腸道中的微生物群有所關聯。圖/AI 創建

至於腸道與大腦是如何互相影響彼此,目前的研究告訴我們,大致上是透過幾條途徑:
1. 迷走神經(vagus nerve)
2. 下視丘-腦垂體-腎上腺系統(hypothalamic-pituitary-adrenal axis,簡稱 HPA 軸)
3. 免疫系統(immune system)
4. 神經傳導素(neurotransmitters)
5. 細菌代謝物(bacterial metabolites)

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總之,腸道菌相與身心健康之間,不論是在生理或心理的層面,都息息相關。而有另一批研究的結果指出,不只是大腦所在的中樞系統,這種關聯性還擴及到了「聽覺」所在的感官系統。尤其是迷走神經與免疫系統,我們將會提到它們在聽覺系統運作中的角色。

近年研究新發現:耳腸腦軸線

聽的好不好,也就是聽覺系統是否功能良好,同樣是身心健康重要的一環。聽覺系統本身可再分為周邊(含外耳、中耳、內耳)與中樞(含延腦、橋腦、中腦、大腦)等兩個子系統,而聲音一開始從外界進入聽覺系統,到最後能否解讀成功,取決於兩個子系統是否都能順利運作。

直到最近,種種間接顯示腸道狀態影響聽覺功能的資訊,引起了一些研究者的注意。例如,有一種基因同時與腸道和耳朵的發育有關,而先天性巨結腸症(或稱赫司朋氏症,Hirschsprung disease)的動物研究發現,這種基因的突變可能導致聽力損失 [10]

由於相關的資訊愈來愈多,近來有研究者進行了系統性的回顧,並根據得到的結果指出,人體中很可能還有一種可稱之為「耳腸腦軸線」(ear-gut-brain axis)的系統 [11] [12] [13] [14]。接下來,讓我們看看有哪些研究,支持著人體存在耳腸腦軸線的想法。

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人體中很可能存在一種「耳腸腦軸線」系統。圖/AI創建

迷走神經串接耳與腸

人類的腦神經中,迷走神經最長也分布最廣。這組神經起於延腦,而後下行至頸、胸、腹等部位。它在自主神經系統(autonomic nervous system)有著重要的角色,其中之一是自動調節消化系統的活動。觸及腸道與大腦的神經纖維中,訊息是雙向往返的,約有 10% 至 20% 的部分是從大腦往腸道傳送,而有 80% 至 90% 的部分則是從腸道送往大腦 [15]

迷走神經有許多分支,其中一支延伸到外耳之上,稱爲迷走神經耳分支(auricular branch)。有一個對象是成年女性的研究發現,如果在迷走神經耳分支施予刺激,會有助於消解發炎性腸道疾病(inflammatory bowel disease,簡稱 IBD)的疼痛感,以及減低症狀的嚴重程度 [16]。而這一類刺激方法,用於治療耳鳴(tinnitus)似乎也有效果,例如:減少耳鳴相關的症狀,以及舒緩耳鳴帶來的壓力感 [17] [18]

發炎性腸道疾病除了引發疼痛感,也可能伴隨耳鳴相關症狀。圖/AI 創建

發炎也會讓人聽的不好

我們在文章開頭時提到,由於腸腦軸線的存在,腸道失調與大腦異常顯現出清楚的關聯性。如果沿著相同的思路,則可預期腸道一旦出現異狀,透過耳腸腦軸線的作用,聽覺系統應該也會連帶發生問題。實際上, 在 IBD 這一類疾病的觀察中,的確不同的研究也有著類似的發現。

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無論是在外耳、中耳或內耳,都有研究資料顯示,這些部位的某些異狀會跟 IBD 有所關聯 [19]。尤其是感音性聽力損失,是 IBD 患者最常見的耳科疾病。有研究者回溯了32位IBD病患者的資料,結果發現其中的 22 位兼有感音性聽損,比例將近七成,而且在之中的 19 位,並無法找到其他能夠解釋聽損的原因 [20]

還有進一步比較潰瘍性結腸炎(ulcerative colitis)與克隆氏症(Crohn’s desease)兩群患者的研究也報告了一致的發現 [21]。相較於身體健康的對照組,感音性聽損在這一群患者有著較高的盛行率,而顯示聽損的聲音頻率則在 2000Hz、4000Hz 與 8000Hz 等高頻的範圍。值得注意的是,研究者也指出這些患者的聽力損失與年齡之間並沒有顯著的關係。

感音性聽力損失是發炎性腸道疾病患者最常見的耳科疾病。圖/AI 創建

此外,大腦中的微膠細胞(microglia)在活化時會釋放發炎物質,而聽力功能的異常也可能與這種發炎反應有關。已有動物研究指出,在噪音環境引起耳鳴與聽力損失之後,中樞聽覺系統的微膠細胞出現了較高的活化狀態 [22]

聽覺與消化的你來我往

就如迷走神經的研究指出的,聽覺與消化之間的關係,可能也是一種雙向的互動。除了聽力損失伴隨腸道發炎出現之外,新近的研究還透露出,聽音樂,對於腸道來說也有著補充益生菌的效果。研究者在實驗室餵養 30 天的老鼠身上發現,餵養期間也接觸音樂的老鼠們,在第 25 天的體重,顯著高於沒有接觸音樂的老鼠;不僅如此,那些每天固定聽音樂六個小時的老鼠們,腸道裡的壞菌減少了,腸道的菌相也因此變得更好了 [23]。沒想到,聽覺系統不只是接收訊息的管道而已,還可能在無形中影響著消化系統的運作。

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「耳腸腦軸線」的想法,對於聽力保健而言,或許帶來另一個思考的角度:除了瞭解如何避免聽覺系統的器官受到損傷,多加留意消化系統是否正常運作,也可能是同樣重要的事情。如此一來,除了「胃腸顧好,人就快好」,未來還可以再說:腸道好,「聽」也好。

  1. Gracie, D. J., Williams, C. J., Sood, R., Mumtaz, S., Bholah, M. H., Hamlin, P. J., et al. (2017). Negative effects on psychological health and quality of life of genuine irritable bowel syndrome–type symptoms in patients with inflammatory bowel disease. Clinical Gastroenterology and Hepatology, 15, 376–384. https://doi.org/ 10.1016/j.cgh.2016.05.012
  2. van Langenberg, D. R., & Gibson, P. R. (2010). Systematic review: Fatigue in inflammatory bowel disease. Alimentary Pharmacology and Therapeutics, 32, 131–143.
  3. D’Silva, A., Fox, D. E., Nasser, Y., Vallance, J. K., Quinn, R. R., Ronksley, P. E., & Raman, M. (2022). Prevalence and risk factors for fatigue in adults with inflammatory bowel disease: A systematic review with meta-analysis. Clinical gastroenterology and hepatology: the official clinical practice. journal of the American Gastroenterological Association, 20(5), 995–1009.e7. https://doi.org/10.1016/j.cgh.2021.06.034
  4. Van Langenberg, D. R., Yelland, G. W., Robinson, S. R., and Gibson, P. R. (2017). Cognitive impairment in Crohn’s disease is associated with systemic inflammation, symptom burden and sleep disturbance. United European Gastroenterology Journal, 5, 579–587. https://doi.org/10.1177/2050640616663397
  5. Ng, J. Y., Chauhan, U., Armstrong, D., Marshall, J., Tse, F., Moayyedi, P., et al. (2018). A comparison of the prevalence of anxiety and depression between uncomplicated and complex Ibd patient groups. Gastroenterology Nursing, 41, 427–435. https://doi.org/10.1097/ SGA.0000000000000338
  6. Tremlett, H., Bauer, K. C., Appel-Cresswell, S., Finlay, B. B., & Waubant, E. (2017). The gut microbiome in human neurological disease: a review. Annals of Neurology, 81, 369–382. https://doi.org/10.1002/ana.24901
  7. Vogt, N. M., Kerby, R. L., Dill-Mcfarland, K. A., Harding, S. J., Merluzzi, A. P., Johnson, S. C., et al. (2017). Gut microbiome alterations in Alzheimer’s disease. Scientific Reports, 7, 1–11. https://doi.org/10.1038/s41598-017-13601-y
  8. Haran, J. P., Bhattarai, S. K., Foley, S. E., Dutta, P., Ward, D. V., Bucci, V., et al. (2019). Alzheimer’s disease microbiome is associated with dysregulation of the anti- inflammatory P-glycoprotein pathway. mBio, 10, e00632–e00619. https://doi.org/10.1128/ mBio.00632-19
  9. Romano, S., Savva, G. M., Bedarf, J. R., Charles, I. G., Hildebrand, F., & Narbad, A. (2021). Meta-analysis of the Parkinson’s disease gut microbiome suggests alterations linked to intestinal inflammation. npj Parkinson’s Disease, 7, 1–13. https://doi.org/10.1038/s41531-021-00156-z
  10. Ohgami, N., Ida-Eto, M., Shimotake, T., Sakashita, N., Sone, M., Nakashima, T., et al. (2010). C-ret–mediated hearing loss in mice with Hirschsprung disease. Proceedings of the National Academy of Sciences, 107, 13051–13056. https://doi.org/10.1073/pnas.1004520107
  11. Denton, A. J., Godur, D. A., Mittal, J., Bencie, N. B., Mittal, R., & Eshraghi, A. A. (2022). Recent advancements in understanding the gut microbiome and the inner ear Axis. Otolaryngologic Clinics of North America, 55, 1125–1137. https://doi.org/10.1016/j.otc.2022.07.002
  12. Graham et al., 2023
    Graham, A. S., Ben-Azu, B., Tremblay, M. È., Torre, P., 3rd, Senekal, M., Laughton, B., van der Kouwe, A., Jankiewicz, M., Kaba, M., & Holmes, M. J. (2023). A review of the auditory-gut-brain axis. Frontiers in Neuroscience, 17, 1183694. https://doi.org/10.3389/fnins.2023.1183694
  13. Kociszewska, D., & Vlajkovic, S. M. (2022). The association of inflammatory gut diseases with neuroinflammatory and auditory disorders. Frontiers in Bioscience-Elite, 14:8. https://doi.org/10.31083/j.fbe1402008
  14. Megantara, I., Wikargana, G. L., Dewi, Y. A., Permana, A. D., & Sylviana, N. (2022). The role of gut Dysbiosis in the pathophysiology of tinnitus: a literature review. International Tinnitus Journal, 26, 27–41. https://doi.org/10.5935/0946-5448.20220005
  15. Breit, S., Kupferberg, A., Rogler, G., and Hasler, G. (2018). Vagus nerve as modulator of the brain–gut axis in psychiatric and inflammatory disorders. Frontiers in Psychiatry, 9:44. https://doi.org/10.3389/fpsyt.2018.00044
  16. Mion, F., Pellissier, S., Garros, A., Damon, H., Roman, S., and Bonaz, B. (2020). Transcutaneous auricular vagus nerve stimulation for the treatment of irritable bowel syndrome: a pilot, open-label study. Bioelectronics in Medicine, 3, 5–12. https://doi.org/10.2217/ bem-2020-0004
  17. Lehtimäki, J., Hyvärinen, P., Ylikoski, M., Bergholm, M., Mäkelä, J. P., Aarnisalo, A., et al. (2013). Transcutaneous vagus nerve stimulation in tinnitus: a pilot study. Acta Oto-Laryngologica, 133, 378–382. https://doi.org/10.3109/00016489.2012.750736
  18. Ylikoski, J., Markkanen, M., Pirvola, U., Lehtimäki, J. A., Ylikoski, M., Jing, Z., et al. (2020). Stress and tinnitus; transcutaneous auricular vagal nerve stimulation attenuates tinnitus-triggered stress reaction. Frontiers in Psychology, 11:2442. https://doi.org/10.3389/ fpsyg.2020.570196
  19. Fousekis, F. S., Saridi, M., Albani, E., Daniel, F., Katsanos, K. H., Kastanioudakis, I. G., et al. (2018). Ear involvement in inflammatory bowel disease: a review of the literature. Journal of Clinical Medicine Research, 10(8), 609–614. https://doi.org/10.14740/jocmr3465w
  20. Karmody, C. S., Valdez, T. A., Desai, U., & Blevins, N. H. (2009). Sensorineural hearing loss in patients with inflammatory bowel disease. American Journal of Otolaryngology, 30, 166–170.
  21. Akbayir, N., Çaliş, A. B., Alkim, C., Sökmen, H. M. M., Erdem, L., Özbal, A., et al. (2005). Sensorineural hearing loss in patients with inflammatory bowel disease: A subclinical extraintestinal manifestation. Digestive Diseases and Sciences, 50, 1938–1945. https://doi.org/10.1007/ s10620-005-2964-3
  22. Wang, W., Zhang, L. S., Zinsmaier, A. K., Patterson, G., Leptich, E. J., Shoemaker, S. L., et al. (2019). Neuroinflammation mediates noise-induced synaptic imbalance and tinnitus in rodent models. PLoS Biology, 17:e3000307. https://doi.org/10.1371/ journal.pbio.3000307
  23. Niu, J., Xu, H., Zeng, G. et al. (2023). Music-based interventions in the feeding environment on the gut microbiota of mice. Scientific Reports, 13, 6313. https://doi.org/10.1038/s41598-023-33522-3
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雅文兒童聽語文教基金會_96
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